Уровень минимальной резидуальной болезни в постиндукционном периоде как предиктор безрецидивной выживаемости пациентов с ОМЛ с мутацией NPM1, экспрессией химерного гена RUNX1-RUNX1T1И в группе с нормальным кариотипом

Цель. Определение прогностической значимости уровня минимальной резидуальной болезни (уровень экспрессии химерного гена RUNX1-RUNX1T1, мутации NPM1, гиперэкспрес- сии WT1)в постиндукционном периоде и корреляция значений с результатами лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 17 пациентов с NPM1mut , 17 — с RUNX1-RUNX1T1 и 19 пациентов с нормальным кариотипом (НК) без дополнительных молекулярно-генетических аберраций. Все пациенты имели гиперэкспрессию WT1 . Медиана возраста 41 г. (18–70 лет). У 41,2 % (14/34) пациентов с NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 выявлены дополнительные молекулярные-генетические и цитогенетические аномалии (гиперэкспрессия BAALC, мут. FLT3ITD, KMT2A, DNMT3AR882C, C-KIT , аберрантный кариотип). Мониторинг МРБ проводился с методом количественного ПЦР-анализа. Пациентам проводилась программная полихимиотерапия (ПХТ): индукция ремиссии в режиме «7+3», консолидация с высокими дозами цитозара («HiDAC»). АллоТКМ выполнена 15/34 пациентам в группе с NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 и 10/18 пациентам с ОМЛ-НК.

V Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ —                Санкт-Петербург

ОТДИАГНОСТИКИ К ТЕРАПИИ»                                26–27 апреля 2019 г.

Результаты. 94,1 % (32/34) пациентов с NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 достигли ПР после 1 курса. У 37,2 % пациентов (12/32) верифицирован рецидив заболевания. У 2-х — молекулярный рецидив. 85,7 % (18/21) пациентов с ОМЛ-НК достигли ПР (52,3 % (11/21) — после 1 индукционного курса). Пороговый уровень (ПУ) редукции NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 после индукции для прогнозирования безре-цидивной выживаемости (БРВ) составил 4lg (чувствительность 100 %, специфичность 70 %) и 2,4lg (чувствительность 100 %, специфичность 60 %) соответственно. БРВ и общая выживаемость (ОВ)были достоверно менее продолжительны у пациентов с редукцией NPM1< 4lg (2,6 мес. и 6,3 мес. против недостижения медианы p = 0,006 и p=0,002 соответственно). В группе пациентов с RUNX1-RUNX1T1 редукция <2,4lg после первого курса также ассоциировалась с короткой БРВ и ОВ: 6,3 мес. против недостижения медианы с p = 0,001 и p = 0,03 соответственно). У 15/32 пациентов с ПР уровень редукции NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 не достигал пороговых значений. Девяти пациентам из 15 была продолжена программная ПХТ с «HiDAC». Несмотря на дальнейшее углубление ответа у всех пациентов (9/9) развился рецидив заболевания в течение 12 месяцев. БРВ в группе с NPM1mut и RUNX1-RUNX1T1 была достоверно более продолжительна при редукции уровня WT1≥2lg (p=0,0125), однако отсутствие редукции NPM1< 4 lg и RUNX1-RUNX1T1< 2,4 lg сохраняло неблагоприятное влияние на прогноз:

БРВ — 4,6 мес. против недостижения медианы (p = 0,005). При проведении мультифакторно-го анализа, включающего мутации FLT3ITD CKIT, дополнительные генетические аберрации и уровень редукции WT1, уровень редукции NPM1 и RUNX1-RUNX1T1 после 1 курса были независимыми прогностическими факторами для продолжительности БРВ (HR: 10.55; 95 % CI: 1,6–69,9 p = 0,02). В группе пациентов с ОМЛ-НК у 8/11 пациентов, достигших ПР после 1 курса отсутствовало снижение экспрессии WT1≥ 2 lg что ассоциировалось с короткой БРВ:медиана 10,4 мес. против 6,1 мес. (р = 0,012). При отсутствии редукции WT1 ≥ 2lg, у 83,3 % отмечалось развитие рецидива в течение первых 6месяцев и у 100 % пациентов в течение 12 месяцев.

Выводы . Редукция уровня NPM1<4lg и RUNX1-RUNX1T1<2,4lg после 1 курса терапии является важным предиктором продолжительности БРВ и ОВ. Редукция WT1< 2lg после 1 курса ПХТ прогнозирует короткую БРВ, однако оценка специфических маркеров позволяет выделить среди группы с редукцией WT1≥ 2lg пациентов с наиболее неблагприятным прогнозом. Использование для определения МРБ динамики уровня экспрессии гена WT1 наибольшее значение имеет для индивидуализации прогноза пациентов с ОМЛ-НК промежуточной группы риска. Данные наблюдения могут позволить выделить группу пациентов с высоким риском рецидива и рассматривать их как потенциальных кандидатов к проведению аллогенной ТКМ.