Уровень мозгового нейротрофического фактора снижен в сыворотке крови больных меланхолической депрессией

Заболевания головного мозга являются одной из основных причин заболеваемости, инвалидизации и преждевременной смерти в мире. По последним прогнозам, заболеваемость такими расстройствами в ближайшие десятилетия будет непрерывно увеличиваться [1]. Отсутствие адек- ватного и своевременного лечения превращает эти заболевания в ведущий фактор потерь здоровья и в серьезную медико-социальную проблему, дефицит технологий эффективного лечения можно частично объяснить недостаточным знанием патогенетических механизмов большинства заболеваний головного мозга.

Депрессия входит в число ведущих причин ограничения жизнедеятельности и инвалидности во всем мире [2]. Депрессия, определяя значительный вклад во всеобщее бремя болезней, превратилась в большую медико-социальную проблему, которая в ближайшие годы будет только обостряться. Поэтому всестороннее исследование депрессии и патогенетических механизмов этого заболевания становится одной из главных задач медицинской науки и систем здравоохранения всех стран. Прогнозирование и оценка эффективности лечения депрессии по важности выдвигаются на первый план [3]. Приблизительно только 50% больных депрессией достигают полной ремиссии, несмотря на оптимальное лечение [4].

Чтобы справиться с патологическими воздействиями, клетки мозга выделяют ряд веществ, которые могут способствовать выживанию нейронов, среди них противовоспалительные цитокины, антиоксидантные соединения, нейротрофические факторы и некоторые другие.

Один из наиболее изучаемых нейротрофинов ‒ нейротрофический фактор головного мозга (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) [5]. BDNF считается членом семейства нейротрофи-нов, которое к тому же включает фактор роста нейронов, нейротрофины 3 и 4. BDNF играет важную роль в развитии и поддержании функционирования центральной и периферической нервной системы, выживании нейронов и их пролиферации. Он оказывает влияние на рост отростков нейронов, синаптическую пластичность и нейрогенез. Этот фактор принимает самое активное участие в регуляции процессов, происходящих на разных стадиях развития мозга, в различных клеточных популяциях, а также в ряде функциональных систем [6, 7]. BDNF обнаруживается во всех тканях и структурах мозга, им особенно богаты кора полушарий мозга, гиппокамп, а также отделы мозга, чрезвычайно важные для контроля за когнитивными функциями, настроением и эмоциями [8]. При депрессивных расстройствах BDNF исследуется в качестве потенциального периферического маркера для дифференциальной диагностики клинических подтипов депрессии, оценки тяжести симптоматики и эффективности анти-депрессивной терапии [9, 10, 11, 12]. Вместе с тем в литературе встречается незначительное число работ, посвященных исследованию уровня BDNF в сыворотке крови больных меланхолической депрессией [13, 14, 15].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение уровня BDNF в сыворотке крови больных меланхолической депрессией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В выборку исследования (n=32) включены лица в возрасте от 20 до 50 лет, из которых были сформированы две группы: 1) основная ‒ пациенты (n=21) с диагнозами по МКБ-10: депрессивный эпизод средней степени (F32.1) и тяжёлой степени без психотических симптомов (F32.2) в рамках биполярного аффективного расстройства, текущий эпизод мании (F31.1), легкой или умеренной депрессии (F31.3) с проявлениями тревожной меланхолии, 2) контрольная – здоровые добровольцы без психических расстройств (n=11). Клиникопсихопатологическая квалификация депрессии определялась наличием характерных меланхолических признаков согласно МКБ-10 и DSM-5, таких как хронобиологический сдвиг физиологической активности (раннее утреннее пробуждение, анергия до какой-либо нагрузки, суточные колебания состояния с наибольшей выраженностью характерных проявлений депрессии в первой половине дня), снижение витальных влечений (аппетита, либидо). Наличие по крайне мере трех из перечисленных признаков служило основанием для включения пациентов в основную группу. Контрольная группа была сформирована из здоровых добровольцев без психических расстройств, которые по полу и возрасту соответствовали основной группе больных.

Выраженность депрессии и тревоги определялась с использованием клинических шкал Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) [16] и тревоги (HARS) [17].

Обследование проводилось в первые дни поступления пациента в стационар.

Критерии исключения: расстройства шизофренического спектра, психотический уровень депрессивного синдрома, высокий риск суицидального поведения, наличие химических аддик-ций, эпилепсия и эпилептиформные состояния в анамнезе, наличие нейродегенеративных или декомпенсированных соматоневрологических заболеваний. Все обследуемые дали информированное согласие на участие в исследовании.

Концентрацию BDNF в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов для количественного определения BDNF (Human Brain Derived Neurotrophic Factor) тест-системы ELISA Kit (96 тестов) биотехнологической компании Cusabio Technology LLC (USA).

В статистическом анализе применялись методики описательной статистики, при сравнении межгрупповых показателей использовался U-критерий Wilcoxon‒Mann‒Whitney. Различия данных рассматривались как статистически значимые при значении p<0,05. Характер распределения количественных признаков оценивался с использованием D-статистики Колмогорова-Смирнова, нормальность распределения принималась при p>0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На этапе поступления в стационар до начала терапии у пациентов основной группы проведено тестирование депрессивных проявлений. Выявлены усредненные показатели по шкале Гамильтона: 1) для оценки депрессии (HDRS) - 23,5±5,8 балла (Me 22 [21; 25]), что соответствовало уровню депрессивного эпизода средней степени (F32.1) и тяжёлой степени без психотических симптомов (F32.2), 2) для оценки тревоги (HARS) - 18,3±3,4 балла (Me 19 [16; 21]) балла, что соответствовало умеренно выраженной тревоге.

В контрольной группе здоровых добровольцев содержание BDNF в сыворотке крови составляло 20,15±2,59 (непараметрический D-критерий Колмогорова-Смирнова >0,05) нм/мл. В то время как на момент поступления в стационар до начала антидепрессивной терапии у пациентов основной группы с проявлениями меланхолической депрессии уровень BDNF оказался статистически значимо (p<0,05) более низким по сравнению с таковым в контрольной группе здоровых добровольцев (D-критерий Колмогорова-Смирнова >0,2) -14,62±2,22 нг/мл.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По итоговым материалам собственного исследования установлено, что у пациентов с депрессивными эпизодами средней степени и тяжёлой степени без психотических симптомов в рамках БАР и проявлениями меланхолической депрессии исходный уровень BDNF в сыворотке крови до начала антидепрессивной терапии был статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные литературы относительно содержания BDNF у больных меланхолической депрессией являются противоречивыми. Так, у пациентов с тяжелой меланхолической депрессией и лиц контрольной группы не выявлено различий между уровнями сывороточного BDNF, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и лептина, уровни BDNF связаны с рецидивом депрессии, что подтверждает отрицательная корреляция между BDNF и количеством депрессивных эпизодов, VEGF - с тяжестью депрессии, т.е. уровни VEGF снижались с повышением тяжести депрессии [13]. Психомоторная заторможенность у пациентов с тяжёлой меланхолической депрессией связана со снижением BDNF (10,07 нг/мл) [14]. Вместе с тем показано, что при сравнении 3 групп (пациенты с БДР и меланхолией, пациенты с БДР и без меланхолии, здоровые участники) концентрации BDNF в сыворотке крови до лечения не различались [15]. Однако авторы не приводят каких-либо возможных патофизиологических или нейрохимических механизмов, объясняющих изменения уровня BDNF в крови пациентов.

Мы полагаем, что имеется целый ряд причин, которые могут способствовать снижению уровня этого нейротрофического фактора в крови у таких больных. Во-первых, сниженный уровень BDNF в сыворотке крови у больных меланхолической депрессией может быть связан с нарушением функционирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [18] и со снижением его проницаемости для нейротропного фактора, что сопровождается снижением уровня BDNF в сыворотке крови.

У больных депрессией выявлен повышенный уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли а (TNF-а) и интерлейкин-1в (IL-1в) [19, 20]. IL-ie является одним из самых мощных провоспалительных цитокинов. Этот цитокин играет важную роль в депрессивно-подобном поведении, принимая активное участие в клеточных реакциях на стресс. В ЦНС ключевым элементом, вовлеченным в секрецию биологически активного IL-1e, является P2X7R - ионный канал, связанный с АТФ, находящийся в клетках иммунной системы [21].

В литературе приводятся данные, указывающие на повреждение ГЭБ при депрессиях [18, 22]. Этому способствуют окислительный стресс [23] и нейровоспаление [18]. Повышенный уровень окислительного стресса ведет к дисфункции митохондрий, гиперсекреции свободных радикалов, активации свободно радикальных реакций и повреждению мембранных структур, о чем свидетельствует и наши данные [24]. Дисфункция митохондрий всегда связана со снижением интенсивности биосинтеза АТФ, что в свою очередь нарушает работу ионного канала P2X7R, нормальное функционирование которого зависит от концентрации АТФ.

Во-вторых, по нашему мнению, в нарушении функционировании ГЭБ важную роль играют процессы, приводящие к нарушению структурнофункционального состояния - конформации белков мембранных компонентов этого барьера. Так, ранее нами было установлено, что при меланхолической депрессии нарушается конформационное состояние основного белка крови - альбумина [25]. Кроме того, нами было обнаружено, что нарушение конформации альбумина при первом эпизоде шизофрении сопровождается статистически значимым снижением антиоксидантных свойств этого белка [26]. В-третьих, нами выдвинуто предположение о возможном снижении биосинтеза BDNF в ткани головного мозга при развивающемся сложном комплексе патологических процессов, возникающем в случае формирования меланхолической депрессии. Для более детального выяснения этого вопроса необходимо дальнейшее проведение экспериментальных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, представленные результаты доказывают, что нарушение этих сложных, взаимосвязанных процессов приводит к дисфункции ГЭБ в поддержании гомеостаза мозга, что влечет за собой снижение секреции мозгового нейротрофического фактора и снижение его трансфузии через гематоэнцефалический барьер.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена в ФГБУ МНИИ психиатрии – филиале «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России в рамках научной темы госзадания «Разработка клинических инструментов и алгоритмов для поддержки принятия решений при диагностике, терапии и реабилитации пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами» (регистрационный № 2024-0010).

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ

Исследование соответствует нормам современных этических стандартов, разработанных в соответствии с Хельсинской декларацией ВМА о медицинских исследованиях с участием людей, и одобрено этическим комитетом Московского НИИ психиатрии (протоколы № 16 от 13.03.2017, № 41/2 от 24.04.2023). Все больные и здоровые добровольцы дали информированное согласие на участие в исследовании.