Успешное хирургическое лечение герминогенной опухоли средостения на фоне химиорезистентности

Внегонадные герминогенные опухоли (ВГО) встречаются редко и составляют 3–10% всех герминогенных новообразований гонадной локализации [1,2]. Наиболее часто они развиваются в медиастинальной и забрюшинной областях, поэтому диагноз ставится лишь после исключения метастазов в этих зонах. У больных первичными ВГО средостение поражается в 50% случаев, но от общего числа истинных герминогенных опухолей яичка и яичников первичная их локализация в средостении редка — всего 1–5% [3–5]. Внегонадные герминогенные новообразования средостения возникают в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на возраст 20–35 лет [6–8]. ВГО средостения имеют те же гистопатологические характеристики, что и тестикулярный аналог; тем не менее, они обычно склонны к более агрессивному биологическому поведению и худшим показателям выживаемости [9,10]. Считается, что ВГО возникают в результате злокачественной трансформации герминогенных клеток, потерянных во время эмбриогенеза, являются пороком эмбрионального развития и содержат тканевые элементы и органоподобные структуры, которые в норме ни в средостении, ни в забрюшинном пространстве не встречаются. Злокачественные ВГО средостения, в отличие от доброкачественных, к моменту выявления, как правило, достигают больших размеров, сдавливают органы средостения, в результате чего развивается медиастинальный компрессионный синдром, что приводит к перикардиальному и плевральному выпоту, легочной гипоплазии и сердечной недостаточности [10,11].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент А., 1997 г. р., был экстренно госпитализирован в Nano Medical Clinic с жалобами на боли в левой половине грудной клетки, чувство нехватки воздуха, одышку при незначительной физической нагрузке, общую слабость.

При поступлении: общее состояние стабильно тяжелое. Сознание заторможенное, положение — полу-активное. Дыхание на фоне инсуфляции увлажненного кислорода. ЧДД — 26 в мин. Сатурация крови — 92 %. У больного отмечаются сильные боли по всему телу, преимущественно в грудной клетке, не купируемые наркотическими анальгетиками. В связи с этим больной введен в медикаментозный сон пропофолом на фоне наркотических анальгетиков.

Из анамнеза: считает себя больным с августа 2021 года, когда появились жалобы на одышку, боли в грудной клетке разлитого характера, нарастающую слабость, сухой кашель.

Проведено инструментальное обследование. По КТ ОГК (рис. 1) в проекции переднего верхнего и нижнего средостения слева кпереди от дуги аорты и легочного ствола с распространением на медиастинальную и переднюю части левого легкого определяется объемное образование неправильной формы с четкими неровными контурами размерами 13,0 × 10,0 × 18,0 см, структура неоднородная. Образование тесно прилежит к дуге аорты, легочному стволу и перикарду. Бронхопульмональные и перибронхиальные л /у до 1,0 см, подмышечные с 2-х сторон до 1,2 см. Органы средостения смещены вправо.

ПЭТ-КТ от 15.09.21 г.: патологически повышенный захват РФП наблюдается в гетерогенном объемном

Рисунок 1. КТ органов грудной клетки с в/в контрастированием от 18.08.21 г.

образовании в левом легком, распространяющемся от верхушки диафрагмы до передней стенки, размерами 11,5 × 12,0 × 20,0 см в самой широкой части; границы с плеврой и средостением стерты (SUVmax = 10,8).

17 сентября 2021 года была выполнена биопсия образования в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре онкологии и радиологии (РСНПМЦОиР). Патоморфологическое исследование № 3421В5310 от 22.09.21 г.: смешанная герминогенная опухоль (тератома + опухоль желточного мешка + эмбриональная карцинома). Иммуногистохимическое исследование: CDx2+ , Napsin A-, p40+ , TTF-1+ , SALL4+ , CD30+ , Glypican-3+ , OCT-3 / 4+ , AFP+ .

Онкомаркеры от 29.09.21: ЛДГ — 1036 МЕ/л, Б-ХГЧ — 1499 МЕ/мл, АФП — 3372 МЕ/мл. УЗИ органов мошонки от 27.09.21: эхокартина соответствует варикоцеле слева 1 ст., с двух сторон в строме яичек мелко и среднеточечные фиброзные включения, возможно,

Рисунок 1А. КТ ОГК с в/в контр. от 08.12.21: отмечается увеличение размеров образования до 16,9 × 12,8 × 25,6 см с дислокацией органов средостения. Уровни опухолевых маркеров не были определены.

перенесенный орхит. ЭхоКГ от 30.09.21: сердце обычное, сдвинуто вправо (за счет огромного объемного образования в левом легком). Дилатация правого желудочка. Снижения локальной кинетики нет. Фракция выброса миокарда составляет 57 %. МРТ головного мозга от 28.09.21: патологических изменений головного мозга не выявлено.

05–10.10.21, 26–30.10.21 и 26–30.11.21 проведены 3 курса полихимиотерапии по схеме VIP (этопозид 75 мг / м ² 1–5 дни, цисплатин 20 мг /м ² 1–5 дни, ифосф-амид 1200 мг / м ² 1–5 дни, уромитексан 2400 мг, 1–5 дни на фоне Г-КСФ профилактики, каждые 3 нед. При контрольном обследовании в декабре 2021 г. выявлено прогрессирование заболевания ( рис. 1А).

Больной отказался от продолжения химиотерапии в связи с прогрессированием заболевания и субъективным ухудшением общего состояния (нарастание одышки, боль в грудной клетке). При неоднократном обращении в онкологические медицинские учреждения, в связи с массивным поражением переднего средостения и левой половины грудной клетки высоковаскулярной опухолью и дистопией сердечно-легочного комплекса больному отказано в хирургическом лечении.

05 февраля 2022 года пациент экстренно госпитализирован в Nano Clinic в тяжелом состоянии, обусловленном дыхательной недостаточностью III ст. (рис. 1Б).

Учитывая выраженную распространенность первичного образования, занимающего переднее средостение и левую плевральную полость, тотально смещающего сердечно-легочный комплекс вправо и вызывающего полный ателектаз левого легкого, дыхательную недостаточность, а также бесперспективность лекарственной терапии, по жизненным показаниям было запланировано удаление опухоли средостения.

09 февраля 2022 года выполнено радикальное удаление опухоли средостения, анатомическая ре- зекция 1, 2 и 3 сегментов левого легкого. Протокол операции: Произведена стернолапаротомия. Ревизия: переднее средостение занято опухолью гигантских размеров. Сердце смещено в правую половину грудной клетки, левое легкое находится позади опухоли средостения. Опухоль имеет солидно-кистозное строение. Выполнена пункция. Эвакуировано 2,5 литра серозногеморрагической жидкости. Опухоль интимно спаяна с костальной плеврой, перикардом, медиастинальной плеврой, аорта находится в правой половине грудной клетки. Опухоль мобилизована острым путем. Препарат удален. Левое легкое ателектазировано после подачи воздуха из левого главного бронха. Нижняя доля и язычковый сегмент левого легкого полностью расправлены. Ателектаз верхушечно-заднего и переднего сегментов левого легкого из-за длительной компрессии опухолью не разрешается. В связи с этим выполнена анатомическая резекция 1, 2 и 3 сегментов левого легкого. Макропрепарат: опухоль солидно-кистозного строения, размерами 30 × 30 × 45 см. Вес опухоли 6,6 кг. На разрезе опухоль мезенхимального происхождения, местами ячеистой структуры, с множественными кистозными образованиями и серозным содержимым. Резецированное левое легкое размером 5,0 × 7,0 × 9,0 см, на разрезе фиброзно изменено. Патоморфологическое заключение № 70935 / 22 от 17.02.22: образование размером 30 × 25 × 17 см, с неровными краями и кистозными очагами, плотной консистенции, неоднородной структуры, серо-коричневого и желтоватого цвета. Заключение: тератобластома (незрелая тератома) средостения. Послеоперационный период протекал без осложнений, отмечалась положительная динамика в виде регресса кардиореспираторных нарушений. В связи с развившейся пневмореей по плевральным дренажам, плевральные дренажи удалены на 13-е сутки послеоперационного периода. Показатели гемодинамики стабилизировались, и кардиотоническая поддержка

Рисунок 1Б. КТ ОГК с в/в контрастированием от 07.02.22: определяется крупное объемное образование неоднородной, солидно-кистозной структуры, исходящее из передне-верхнего средостения, занимающее всю половину левого гемиторакса, контуры нечеткие, неровные, размерами 20,0 × 24,0 × 39,4 см. Компрессионный ателектаз левого легкого. Фибробронхоскопия от 07.02.22: на расстоянии от карины 2,0 см слева дистальная часть левого главного бронха выраженно сдавлена. Прибор с диаметром 0,4 см проходим с эффектом бужирования. Признаков прорастания в слизистую не отмечается. Верхне-, нижнедолевые базальные бронхи аналогично сдавлены. Маркеры от 08.02.22: АФП — 1150 Ме/мл, РЭА — 1,56 Нг/мл, ХГЧ — 1560 мМЕ/мл, ЛДГ — 310 МЕ/ л.

Рисунок 2. Установка ранорасширителей. Опухоль тотально замещает переднее средостение, левую грудную полость, оттесняя и сдавливая сердечно-легочный комплекс вправо. Левое легкое расположено позади опухоли.

Рисунок 3. Этапы мобилизации опухоли.

Рисунок 4. Этапы операции.А) Отделение опухоли от верхней доли левого легкого; Б) Резецированные 1–3 сегменты левого легкого; В) Расправленное левое легкое; ушивание линии резекции верхней доли левого легкого.

Рисунок 5. Микроскопическая картина. Многочисленные небольшие деформированные железистые структуры, покрытые многорядным эпителием с гиперхромными полиморфными ядрами с патологическими митозами. Опухоль представлена большими однотипными клетками полигональной или округлой формы, с хорошо выраженными границами, со светлой цитоплазмой; ядра крупные, округлые, с умеренным числом фигур митозов. (А). Пласты из увеличенных полиморфных клеток полигональной или округлой формы с четкими границами, светлой цитоплазмой; ядра крупные, округлые с большим числом митозов (клетки семиномы) (Б). Массивные очаги некрозов, кровоизлияний, гиперемия сосудов.

отменена на вторые сутки. 10 февраля 22 года пациент был экстубирован. Швы сняты на 15-е сутки после вмешательства — заживление операционной раны первичным натяжением.

Патоморфологическое заключение № 70935/22 от 17.02.22: незрелая тератома средостения, семинома.

Объективно: состояние пациента относительно удовлетворительное. Жалоб со стороны респираторной системы не отмечено. По органам и системам без отрицательной динамики. Сатурация 95 %. ЧДД — 18 в минуту, Пульс — 82 уд /мин. Маркеры от 10.02.22: АФП — 147 Ме / мл, ХГЧ — 92 мМЕ / мл, ЛДГ — 31 МЕ / л. На момент исследования в ноябре 2022 г. признаков прогрессирования по данным компьютерной томографии не выявлено. Маркеры от 27.08.22 г.: АФП — 56 Ме / мл, РЭА — 1,07 нг /мл, ХГЧ — 65 мМЕ/мл, ЛДГ — 44 МЕ/л. Маркеры от 28.11.2022 г.: АФП — 43 МЕ/мл, ХГЧ — 71 мМЕ/мл, ЛДГ — 48 МЕ /л. Время наблюдения — 16 месяцев.

ОБСУЖДЕНИЕ

Внегонадные опухоли средостения чаще встречаются у мужчин и обычно диагностируются в возрасте до 40 лет. Пятилетняя выживаемость больных с ВГО средостения составляет 30–45% [12]. Так, в мультицентровом исследовании Bokemeyer и соавторов было пролечено 635 больных (у 341 больных были ВГО средостения, у 283 — ВГО забрюшинного пространства); гистологически несеми-номные ГО (не-ГО) верифицированы у 524 больных (83%), семинома — у 105 больных (16%). Пациентам проведена индукционная химиотерапия с производными платины с или без хирургического вмешательства. Из них 141 пациент (49%) с ВГО средостения (медиана наблюдения 19 мес. (1–178 мес.) и 144 пациентов (63%) с ВГО забрюшинного пространства (медиана наблюдения 29 мес. (1–203 мес.) живы (р = 0,0006). Частота ОВ у пациентов с семиномой составила 88% вне зависимости от расположения (средостение, забрюшинное пространство) первичной опухоли (медиана наблюдения 49 мес. (4–193 мес.; медиана наблюдения — 70 мес. (1–211 мес.), соответственно. При этом 45% пациентов с не-ГО живы более 5 лет. Таким образом, процент вылечившихся пациентов с семиномой вне зависимости от расположения первичной опухоли составляет около 90%. В свою очередь, пациенты с ВГО средостения живы к 5 году наблюдения [13]. ВГО обычно химиочувстви-тельны, и первой линией терапии является химиотерапия на основе цисплатина, за которой следует хирургическое вмешательство [14]. У нашего пациента после трех курсов ХТ по схеме VIP (этопозид, цисплатин, ифосфамид, уро-митексан) по месту жительства наступило прогрессирование. Как правило, у пациентов на момент диагностики уже имеется массивная опухоль переднего средостения, как у нашего пациента, поэтому меньшая эффективность ХТ первой линии и практически отсутствующие шансы на излечение при рецидиве делают хирургическое лечение важнейшим этапом в лечении, и оно было показано нашему пациенту по жизненным показаниям [15–17]. Согласно опыту Университета Индиана, в наблюдении первичных ВГО средостения за счет отказа от блеомицин-содержащего режима химиотерапии (BEP) риска развития пульмонитов снижается [18]. Предположительно, это явилось показанием к проведению VIP в 1 линии химиотерапии. Несмотря на то, что гигантские размеры опухоли зачастую являются противопоказанием к проведению хирургического лечения на фоне химиорезистентности, нами выполнено радикальное удаление опухоли средостения. В работе K. Kesler и соавторов с 1981 по 2009 гг. у 5 пациентов c сердечно-легочной дисфункцией за счет сдавления органов средостения экстренно выполнено хирургическое лечение после прогрессирования на фоне полихимиотерапии. Гистологически у всех пациентов верифицирована зрелая тератома. В послеоперационном периоде 4 больным проведена химиотерапия. Общая выживаемость пациентов составила 14 лет. Интраоперационная смерть зафиксирована в 1 случае [19]. Время наблюдения нашего пациента составило 16 месяцев. В случае прогрессирования заболевания после цисплатин-содержащего режима химиотерапии пациентам с внегонадными опухолями возможно проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. В исследовании N. Adra и соавторов отражен опыт лечения Университета Индиана за период 2004–2014 гг. на основании результатов лечения 364 больных с метастатическими гонадными опухолями с прогрессированием на фоне цисплатинсодер-жащей химиотерапии. По локализации преобладали ВГО забрюшинного пространства (344 больных) и средостения (20 пациентов). Гистологически несеминома представлена у 285 больных, семинома — у 79. Платиночуствительность зарегистрирована у 242 пациентов, платинорефрактер-ность — у 122. Медиана возраста больных составляла 32 года. Пациентам проводилась высокодозная химиотерапия (ВХТ) в режиме: карбоплатин 700 мг/м2, этопозид 750 мг/м2 в/в капельно 1–3 дни с поддержкой периферическими стволовыми клетками; 341 пациент получил 2 курса по вышеуказанной схеме, а 23 пациента — только 1 курс в связи с прогрессированием заболевания или токсичностью. Медиана наблюдения составила 29 мес. Из 364 больных, у 230 больных выявлен полный ответ без признаков прогрессирования. Из 302 пациентов, получавших ВХТ с поддержкой периферическими стволовыми клетками, и в качестве второй линии терапии у 195 больных признаков заболевания не отмечено. У 35 из 62 пациентов, получавших данную терапию в третьей и последующих линиях, признаков прогрессирования не было. Смерть от лечения наступила у 6 больных. Вторичная лейкемия развилась у 5 больных. Таким образом, пациенты с метастатическими гонадными опухолями являются курабель- ными даже во второй и последующих линиях терапии [20]. Обобщая результаты данных исследований, можно сделать вывод о возможности выполнения радикального хирургического вмешательства у большинства пациентов с ВГО средостения, что обеспечивает длительную выживаемость у половины из них. По данным отечественных авторов (А.А. Трякина и соавт.), из 919 больных с несеминомными ГО, получавших в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина первую линию ХТ, хирургическое вмешательство по поводу резидуальной опухоли выполнено у 417 (45%). Из них ВГО средостения были у 31 больного. R0/1 резекции удалось добиться у 27 больных (87%). Морфологически резидуальная опухоль была представлена некрозом у 15 больных (48%) больных, зрелой тератомой у 6 больных (19%), незрелой тератомой у 1 пациента (3%), злокачественной опухолью у 8 больных (26%), злокачественной не-ГО у 1 больного (3 %). Из этого следует, что высокая частота обнаружения злокачественной опухоли после химиотерапии (43%) обосновывает необходимость включения хирургического лечения в алгоритм лечения несеминомных опухолей средостения. Больные, подвергшиеся хирургическому удалению всех опухолевых очагов в объеме R0, имеют достоверно большую продолжительность жизни [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, тотальное замещение переднего средостения массивным опухолевым процессом с распространением на грудную полость, сопровождающееся дистопией сердечно-легочного комплекса, а также высокая васкулярность опухоли не являются основанием для отказа от хирургического вмешательства, а наоборот — демонстрируют необходимость его своевременного проведения.