Узловая терапия - новая возможность лечения коморбидных заболеваний

Согласно данным ВОЗ, 89% бремени болезни (индекс DALY) приходится на 15 основных заболеваний человека (сердечно-сосудистые, опухолевые, респираторной системы и др.), большинство которых являются заболеваниями хроническими неинфекционными, мультифак-ториальной природы (ВОЗ) [63]. Преобладающие причины смерти населения (96%) также вызваны этими заболеваниями, что в итоге наносит громадный экономический ущерб обществу. Так, по подсчетам специалистов, потери валового внутреннего продукта (ВВП) в России из-за высоких показателей DALY составили в 2011 г. 491 млрд долларов [9]. Сложность проблемы заключается в том, что у современного больного с хроническим мультифакториальным заболеванием типичной клинической картиной считается полипатия (коморбидность) [20].

Число пациентов с коморбидной патологией неуклонно растет во всем мире (с 42% в 1988–1994 гг. до 58% в 2003–2008 гг.) [63]. У 80% пожилых людей имеется 3 и более заболеваний, и это приводит к еще большему увеличению смертности, бремени болезни, финансовых затрат [1].

Особое место среди коморбидных заболеваний принадлежит синтропиям – “семейству” болезней, отличительной чертой которых являются наличие общих генов предрасположенности к заболеваниям, сходные эпигенетические и патогенетические механизмы [10]. Так, у больных с наиболее распространенными заболеваниями суставов (ОА и РА) число коморбидных заболеваний в возрасте 40 лет и старше превышает 3–4, а в структуре преобладают ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, сахарный диабет и метаболичес- кий синдром [8, 39]. Есть основания считать, что сочетание перечисленных заболеваний относится к синтроп-ным коморбидным болезням [10, 20]. Неизбежная полипрагмазия синтропий обосновывает необходимость разработки новых подходов к их лечению. Одним из таких подходов является применение препаратов, способных модулировать центральные метаболические узлы (hub), участвующие в регуляции воспаления, липидного и углеводного обмена и др. [20]. В обзоре будут представлены материалы собственных исследований и данные литературы, посвященные научному и экспериментальному обоснованию, результатам клинического применения препаратов, обладающих плейотропным фармакологическим действием при некоторых синтропиях.

Некоторые общие патогенетические характеристики синтропий

Характерной чертой синтропий является определенное этиологическое и патогенетическое сходство [10, 20]. Можно предположить, что общность звеньев патогенеза, присущая синтропным коморбидным заболеваниям, носит универсальный характер и соответствует основным принципам общей патологии и системной биологии [11, 43]:

– возникновение, развитие и исходы заболеваний человека, их сочетания подчиняются общим закономерностям – типовым патологическим процессам (острое и хроническое воспаление, дистрофии и др.), их взаимным комбинациям; морфологической основой полипатий чаще всего является хроническое системное воспаление [2];

– патогенез одного заболевания, коморбидных заболеваний связан с изменениями универсальных сетевых процессов, происходящих на геномном, молекулярном, клеточном уровнях, которые приводят к поражению различных органов-мишеней;

– новые свойства сложных биологических систем (эмерджентность), характерные для полипатий, невозможно объяснить только с точки зрения их составляющих (отдельных болезней).

Эти положения являются ключевыми в системной биологии и медицине и считаются фундаментальной основой понимания развития синтропий. При этом следует помнить, что метаболические сети – это группы физически взаимодействующих белков, углеводов, липидов и др., которые функционируют совместно и координированно, контролируя взаимосвязанные процессы в организме. Графически сети могут быть представлены в виде совокупности узлов (hub), связанных друг с другом ориентированными (фермент – субстрат, ген – белок и др.) и неориентированными ребрами [4]. Выделяют центральные, имеющие большее количество связей, и периферические, имеющие меньшее количество связей, узлы сети.

Хорошо изучены такие центральные узлы межмолекулярных взаимодействий, как глюкокортикоидные рецепторы, рецепторы витамина D, метилтрансфераза ДНК, NF – кB, PPAR и ряд других [20]. Узлы разнородны по своей структуре: рецепторы клеточной поверхности, внутриклеточные рецепторы, ферменты, ионные каналы и др., однако все они обладают некоторыми сходными свойствами:

– центральные межмолекулярные узлы регулируют взаимосвязь различных путей метаболизма, воспаления, иммунных реакций и др.;

– изменение активности центральных узлов способствует развитию коморбидной патологии;

– узлы являются потенциальной терапевтической мишенью, и их модуляция может обеспечить многоцелевые эффекты, в том числе при коморбидной патологии.

Результатом вмешательств на такие узловые элементы при использовании агонистов или антагонистов является плейотропное фармакологическое действие (противовоспалительное, иммуномодулирующее, липидкор-ригирующее, антиангиогенное, противоостеопоретичес-кое и др.), приводящее в итоге к формированию клинического улучшения не только основного, но и сопутствующих заболеваний. Приведем примеры обоснования узловой фармакотерапии и ее эффективности при некоторых аутоиммунных заболеваниях с высоким риском развития атеросклероза и его последствий.

Актуальность проблемы аутоиммунных заболеваний и атеросклероза

Распространенность таких органонеспецифических аутоиммунных заболеваний, как РА, ОА и псориаз, достигает 14% населения [22, 29, 44]. Несмотря на большое число предложенных методов лечения, включая биологические препараты, у значительной части больных они не приводят к улучшению качества жизни, снижению риска ранней нетрудоспособности и смертности. Так, показано, что пятилетняя выживаемость больных РА сопоставима с выживаемостью пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и лимфогранулематозом [49].

Основной причиной высокой смертности больных аутоиммунными заболеваниями является раннее формирование и ускоренное прогрессирование коморбидной патологии – атеросклеротического поражения сосудов, обусловливающего развитие инфаркта миокарда, инсульта, застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти [25, 35, 52]. РА, ОА и псориаз являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний [36, 41, 64]. Очевидно, что поиск методов профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений является не менее актуальной проблемой, чем разработка новых эффективных методов фармакотерапии самих болезней. Тем более, существующие в настоящее время методы системной терапии РА, ОА и псориаза не способны в достаточной мере снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний или повышают его.

Установлено, что при хроническом воспалении изменения в иммунной системе сопряжены с изменениями липидного обмена в крови, печени, жировой и других тканях. Обсуждаются различные механизмы интеграции метаболизма липидов и иммунного ответа, в частности, связанные с активностью гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ Коэ А-редуктазы), синтезом холестерина, продуктов его промежуточного обмена [37] и актив- ностью ядерных рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором (peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) [61]. Предполагается, что эта взаимосвязь лежит в основе общности патогенеза аутоиммунных заболеваний и атеросклероза (синтропия), а ГМГ Коэ А-ре-дуктаза и PPAR являются потенциальными терапевтическими мишенями [18, 55].

Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства статинов обосновывают их применение у больных РА и псориазом

Липидкорригирующее действие статинов, их профилактическое и лечебное действие известно давно в результате большого числа хорошо проведенных клинических исследований, представленных в оригинальных статьях и обзорах [21, 26, 51]. Мы кратко охарактеризуем только холестериннезависимые, открытые совсем недавно свойства статинов, сославшись на основополагающие обзоры данных литературы [18].

Установлено, что в основе холестериннезависимого действия статинов лежит снижение синтеза промежуточных продуктов метаболизма холестерина, в частности, геранил-геранил пирофосфата (GGPP) и фарнезил пирофосфата (FPP). Присоединение гидрофобных молекул GGPP и FPP к белкам называется прениляцией (изопре-ниляцией). Прениляции подвержены белки, содержащие карбокситерминальную последовательность CaaX (где С – цистеин, а – алифатическая аминокислота и Х – любая аминокислота). В геноме человека содержатся гены более 100 известных и гипотетических СааХ-содержащих протеинов. Из них около 40 принадлежат к семейству малых ГТФаз, которые выполняют функцию внутриклеточных молекулярных переключателей. К ним относятся белки cell division cycle 42 (CDC42), RAC и гомолог RAS. Благодаря ГТФазам, статины способны оказывать противовоспалительное действие, изменять содержание и функциональные свойства фагоцитирующих клеток, различных субпопуляций Т-лимфоцитов, влиять на хемотаксис и молекулы клеточной адгезии. Помимо этого, пренили-рованные протеины оказывают иммуномодулирующее действие, влияя на подвижность лейкоцитов, захват, процессинг и презентацию антигена, активацию, пролиферацию и цитокинпродуцирующую функцию Т-лимфоцитов и др.

Следует отметить, что несмотря на противоречивость некоторых данных о противоспалительных и иммуномодулирующих свойствах статинов вследствие использования различных препаратов статинов и различных моделей, в целом выявляется их противовоспалительное и умеренное имуносупрессивное действие. Эти данные послужили основой для проведения ряда работ, в которых изучалась эффективность статинов при экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний у животных (аутоиммунные артриты, энцефаломиелиты и др.) [18]. В большинстве исследований было показано как профилактическое, так и лечебное противовоспалительное действие статинов, и это побудило инициировать работы, посвященные изучению эффективности и безопасности применения статинов у больных с различными аутоим- мунными заболеваниями, в частности РА.

Эффективность и безопасность применения статинов у больных РА

McCarey et al. провели рандомизированное, плацебо-контролируемое, 6-месячное исследование эффективности и безопасности аторвастатина у больных с активным РА. Было выявлено умеренное снижение индекса активности болезни (Disease Activity Index with 28 joint count, DAS28) на 0,5 [48].

Нами были проведены исследования клинической эффективности и безопасности симвастатина при активном РА [16, 57]. В исследование было включено 49 пациентов с активным РА, из которых 33 больных принимали симвастатин, а 16 – плацебо. Прием больными РА симвастатина в дозе 40 мг ежедневно на фоне стандартных DMARD уменьшал к концу 12-й недели лечения выраженность воспаления в суставах: число припухших суставов и острофазовые показатели, что свидетельствовало о клинической эффективности препарата. Клинический эффект симвастатина ассоциировался со снижением спонтанной и коллаген II индуцированной пролиферации МНК ПК, сывороточного ИЛ-17 [15, 16]. Показано, что модулирующее действие статинов на антигенспецифичес-кую продукцию ряда цитокинов обусловлено уменьшением содержания промежуточных продуктов синтеза холестерина изопреноидов [15]. Важно отметить, что противовоспалительное действие симвастатина при РА сопровождалось повышением содержания в ПК холестерина антиатерогенных субфракций липопротеинов, уменьшением содержания холестерина проатерогенных субфракций липопротеинов, иммунологических маркеров атеросклероза – С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), что свидетельствует об антиатерогенном действии препарата [17].

Эффективность и безопасность применения симвастатина у больных псориазом

В пилотное открытое исследование было включено 27 пациентов с умеренным и тяжелым вульгарным псориазом, 15 из которых принимали ежеденевно симвастатин в дозе 40 мг в течение 8 недель [19, 56]. Контрольная группа из 12 больных получала местное лечение. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания и показателю распространенности и тяжести псориаза PASI.

На 8-й неделе терапии в опытной группе выявлено статистически значимое улучшение PASI по сравнению с группой контроля. У 40% больных, принимавших симвастатин, на 8-й неделе лечения врачом было зарегистрировано полное/почти полное очищение кожи, в то время как в контрольной группе частота этого события достигала 15%.

Препарат хорошо переносился больными. Один больной преждевременно выбыл из исследования из-за выраженной головной боли, которая была расценена как следствие приема симвастатина.

Клинический эффект от приема симвастатина был ассоциирован с достоверным повышением уровня циркулирующего IL-10, но не IL-17 и IL-1. Важно отметить, что в опытной группе пациентов к концу лечения зарегистрировано повышение в сыворотке крови холестерина ряда субфракций липопротеинов высокой плотности.

Изменений содержания холестерина других субфракций липопротеинов в динамике после лечения симвастатином не выявлено [19].

Таким образом, полученные данные демонстрируют эффективность узловой терапии при использовании симвастатина – ингибитора ключевого фермента синтеза холестерина ГМГ Коэ А-редуктазы у больных РА и псориазом. Важно отметить, что селективное влияние препарата приводило к многоцелевым фармакологическим эффектам: противовоспалительно- му, иммуномодулирующему и липидкорриги-рующему только вследствие того, что фермент выполняет функцию центрального узла межмолекулярных взаимодействий. Механизм плейотропного действия симвастатина обусловлен снижением уровня промежуточных продуктов синтеза холестерина изопреноидов.

Другая перспектива лечения аутоиммунных заболеваний с высоким риском развития атеросклероза связана с применением агонистов PPAR- α фибратов, в частности – фенофибрата.

Противовоспалительные, липидкорриги-рующие свойства агонистов PPAR-α фибратов

PPAR – субсемейство ядерных рецепторов, отвечающих за внутриклеточную передачу сигналов от гормонов и других молекул. Они напрямую связываются с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), регулируют экспрессию генов, выполняя роль факторов транскрипции белков, участвующих в реализации воспалении, липидном обмене, ангиогенезе и др. Фибраты и фенофибрат, относящийся к последнему поколению этой группы соединений, представляют собой фармакологические агонисты PPAR α . Ли-пидмодулирующие, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства фибратов описаны нами ранее [55], здесь мы ограничимся лишь основополагающими сведениями.

Липидмодулирующие свойства фибратов, выявленные у больных с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, предполагают возможность улучшения липидного профиля при назначении препаратов и у больных РА. Хотя содержание триглицеридов в меньшей степени ассоциировано с риском сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА, чем у людей без РА [53], можно предположить, что индуцированное фено-фибратом снижение уровня триглицеридов способно улучшать прогноз. Более того, в одном исследовании было показано, что при терапии фибратами снижение уровня адо№№М№№«№Шй^

Агонисты PPARo

Рис. 1. PPARα и метаболизм липидов (адаптировано из: Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting Nuclear hormone receptors: PPARalpha agonists as potential disease-modifying drugs for rheumatoid arthritis // Int. J. Rheumatol. – 2011. – Vol. 2011. – P. 937843)

k^j

- й а 1«-в ыигрещ* NF-cB

япиихе«к-в

Агонисты PPARa

AP.1

Трое крипто PW генсе еодируюи^и

гм I

Воспаление и разрушение сустава

Moneeww тмоч«й «V»

MW*i(CaX 2 NOowreie i

OOM1 VCAM-1)

•Ускоренный атеросклероз

Рис. 2. Гипотетическая модель PPARα-индуцированных противовоспалительных эффектов при РА (адаптировано из: Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting nuclear hormone receptors: PPARalpha agonists as potential disease-modifying drugs for rheumatoid arthritis // Int. J. Rheumatol. – 2011. – Vol. 2011. – P. 937843)

триглицеридов является единственным параметром, ассоциированным с уменьшением риска коронарной болезни сердца [59]. Другой липидной мишенью фибратов являются липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), содержание которых снижено при РА [45] и, по данным множества исследований, является предиктором сердечно-сосудистых катастроф [42].

Действие агонистов PPARα на провоспалительные маркеры изучалось в ряде экспериментальных моделей. Было показано, что агонисты PPARα подавляют активность индуцибельной синтазы оксида азота в макрофа- гах мыши [28] и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [47]. В клетках гладких мышц аорты человека агонисты PPARα уменьшают IL-1-индуцированную продукцию IL-6, простагландина и экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [58]. Помимо этого, лиганды PPARα приводят к TNF-α и IFN-γ индуцированному апоптозу макрофагов человека [27].

Первые доказательства противовоспалительного действия агонистов PPAR α in vivo у человека получены в исследованиях на пациентах с гиперлипидемией и метаболическим синдромом. Терапия фенофибратом приводит к уменьшению содержания в плазме IL-6, фибриногена и СРБ у пациентов с гиперлипидемией [58]. В исследовании, проведенном на больных с гиперлипопротеинеми-ей IIb и атеросклерозом, лечение микронизированным фенофибратом вызывало уменьшение содержания сывороточных TNF- α и IFN- γ [46]. Эти результаты были подтверждены данными плацебо-контролируемого исследования, показавшего уменьшение содержания СРБ и IL-6 после терапии фенофибратом [24]. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты фенофибрата были независимы от его влияния на метаболизм липидов и глюкозы.

В некоторых работах изучались молекулярные механизмы противовоспалительного действия агонистов PPAR α . Показано, что PPAR α подавляет воспаление, уменьшая активность AP-1 и NF-кB в клетках гладкой мышцы аорты человека [32, 58]. Другим молекулярным механизмом противовоспалительных эффектов агонистов PPAR α является индукция экспрессии ингибитора NF-кB, выявленная в культурах гладких мышц аорты человека и гепатоцитах человека [33]. Обобщенные фармакологические эффекты фенофибрата, послужившие обоснованием применения препарата у больных РА и ОА, схематично представлены на рисунках 1, 2.

PPAR α образует гетеродимеры с ретиноидным RXR. Эти гетеродимеры связываются с PPRE, что приводит к повышению экспрессии ряда генов, участвующих в метаболизме липидов. Результатом является увеличение окисления жирных кислот, уменьшение содержания триглицеридов и повышение уровня ЛПВП. RXR – ретиноидный рецептор X; PPRE – элементы ответа на пероксисомный пролифератор; ЛПВП – липопротеин высокой плотности.

PPAR α уменьшает транскрипционную активность NFкB напрямую, индуцируя транскрипцию IкB или ингибируя миграцию NFкB в ядро. PPAR α также подавляет активность фактора транскрипции AP-1. Уменьшение активности NFкB и AP-1 приводит к уменьшению синтеза различных медиаторов, участвующих в поддержании воспаления в суставах и формировании атеросклеротической бляшки. NFкB: нуклеарный фактор кB, IкB: ингибитор кB, AP-1: активирующий протеин-1

Эффективность и безопасность применения фенофибрата у больных РА

В открытое плацебо-контролируемое исследование было включено 50 больных активным РА. Опытная груп- па состояла из 33 больных, контрольная группа – из 17 пациентов [14]. Базовые характеристики больных опытной и контрольной группы (пол, возраст, продолжительность болезни, препараты базисной терапии) не отличались. Пациенты основной группы получали помимо базисной терапии микроионизированный фенофибрат в суточной дозе 145 мг в течение 12 недель, пациенты группы контроля – только базисные препараты и плацебо. Первичная конечная точка – DAS28, вторичная ACR 20,50,70 – ответ.

Показано, что у пациентов, принимавших фенофиб-рат, начиная с 8-й недели лечения, регистрировалось достоверно более выраженное снижение интегрального показателя активности болезни DAS28. При анализе клинических компонентов DAS28 выявлено статистически значимое уменьшение всех параметров – числа припухших и болезненных суставов, общей оценки состояния здоровья пациентом. В группе фенофибрата умеренный ответ по критериям EULAR был зарегистрирован у 15 (60%) пациентов, ACR20, ACR50 и ACR70 – у 10 (40%), 4 (16%) и 1 (4%) больного соответственно. В контрольной группе умеренный EULAR-ответ развился у 3 (18,7%), ACR20, ACR50 и ACR70 – у 2 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%) пациентов, и эти показатели между группами статистически значимо отличались. Лечение фенофибратом было ассоциировано с достоверным уменьшением содержания биомаркеров активности воспаления и атеросклероза: сывороточного СРБ, IL-6, общего холестерина и триглицеридов. Зарегистрировано статистически значимое повышение уровня холестерина ЛПВП. Прием фенофибра-та не влиял на содержание циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, IL-1, TNF- α , IL-17, IL-10, адипонектина и резистина. Серьезных нежелательных событий при приеме фенофибрата зарегистрировано не было.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют другую эффективную возможность узловой терапии РА с высоким риском развития атеросклероза – применение агониста PPAR α фенофибрата, обладающего сходными со статинами плейотропными фармакологическими свойствами: противовоспалительными, липид-корригирующими и иммуномодулирующими. Мы провели исследование эффективности и безопасности фено-фибрата при другой воспалительной артропатии – эрозивном остеоартрите (ЭОА).

Эффективность и безопасность применения фенофибрата у больных ЭОА

ЭОА является субтипом генерализованного остеоартрита, сопровождающегося развитием системного воспаления, в развитии которого определенную роль играют провоспалительные цитокины и адипокины [23]. Учитывая тот факт, что противовоспалительное, липидкорри-гирующее и антиатерогенное действие агониста PPAR α фенофибрата было показано ранее, представлялось обоснованным изучить эффективность и безопасность фе-нофибрата в лечении больных и ЭОА [54].

В исследование “до–после” было включено 14 женщин с ЭОА, медиана возраста – 61,5 лет, которые получа- ли микронизированный фенофибрат в дозе 145 мг ежедневно в течение 12 недель. Первичной конечной точкой исследования был уровень боли, оцениваемый с помощью визуальной аналоговой шкалы ВАШ.

Установлено, что терапия фенофибратом приводит к статистически значимому уменьшению уровня боли и активности болезни, оцениваемой пациентом. Число припухших суставов к концу лечения не изменилось, наблюдалась тенденция к уменьшению количества болезненных суставов. Обращало на себя внимание достоверное снижение биомаркеров воспаления – содержания сывороточного СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в динамике после терапии фенофибратом. К концу терапии у 8 (57,14%) пациентов был зарегистрирован клинический ответ в соответствии с критериями OMERACT-OARSI.

Клинический эффект фенофибрата был сопряжен с уменьшением содержания в сыворотке крови общего холестерина и триглицеридов, IL-10. Другие лабораторные параметры не претерпели изменений. В динамике наблюдения пациентов не зарегистрировано нежелательных явлений.

Итак, прием фенофибрата больными ЭОА оказывает болеутоляющее действие. Анальгетический эффект фе-нофибрата ассоциирован с уменьшением лабораторных признаков системного воспаления. Применение фено-фибрата вызывает липидкорригирующий и иммуномодулирующий эффекты.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что у больных различными воспалительными артропатиями, псориазом – заболеваниями с высоким риском развития атеросклероза – терапия, направленная на изменение активности фермента ГМГ Коэ А-редуктазы, ядерного рецептора PPAR α , выполняющих функции центральных узлов межмолекулярных взаимодействий, эффективна и безопасна. Эффективность достигается в результате многоцелевого фармакологического действия, влияющего как на патогенез основного заболевания, так и на риск развития атеросклероза. Несмотря на то, что проведенные исследования являются предварительными, их результаты внушают оптимизм и определяют перспективу проведения более крупных рандомизированных испытаний эффективности узловой терапии при синтропных коморбидных заболеваниях, поиска новых межмолекулярных узлов – потенциальных терапевтических мишеней. К числу последних в последние годы относят ингибиторы NF-кB, фосфодиэстеразы 4, модуляторы метилирования ДНК, ацетилазы гистонов и др.

Примеры узловой терапии синтропных комор-бидных заболеваний другими препаратами

В этом разделе будут приведены примеры обоснования узловой терапии на основе других мишеней – нуклеарный фактор кB, ингибиторы фосфодиэстеразы 4, находящихся в различных стадиях разработки.

Нуклеарный фактор кB (NF-кB) является одним из главных транскрипционных факторов, отвечающих за адаптивные реакции клеток [5, 7, 30, 60], представляет собой семейство цитоплазматических белков, которые при стимуляции переходят в свободное состояние, перемещаясь в ядро, где проявляют активность, связываясь с промоторными участками более, чем 100 генов. NF-кB, являясь центральным узлом межмолекулярных взаимодействий, опосредует воспалительный и иммунный ответ, реакцию на вирусные инфекции, деление клеток и регуляцию апоптоза и др. [60].

Очевидно, что NF-кB играет важную роль в нормальном функционировании клетки, а нарушение функции NF-кB лежит в основе патогенеза многих воспалительных и опухолевых заболеваний, таких как РА, ОА, системная красная волчанка, спондилоартрит, атеросклероз, заболевания кишечника, астма, диабет 2-го типа, рак, болезнь Альцгеймера и др. и их сочетаний с другими заболеваниями [3, 31].

Большое количество исследований было посвящено изучению модуляции сигнальных путей NF-кB фармакологическими средствами. Оказалось, что многие давно применяемые препараты, включая нестероидные противовоспалительные и глюкокортикоиды, влияют на NF-кB [3, 5]. Необходимо помнить, что NF-кB играет важную физиологическую роль, и попытки подавлять активность фактора сопряжены с проблемой серьезных нежелательных эффектов. В настоящее время разрабатываются молекулы, способные селективно влиять на отдельные белки в сложном сигнальном каскаде с участием NF-кB, а также стратегии с антисенсной ДНК-терапией и влиянием на рибонуклеимновую кислоту (РНК; в этом направлении уже достигнуты определенные успехи. Использование селективных модуляторов NF-кB является отдаленной перспективой для лечения таких ревматических заболеваний, как ОА, РА, их сочетаний с атеросклерозом и другими заболеваниями [3].

По данным А.Л. Верткина [2] и других авторов [6], ХОБЛ часто сочетается с другими заболеваниями, в частности: с артериальной гипертонией в 85% случаев, атеросклерозом – в 64%, избыточным весом – в 39%. Есть основания считать, что патогенез некоторых коморбидных заболеваний при ХОБЛ сходен, и они относятся к числу синтропий [6]. Патогенетической основой синтропий при ХОБЛ является хронический воспалительный процесс, вовлекающий все структуры легочной ткани, в ряде случаев выходящий за рамки локального воспаления и приобретающий системный характер, при котором меняется клеточный и внеклеточный ансамбль воспаления. Напомним, что, по мнению В.А. Черешнева [13], хроническое системное воспаление (ХСВ) – это типовой, мульти-синдромный, патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях. Поэтому комплексная терапия коморбидных больных ХОБЛ включает в себя известные лекарственные средства, обладающие противовоспалительным эффектом, однако для уменьшения выраженности воспаления, протекающего в бронхах и склонного к системности, их назначения недостаточно. В последние годы разрабатываются и разрешены к при- менению новые более мощные противовоспалительные препараты, направленные на различные патогенетические мишени ХОБЛ. Они способны замедлить воспаление не только в бронхах и легких, но и приостановить вовлечение в системный воспалительный процесс других органов. Среди таких препаратов: ингибиторы фосфодиэстеразы-4, ингибиторы матриксной металлопротеазы-9, антагонисты хемокинов и цитокинов, ингибиторы ядер-ного фактора каппа-В, ингибиторы фактора некроза опу-холи-α и другие [40]. Нетрудно заметить, что среди перечисленных мишеней некоторые выполняют роль центральных узлов межмолекулярных взаимодействий (ФДЭ-4, NFkB).

Одним из препаратов этой группы является хорошо исследованный и зарегистрированный в Европе, США и РФ противовоспалительный препарат для перорального приема, ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа – роф-лумиласт (Даксас). Препарат обладает высокой селективностью действия и плейотропным фармакологическим эффектом. Многоцелевое действие достигается путем влияния на аденилатциклазную систему, которая осуществляет контроль над клеточными и гуморальными факторами воспаления, регулирует микробицидную активность, изменяет содержание сахара крови и др. [12, 38, 50, 62]. В ряде клинических исследований рофлумиласт продемонстрировал эффективность в отношении снижения частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, увеличения ОФВ1, снижения многих биомаркеров системного воспаления, в частности ФНО- α , ИЛ-1, ИЛ-6, С-РБ, ММП-9 и фибриногена [2, 12], что позволило включить препарат в обновленные рекомендации глобальной инициативы по обструктивному заболеванию легких (GOLD). Кроме того, в некоторых исследованиях при использовании рофлумиласта показана положительная клиническая динамика течения коморбидной патологии [2, 34, 38, 62], которая ассоциировалась с улучшением ряда лабораторных показателей, что в конечном итоге приводило к значительному улучшению качества жизни больных ХОБЛ.

Результаты этих исследований позволяют считать, что противовоспалительная терапия ХОБЛ у коморбидных пациентов с частыми обострениями и маркерами хронического системного воспаления может включать роф-лумиласт – современный препарат, профилактирующий развитие очередного обострения, снижающий риск декомпенсации не только основной, но и сопутствующей патологии, присутствующей у коморбидного больного ХОБЛ.

Заключение

Итак, одна из эффективных возможностей фармакотерапии синтропных коморбидных заболеваний – использование патогенетически обоснованных лекарственных препаратов, направленных на межмолекулярные узлы-мишени. Клиническая эффективность, многоцелевое действие, безопасность, фармакоэкономическое преимущество такой терапии является альтернативой полипрагмазии, неизбежной при полипатиях. Приведенные примеры результатов успешной узловой терапии комор- бидных заболеваний оптимистичны, однако потребуется еще досточно много времени и сил для проведения масштабных, рандомизированных клинических испытаний, которые позволят определить место такой терапии в лечении синтропной коморбидной патологии.