Валидность современной клинической диагностики рака мочевого пузыря. Существует ли предикторы гиподиагностики?

2Ростовская клиническая больница Федерального государственного бюджетного учреждения «Южный окружной медицинский Центр Федерального медико-биологического агентства», г. Ростов-на-Дону

азовая роль радикальной цистэктомии (РЦЭ) в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) и местнораспространенного рака мочевого пузыря (МРРМП) многократно до казана и подтверждена многочисленными исследованиями на протяжении двух последних десятилетий [1-6]. Вместе с тем, об очевидном недоиспользовании этого способа лечения в последние годы сообщили U. Fedeli и соавт. [7]. К аналогичным выводам пришли P. Gray и соавт. на основе изучения Национальной базы данных США по раку (US National Cancer Data Base) отметив, что только 52,5% пациентов Соединенных Штатов с МИРМП получают потенциально излечивающее лечение [8]. В этой связи Peter C. Black справедливо отмечает, что «хотя урологам нравится отстаивать роль РЦЭ как основной и первичной терапии МИРМП, если мы собираемся сделать это, то должны вести адекватный отбор, направлять менее пригодных для РЦЭ пациентов на другие виды лечения и обеспечивать оптимальную хирургию, включая периоперационную химиотерапию и расширенную лимфаденэктомию. Пока мы не сделаем этого, как урологи, мы – плохо лечим наших пациентов» [9].

Критически важным для радикального лечения РМП является достоверность клинического стадиро- вания. Статус pT является относительно достоверным, а точность его не превышает 57% [10]. Точность магнитно-резонансной томографии (МРТ) для стадирования РМП варьирует от 73% до 96% (в среднем 85%). Точность компьютерной томографии (КT) в определении экс-травезикального распространения опухоли колеблется от 55% до 92% и увеличивается сообразно степени запущенности заболевания. МРТ с контрастированием имеет преимущества в определении степени инвазии опухоли в пределах органа, тогда как мультиспиральная КТ с болюсным усилением более информативна в определении паравези-кальной инвазии (≥ T3b) и инвазии в смежные органы [11,12,13]. Чувствительность как МРТ, так и КТ для выявления поражения регионарных лимфоузлов схожи и не превышают 48-87%. Специфичность обоих методов также низка [14]. Другие авторы в различных исследованиях определяют достоверность КТ весьма противоречиво в диапазоне от 4,9% до 54% [15-17]. По мнению ряда исследователей КТ и МРТ эквивалентны в диагностике местных и отдаленных метастазов органов брюшной полости, но КТ предпочтительна для обнаружения легочных метастазов [18,19]. Точность стадирования с помощью КТ или МРТ оценивается, в целом, около 70%, а их достоверность является определяющей в выработке тактики экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 16 и стратегии лечения РМП [20-22]. Сохраняющаяся низкая достоверность клинического стадирования РМП делает актуальным поиск клинических факторов, определяющих выбор тактики и своевременности показаний к РЦЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с 1995 по 2014 гг. выполнено более 400 цистэктомий. В данном исследовании ретроспективно оценена достоверность клинического стадирования РМП у пациентов перенесших РЦЭ (n=349). Женщин было 30 (8,6%), мужчин – 319 (91,4%). Средний возраст больных в общей группе составил 58,7±9,6 лет (от 26 до 87 лет), средний возраст женщин – 58,4± 9,3 года (от 42 до 78 лет), средний возраст мужчин – 58,7±9,6 лет (от 26 до 87 лет). Для анализа выделили группы лечении немышечно-инва-зивного РМП (НМИРМП) высокой степени риска, МИРМП и МРРМП. В структуре комплексного обследования больных основными инструментами стадирования РМП являлись КТ и/или МРТ.

Анализируемые показатели формализованы и введены в единую базу данных. Использовали методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; проверка равенства генеральных дисперсий с помощью точного критерия Фишера и Кохрэна; анализ таблиц сопряженности. Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ: Statistica 7.0 (StatSoft, USA); BioStat 2009 (Analyst-Soft Inc., USA), Microsoft Excel 2013 и Microsoft Access 2010 (Microsoft Corporation, USA) [23-25].

РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты ретроспективной оценки достоверности клинического стадирования в нашей когорте пациентов представлены в сводной таблице (табл. 1). Распределение патологических стадий РМП в анализируемых группах наглядно демонстрирует диаграмма (рис. 1).

100%      100%      100%

Рис. 1. Результаты патоморфологического стадирования РМП (n=349)

Оказалось, что при сНМИРМП высокой степени риска каждый третий больной (35,9%) имеет более высокую патологическую стадию РМП. При сМИРМП каждый третий пациент (31,6%) имеет рМРРМП. А среди пациентов с сМРРМП каждый четвертый пациент (28,9%) имеет более низкую патологическую стадию РМП.

Общая достоверность клинического стадирования вне зависимости от стадии РМП по нашим данным составила 57,3%, а погрешность – 42,7%. Максимальные значения погрешности характерны для сМРРМП ( p <0,05) (рис. 2).

Анализ структуры погрешности клинического стадирования выявил минимальную гиподиагнос- тику и максимальную гипердиагностику в той же группе – сМРРМП (p<0,05) (рис. 3).

D Достоверность ■ Погрешность

Рис. 2. Достоверность и погрешность клинического стадирования РМП

■ Гипердиагностика □ Гиподиагностика

Рис. 3. Структура гипер- и гиподиагностики стадий РМП

При этом суммарная гипердиагностика клинического стадирова-ния вне зависимости от стадий РМП по нашим данным составила 13,7%, а гиподиагностика – 29,2%. Раздельным анализом стадий cT3b и cT4a-T4b в структуре сМРРМП выявлена минимальная достоверность для стадии cT3b ( p <0,05) (рис. 4).

• □    Достоверность ■Погрешность

Рис. 4. Достоверность и погрешность клинического стадирования МРРМП

Аналогичным раздельным анализом структуры этой погрешности установлена минимальная гиподиагностика для стадий cT4a-T4b

Таблица 1. Сводная таблица результатов клинического стадирования РМП (n=349)

cT	Кол-во пациентов	Достоверность по сТ	Погрешность по сТ	ГИПЕР-диагностика по сТ	ГИПО-ди адигностика по сТ	pN(+)	сN(+) у pN(+)	ГИПО- диагности ка по сN	pTN(±)>cT + pTN(+) ≤ cT	ГИПО-диагностика по сT и сN	pНМИРМП	pМИРМП	pМРРМП
сНМИРМП (Ta-T1)	11,2% (39)	64,1% (25)	35,9% (14)	0	35,9% (14)	15,4% (6)	2,6% (1)	12,8% (5)	38,5% (15)	35,9% (14)	64,1% (25)	15,4% (6)	20,5% (8)
сМИРМП (T2a-T2b)	49,7%(196)	63,8%(125)	36,2% (71)	4,6% (9)	31,6% (62)	19,4% (38)	2,0% (4)	17,3% (34)	37,2% (73)	36,2% (71)	4,6% (9)	63,8%(125)	31,6% (62)
сМРРМП (T3b-T4b)	32,7% (114)	43,6% (50)	56,1% (64)	33,3% (38)	22,8% (26)	42,1% (48)	21,9% (25)	20,2% (23)	52,6% (60)	37,7% (43)	3,5% (4)	25,4%(29)	71,1% (81)
ИТОГО:	100,0% (349)	57,3% (200)	42,7% (149)	13,7% (47)	29,2% (102)	26,4% (92)	8,6% (30)	17,8% (62)	42,4% (148)	36,7% (128)	10,9% (38)	45,8% (160)	43,3% (151)

и максимальная гипердиагностика для стадии cT3b (рис. 5).

• □    Гипердиагностика □ Гиподиагностика Рис. 5. Структура гипер- и гиподиагностики стадий МРРМП

Известно, что критически важным для канцерспецифической и безрецидивной выживаемости после РЦЭ является не только стадия РМП, но и состояние регионарных лимфоузлов. Мы оценили степень гиподиагностики по обоим параметрам. Для этого в каждой из групп выделили пациентов, имеющих патологическую стадию выше клинической (pTN(±) >cT), и дополнительно тех больных, которые имели патологическую стадию такую же или меньшую чем клиническая, но положительные регионарные л/узлы (pTN(+)≤cT). Из числа последних исключили больных имевших статус cN(+) клинически. В итоге определили пациентов с гиподиагностикой по стадии и/или наличию регионарных лимфоидных метастазов, число которых оказалось максимальным при стадии cT3b (рис. 6).

В структуре первичных и рецидивных больных гиподиагностика по cT и cN выражена в максимальной степени у первичных пациентов при cT3b и сНМИРМП высокой степени риска (рис. 7).

□ Первичные пациенты □ Рецидивные больные

Рис. 7. Структура гиподиагностики по cT и cN среди первичных и рецидивных пациентов

Установлено, что во всех группах недооценка обоих параметров превалировала среди первичных пациентов ( p >0,05).

Если же стадии cT3b и cT4 анализировать как одну клиническую группу – сМРРМП, то вышеприведенные данные будут свидетельствовать о равной степени гиподиагностики по cT и cN во всех группах (рис. 8).

Рис. 8. Гиподиагностика по cT и cN

При этом наибольшая степень гиподиагностики характерна для первичных больных с сНМИРМП высокой степени риска (рис. 9).

• □    Первичные пациенты □ Рецидивные больные

Рис. 9. Структура гиподиагностики по cT и cN среди первичных и рецидивных пациентов

Таким образом, гиподиагностики по двум показателям – cT и cN в наибольшей степени характерна для сМРРМП в стадии T3b, а в структуре первичных и рецидивных пациентов – также для первичных больных сНМИРМП высокой степени риска. Суммарная гиподиагностика по cT и cN вне зависимости от стадий РМП по нашим данным составила 36,7%.

При анализе собственных данных установлено, что чувствительность КТ (МРТ) в определении увеличения регионарных лимфоузлов соответствует 71,9%, а специфичность не превышает 60,7%.

Анализ средней продолжительности макрогематурии до РЦЭ выявил корреляцию между нарастанием среднего значения показателя и увеличением стадии РМП (рис. 10).

Аналогичная зависимость выявлена между средним периодом от момента установки диагноза РМП

сНМИРМП       сМИРМП        сМРРМП

Рис. 10. Средняя продолжительность макрогематурии до РЦЭ до выполнения РЦЭ и увеличением стадии РМП (рис. 11).

сНМИРМП       сМИРМП        сМРРМП

Рис. 11. Средний период от диагностики РМП до РЦЭ

В прямой зависимости от стадии РМП находятся и такие показатели как количество почек с гидронефрозом до РЦЭ (% от общего количества почек) и частота встречаемости микроцистов (рис. 12).

Рис. 12. Частота встречаемости гидронефроза и микроциста

Среди потенциально важных факторов для клинического стади-рования РМП в прямой корреляционной зависимости от стадии процесса оказались также такие показатели как частота встречаемости анемии и средний уровень гемоглобина до РЦЭ (рис. 13-14).

Рис. 13. Частота встречаемости анемии

сНМИРМП сМИРМП сМРРМП

Рис. 14. Средний уровень гемоглобина

рак мочевого пузыря

экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 16

Другие потенциально важные факторы для клинического стадиро-вания РМП в наших исследованиях не продемонстрировали достоверной корреляции со стадией РМП.

Для выявления достоверных предикторов клинической гиподиагностики РМП мы выполнили кли- нико-статистический анализ потенциально значимых факторов риска в группах пациентов с клинической гипердиагностикой (n=51), достоверной диагностикой (n=170) и гиподиагностикой (n=128) РМП по критериям cT и cN. Достоверность различия показателей оценили меж- ду группами достоверной диагностики и гиподиагностики, как наиболее важными в клиническом аспекте (табл. 2).

По полученным данным установлено, что вовлечение в опухолевый процесс шейки мочевого пузыря и уретры, наличие

Таблица 2. Частота потенциально важных факторов для клинического стадирования РМП по критериям cT и cN

Признак	Частота встречаемости признака в группах Гипердиагностика (n=51) Достоверн(nа=я1д70и)агностика Гиподиагностика (n=128)			p
Средний возраст	58,8±10,3	58,8±8,8	58,8±9,2	>0,05
Мужской пол	46 (90,2%)	154 (90,6%)	119 (93,0%)	>0,05
Женский пол	5 (9,8%)	16 (9,4%)	9 (7,0%)	>0,05
• Индекс коморбидности Charlson, скорректированный на возраст - среднее значение/стандартное откпонение/(тіп/тах)	2,0±1,6	2,1±1,5	2,3±1,6	>0,05
• Предполагаемая десятилетняя выживаемость — среднее значение/стандартное отклонение (%)	67,8±28,8	69,6±28,1	64,3±29,8	>0,05
• Наличие макрогематурии в анамнезе (пац./%)	47 (92,2%)	154 (90,6%)	121 (94,5%)	>0,05
• Средняя продолжительность макрогематурии до РЦЭ (мес.)	33,4±44,5	32,1±46,8	20,4±27,8	>0,05
• Среднее время от установления диагноза МРРМП до РЦЭ (мес.)	24,6±41,3	21,5±42,0	12,9±26,4	>0,05
• XT до РЦЭ (пац./%)	4 (7,8%)	14 (8,2%)	9 (7,0%)	>0,05
• XT + БЦЖ до РЦЭ (пац./%)	0	2 (1,2%)	2 (1,6%)	>0,05
• XT + БЦЖ + ЛТ до РЦЭ (пац./%)	0	1 (0,6%)	0	>0,05
• XT + ЛТ до РЦЭ (пац./%)	3 (5,9%)	9 (5,3%)	8 (6,3%)	>0,05
• БЦЖ до РЦЭ (пац./%)	1 (2,0%)	5 (2,9%)	0	<0,05
• ЛT до РЦЭ (пац./%)	2 (3,9%)	11 (6,5%)	8 (6,3%)	>0,05
о Итого специфическая терапия	10 (19,6%)	42 (24,7%)	27 (21,1%)	>0,05
о Всего XT	7 (13,7%)	26 (9,4%)	19 (14,8%)	>0,05
о Всего ЛT	5 (9,8%)	21 (12,4%)	16 (12,5%)	>0,05
• TУР РМП (пац./%)	9 (17,6%)	43 (25,3%)	23 (18,0%)	>0,05
• Открытые резекции РМП (пац./%)	12 (23,5%)	38 (22,4%)	18 (14,1%)	>0,05
• Открытые резекции + TУР РМП (пац./%)	4 (7,8%)	17 (10,0%)	4 (3,1%)	<0,05
• Первичные пациенты (пац./%)	34 (66,7%)	105 (61,8%)	88 (68,8%)	>0,05
• Рецидивные пациенты (пац./%)	17 (33,3)	65 (38,2%)	40 (31,3%)	>0,05
• Наличие эпицистостомы до РЦЭ (пац./%)	3 (5,9%)	18 (10,6%)	12 (9,4%)	>0,05
• Кол-во пациентов с операциями на брюшной полости и малом тазу в анамнезе до РЦЭ (пац./%)	20 (39,2%)	56 (32,9%)	41 (32,0%)	>0,05
• Кол-во пациентов с операциями НЕ на брюшной полости и малом тазу в анамнезе до РЦЭ (пац./%)	12 (23,5%)	28 (16,5%)	31 (24,2%)	>0,05
• Количество почек с гидронефрозом до РЦЭ (% от общего количества почек)	100 (38,0%)	83 (24,5%)	102 (45,3%)	<0,05
• Количество микроцистов (пац./%)	11 (21,6%)	25 (14,7%)	19 (14,8%)	>0,05
• Вовлечение шейки МП (пац./%)	18 (35,3%)	43 (25,3%)	44 (34,4%)	>0,05
• Вовлечение уретры (пац./%)	0	1 (0,6%)	0	>0,05
• Вовлечение шейки МП и уретры (пац./%)	10 (19,6%)	25 (14,7%)	32 (25,0%)	<0,05
• Многофокусная опухоль МП (пац./%)	37 (72,5%)	136 (80,0%)	108 (84,4%)	>0,05
• Анемия до РЦЭ (пац./%)	26 (51,0%)	63 (37,1%)	66 (51,6%)	<0,05
• Средний уровень Hb (г/л)	124,9±21,8	131,9±23,1	123,3±25,7	>0,05
• cG1 (пац./%)	9 (17,6%)	32 (18,8%)	9 (7,0%)	<0,05
• cG2 -G4 (пац./%)	42 (82,4%)	138 (81,2%)	119 (93,0%)	<0,05
• CIS до РЦЭ (пац./%)	1 (2,0%)	8 (4,7%)	5 (3,9%)	>0,05
• Переходно-клеточный (ПК) РМП (пац./%)	45 (88,2%)	156 (91,8%)	115 (89,8%)	>0,05
• Не ПК РМП до РЦЭ (пац./%)	3 (5,9%)	6 (3,5%)	7 (5,5%)	>0,05

- для клинических групп достоверной и гиподиагностики РМП по cT и cN

XT - химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия

уретерогидронефроза обусловленного опухолью МП, наличие анемии и высокий потенциал злокачественности опухоли (cG2-4) являются наиболее важными факторами и статистически достоверными предикторами риска клинической гиподиагностики РМП по стадии и регионарному лимфоидному метастазированию.

ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что максимальная погрешность стадирования характерна для сМРРМП в стадии cT3b – 66,3% (p<0,05). В структуре этой погрешности степень гиподиагностики при сМРРМП в стадии cT3b (31,3%) аналогична таковой при сНМИРМП (35,9%) и сМИРМП (31,6%). А самый высокий уровень гипердиагностики при сМРРМП в стадии cТ3b (35,0%) связан с относительно бóльшим количеством рецидивных пациентов в этой группе, у которых послеоперационные паравезикальные и внутри-тазовые изменения тканей трактуются при клиническом стадировании как местнораспространенный процесс. По этим же причинам относительно высоким уровень гипердиаг- ностики по стадии оказался и в группе сМРРМП T4a-T4b (29,4%). Крайне важным оказалось то, что суммарно каждый третий пациент (33,3%) с клиническим сМРРМП имеет исходную гипердиагностику по стадии. Именно этой категории пациентов зачастую отказывают в радикальном хирургическом лечении, тогда как у каждого третьего больного из этой группы подобный отказ является потенциально необоснованным, а цистэктомия, в случае ее выполнения – радикальной! Полученные результаты свидетельствуют в пользу оправданности активной хирургической тактики не только у пациентов с сНМИРМП высокой степени риска и сМИРМП, но и у самой сложной категории больных с сМРРМП!

Анализом достоверности клинического стадирования РМП по двум критериям (cT и cN) установлено, что в наибольшей степени гиподиагностика характерна также для сМРРМП в стадии cТ3b (42,5%), а в структуре первичных и рецидивных больных, в том числе, для первичных пациентов сНМИРМП высокой степени риска (43,5%). Суммарная гиподиагностика по cT и cN вне зависимости от стадий РМП по нашим данным составила 36,7%. Таким образом, на практике каждый третий пациент – кандидат для выполнения РЦЭ – клинически недооценивается по стадии и/или состоянию регионарных лимфоузлов, а, следовательно, имеет более худший послеоперационный онкологический прогноз в сравнении с дооперационным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При современной клинической диагностике РМП остается достаточно высоким риск гиподиагностики по cT и cN (36,7%). Вовлечение в опухолевый процесс шейки мочевого пузыря и уретры, наличие уретерогидронефроза обусловленного опухолью МП, наличие анемии и высокий потенциал злокачественности опухоли (cG2-4) являются достоверными предикторами клинической гиподиагностики РМП по стадии и регионарному лимфоидному метастазированию. Наличие таких факторов следует рассматривать как дополнительные доказательства к выбору РЦЭ в качестве основной линии лечения.

Резюме:

На фоне повсеместного внедрения радикальной цистэктомии (РЦЭ) недоиспользование этого метода в лечении рака мочевого пузыря (РМП) остается высоким. Низкая достоверность клинического стадирования РМП делает актуальным поиск клинических факторов, определяющих выбор тактики и своевременности показаний к РЦЭ.

экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 16