Вегетативная дизрегуляция в механизмах формирования проявлений метаболического синдрома



Метаболический синдром (МС) представляет собой группу модифицируемых и влияющих друг на друга факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) и сахарного диабета (СД) 2-го типа [1]. Такое определение МС, учитывая, что оно не включает многие факторы, определяющие абсолютный риск ССЗ (возраст, пол, курение), предполагает детальное понимание этиологии и патогенеза МС, так как в противном случае нельзя вести речь о возможности коррекции и тем более о превенции сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее патогенез МС остается предметом интенсивных обсуждений, в большинстве научных работ он сводится к инсулинорезистентности (ИР) как к общему патогенетическому механизму промоции, формирования основных компонентов МС [2, 3].

Следует подчеркнуть, что предрасположенность к ИР — это исторически установленный механизм адаптации человеческого тела к изменяющимся внешним условиям для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем. Однако при нынешнем гиподинамическом образе жизни и хроническом переедании жиров, а также при наличии других неблагоприятных факторов, этот механизм становится патологическим и приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза и СД 2-го типа [4]. Именно этих нозологий зачастую касаются существующие схемы патогенеза МС. При этом достаточно логичную патогенетическую цепочку можно выстроить в плане развития атеросклероза и СД 2-го типа. Но если вести речь о формировании АГ, то механизмы, благодаря которым ИР приводит к ее развитию, полностью не раскрыты. Предполагается, что инсулин действует на мембранные каналы клеток, регулирующие поступление натрия и кальция внутрь клетки [5]. При ИР инсулин не способен уменьшать приток кальция в клетки, что, вероятно, играет роль в развитии АГ. Кроме того, считается, что гиперинсулинемия приводит к развитию вегетативной дисфункции, а именно повышению активности симпатической нервной системы (СНС), реализующейся главным образом через центральные звенья симпатической регуляции кровообращения — угнетение активности α2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов [6]. В настоящее время существуют убедительные доказательства непосредственной связи активности СНС с избыточной массой тела, в частности, за счет ауто-, пара- и эндо- кринных функций жировой ткани — секреции лептина, резистина, адипсина, адипонектина, свободных жирных кислот, ФНО-α, инсулиноподобного фактора роста, ингибитора активатора плазминогена, ангиотензиногена, интерлейкинов, простагландинов, эстрогенов [7].

В клинической практике МС — своеобразная пространственно-временная модель полиморбидности, комплекс ССЗ и метаболических нарушений, патогенетически взаимосвязанных через ИР или липотоксичность. Например, к МС можно отнести синдром поликистозных яичников, формирующийся, когда гиперсекреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников, андрогены нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к множественной атрезии [8]; или неалкогольную жировую болезнь печени, развивающуюся вследствие накопления избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах [9]. Таким образом, сама концепция МС как кластера факторов риска СД 2-го типа и кардиоваскулярных заболеваний претерпела за истекшие годы ряд эволюционных преобразований, а введение в патогенез МС вегетативной дисфункции как фактора его прогрессии открывает возможность для включения в кластер МС целого ряда нозологий, которые по принципу суперпозиции оказывают взаимовлияние на течение и клинические проявления патологий, входящих в МС.

Материал и методы

На базе клиники Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е. Д. Гольдберга проведено одномоментное поперечное исследование, в рамках которого обследована сплошная выборка из 158 пациентов с МС, верифицированным согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (2009) по наличию не менее трех из пяти перечисленных критериев:

– абдоминальное ожирение (для европеоидов — более 94 см у мужчин и 80 см у женщин);

– триглицериды более 1,7 ммоль/л или медикаментозная терапия гипертриглицеридемии;

– снижение ЛПВП (у мужчин <1,0 ммоль/л) или медикаментозная терапия дислипидемии;

– повышенный уровень артериального давления (АД) более 130/85 мм рт. ст. или прием антигипертензивной терапии пациентом с АГ в анамнезе;

– повышенный уровень гликемии натощак или прием сахароснижающей терапии.

Пациенты в возрасте от 27 до 60 лет (средний возраст 49,67±0,81 года, среди них 61 мужчина и 97 женщин) подписали форму информированного согласия на обследование, согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Обследование пациентов включало анализ жалоб, анамнеза и клинического осмотра. При физикальном обследовании рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле: масса тела (кг)/рост (м²). Уровень АД изучали согласно международным рекомендациям путем суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью системы Meditech АВРМ-04 (Венгрия). Общепринятыми лабораторными методами исследования проводился биохимический анализ крови. Всем пациентам мужского пола проводилось урологическое обследование — тестирование по опроснику IPSS и определение гормонального статуса. Для количественной оценки расстройств мочеиспускания и качества жизни использовали опросник IPSS-QOI (International Prostate Symptom Score — Quality of life), рекомендованный 4-й Международной консультацией по доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, ультразвуковую диагностику мочевого пузыря (с определением наличия и количества остаточной мочи), почек и органов брюшной полости проводили на ультразвуковом сканере ClearVue 550 (США). Гормональный статус пациентов — уровень инсулина, тестостерона, дегидротестостерона определялся методом ИФА на анализаторе Lisa Scan EM (ERBA, Чехия). ИР диагностировали по расчетному индексу HOMA-R, где HOMA-R = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. Значение больше 2,27 считали показателем ИР.

Всем пациентам проводили анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) с помощью аппаратно-программного комплекса «Поли-спектр» (ООО «Нейро-Софт», Россия). Регистрацию и интерпретацию результатов ВРС проводили в соответствии со стандартами измерения, физиологической интерпретации и клинического использования ВРС, разработанными рабочей группой Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии [11]. Определяли общую мощность спектра (TP), ее высоко- (HF), низкочастотные (LF) и очень низкочастотные (VLF) компоненты. Выделение трех частотных диапазонов обусловлено различием их формирования: диапазон очень низких частот отражает функциональное состояние надсегментарных структур; диапазон низких частот — симпатическую и диапазон высоких частот — парасимпатическую нервную систему на сегмен- тарном уровне. Оценку показателей проводили с учетом абсолютных и относительных (%VLF, %LF, %HF) значений мощности спектра каждого частотного диапазона в исходном состоянии и направленности их реагирования в ответ на активную ортостатическую пробу. Рассчитывали отношение %LFортопроба/%LFфон и %VLFортопроба/%VLFфон. Соотношение %LFортопроба/%LFфон менее 1,0 в сочетании с коэффициентом %VLFортопроба/%VLFфон более 1,0 свидетельствовало о формировании кардиальной автономной нейропатии (КАН) [12].

Для обработки результатов использовали методы вариационной статистики с использованием компьютерной программы Statistica. Статистический анализ результатов работы предварялся проверкой соответствия вида распределения непрерывных переменных закону нормального распределения (с помощью графического представления выборок на фоне кривой Гаусса, а также критерия Колмогорова — Смирнова). Количественные показатели выражали в виде среднего ± стандартной ошибки среднего ( М ± m ). Для всех статистических тестов различия были значимыми при p <0,05. Для атрибутивных и порядковых признаков внутри- и межгрупповые различия оценивали с помощью t -критерия Стьюдента, ранговым тестом Уилкоксона — Манна — Уитни. Для сравнения качественных признаков использовали метод углового преобразования Фишера.

Работа выполнена в рамках научного проекта № 8.1.21.2018.

Результаты и обсуждение

Основу для анализа составили результаты обследования 158 пациентов с МС в возрасте от 27 до 60 лет (средний возраст 49,67±0,81 года, среди них 61 мужчина и 97 женщин). У всех обследуемых пациентов с МС диагностирована гипертоническая болезнь 1–2-й степени, а объем талии превышал 94 см у мужчин и 80 см у женщин. В отношении третьего критерия: у 41% пациентов с МС выявлена дислипопротеидемия, а у 34% — нарушение толерантности к углеводам, сочетание названных симптомов в различных комбинациях встречалось у 25% пациентов.

Выявлено, что с нарастанием массы тела отмечается тенденция к увеличению фоновой активности симпатических влияний на сердечный ритм в покое при уменьшении вклада надсегментарных структур (табл. 1). В ответ на ортостатическую пробу у пациентов с МС выявлено незначимое, но отчетливо прослеживаемое снижение вклада симпатических влияний при увеличении вклада надсегментарных структур в регуляцию сердечной работы. Выраженность этих изменений возрастает при увеличении ИМТ. Прирост вклада надсегментарных структур в ВРС, обеспечивающих автоматизм сердечного ритма, свидетельствует о возрастающем влиянии нейрогумо-рального звена, отсутствие же реагирования СНС в ответ на ортопробу при исходной гиперсимпатикотонии указывает, что нарастание метаболических изменений приводит к снижению чувствительности барорефлекса

Таблица 1

Показатели ВРС в покое и при проведении ортостатической пробы у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от ИМТ (М±m)

ИМТ, кг/м2	%VLF (в покое)	%LF (в покое)	%HF (в покое)	%VLF (ортопроба)	%LF (ортопроба)	%HF (ортопроба)	VLFортопроба/ %VLFфон	%LFортопроба/ %LFфон
25–30	55,10±2,65	20,55±1,93	18,39±2,22	53,38±3,41	28,13±2,63	14,46±1,23	1,01±0,06	1,23±0,12
30–35	56,02±3,05	23,68±2,06	20,34±2,56	55,19±3,44	26,48±3,07	12,29±0,87	1,16±0,19	1,09±0,12
35–40	54,23±4,50	25,92±2,84	19,69±4,09	61,43±5,09	25,64±3,14	11,50±4,42	1,29±0,13	1,07±0,14
>40	54,00±10,28	26,33±5,67	21,67±8,93	66,50±6,96	24,50±4,60	11,00±4,65	1,35±0,28	0,87±0,48

и истощению резервов для адекватной реакции со стороны вегетативного обеспечения функции.

Такое изменение вегетативного обеспечения функций — преобладание центрального контура регуляции сердечного ритма над сегментарным при физической нагрузке на фоне гиперсимпатикотонии в покое — приводит к ряду клинических проявлений. Безусловно, существует четкая взаимосвязь между гиперсимпатикотонией и АГ; одним из ведущих механизмов повышения АД в данной ситуации считается активация почечных симпатических нервов и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы . Для АГ на фоне описанных вегетативных изменений характерен ряд особенностей суточного профиля АД, которые мы подтвердили в своем исследовании (табл. 2) — лабильное течение АГ с большими перепадами АД в течение суток и снижением коэффициента средних значений АД_{день/ночь}, что является важным и независимым фактором высокого риска сердечно-сосудистых событий.

Однако более значимым кардиососудистым проявлением вегетативной дисфункции в связи с манифестацией широкой полинейропатии при МС является формирование КАН. В литературе КАН не описывается как компонент МС, но многие исследователи считают ее подводным камнем в диагностике и лечении сердечнососудистой патологии у пациентов с МС: у данной когорты пациентов до самых последних стадий заболевания может отсутствовать болевой синдром и, к сожалению, характерные жалобы появляются нередко уже в предын-

Таблица 2

Показатели суточного мониторирования АД у пациентов с МС

Показатели Значение (М±m) Усредненные значения систолического АД за сутки, мм рт. ст. 142,92±2,89 Усредненные значения диастолического АД за сутки, мм рт. ст. 92,38±2,18 Индекс времени систолического АД за сутки, % 36,85±7,64 Индекс времени диастолического АД за сутки, % 45,38±7,56 Вариабельность систолического АД за сутки, мм рт. ст. 12,46±0,69 Вариабельность диастолического АД за сутки, мм рт. ст. 11,00±0,58 Суточный индекс систолического АД, % 10,85±0,98 Суточный индекс диастолического АД, % 9,77±1,57 фарктном состоянии. При тестировании пациентов с МС, КАН выявляется у 37,5% пациентов, при этом считается, что она на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных.

Выявлено, что для течения ГЭРБ на фоне МС характерен ряд особенностей. Считается, что основным (в 80% случаев) и нередко единственным симптомом ГЭРБ является изжога. Однако на этапе анализа жалоб стало очевидно, что ГЭРБ при ИМТ отличается атипичным течением. Более чем у половины пациентов (56,3%) ведущей жалобой была регургитация, тогда как лишь 40,6% отмечали наличие изжоги. При эндоскопическом исследовании атипичность течения ГЭРБ на фоне ИМТ стала еще более явной — у 38% пациентов выявлялась эндоскопически негативная форма заболевания, когда клиническая симптоматика и морфологические изменения на клеточном уровне не сопровождаются наличием эзофагита.

При анализе рН-грамм в пищеводе использовали показатели DeMeester. В исследовании рекомендованные показатели были дополнены оценкой идентичных параметров для рН более 7.

В процессе проведения суточной рН-метрии пациентам с МС и ГЭРБ, в том числе с ее эрозивными вариантами, было выявлено, что у ряда пациентов не отмечается патологических по количеству и длительности рефлюксов с рН<4. В некоторых случаях возникновение симптома изжоги не совпадало с регистрируемыми кислыми забросами. При этом оказался высоким процент времени лежа с рН>7 — 25,22±5,48%, что свидетельствует о значимом вкладе щелочных рефлюксов в формирование ГЭРБ у данной группы пациентов.

Другим проявлением вегетативного дисбаланса, влияющим на качество жизни мужчин, являются симптомы нижних мочевых путей (СНМП).

При тестировании по опроснику IPSS у 90% мужчин, включенных в исследование, суммарное количество баллов было от 1 до 9. Такое количество баллов по IPSS может явиться индикатором гормонально-метаболического нездоровья пациента, учитывая, что одним из ведущих механизмов патогенетического единства МС и СНМП является ИР/гиперинсулинемия [14]. Другим механизмом может выступать андрогенный дефицит, проявлениями которого являются возникновение и прогрессирование ожирения и ИР. Однако в проведенном исследовании у пациентов с МС не было выявлено снижения уровня андрогенов: как тестостерона, так и дегидротестостерона (табл. 3).

Более того, у 16,7% пациентов с МС отмечался уровень тестостерона, превышающий референтные значения. Следует отметить, что зависимостей уровней тестостерона или дегидротестостерона и концентраций инсулина, глюкозы и индекса ИР выявлено не было. Вероятно, причина нарушений в урологической сфере у мужчин с МС может свидетельствовать о потере висцеросенсорной иннервации мочевого пузыря и являться отражением глобальной вегетативной дисфункции.

Заключение

Таким образом, вегетативная дисфункция при МС детерминирует лабильное течение АГ, лежит в основе формирования КАН и клинических проявлений СНМП и ГЭРБ, что дает основание к включению обозначенных патологических состояний в кластер МС. Это диктует необходимость рассматривать патогенез МС с точки зрения инициации-промоции-прогрессии, как представлено на рисунке 1.

Мы предлагаем рассматривать МС не как кластер факторов риска развития CCЗ и СД 2-го типа, а как конгломерат нозологий, объединенных единым патогенезом. Это подводит к необходимости рассмотрения КАН, ГЭРБ,

Таблица 3

Данные гормонального статуса у пациентов мужского пола с метаболическим синдромом

Показатели	Значение (М±m)
Общий тестостерон, нг/дл	6,75±0,42
Дегидротестостерон, пг/мл	504,02±16,38
Инсулин, мкЕд/мл	8,24±0,98
Индекс HOMA-R	2,50±0,33

СНМП как компонентов МС, а не как ассоциированных с ним состояний. В таком случае важна разработка единых диагностических критериев и включение диагноза «метаболический синдром» в список медицинских стандартов. С точки зрения доказательной медицины желательно целенаправленное проведение многоцентровых исследований для разработки многофакторного метода лечения с совместным применением препаратов различной фармакологической направленности для оптимизации достижения необходимого терапевтического эффекта.