Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Современное состояние проблемы

Воспалительные заболевания кишечника являются фактором риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), не связанным с травмой и операцией [1]. Установлено, что вероятность развития ВТЭО при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) повышена в 2–9 раз [1, 2]. Еще в 2008 году Американский колледж торакальных врачей (АССР) разработал рекомендации, в которых указывается, что ВЗК являются фактором риска ВТЭО [3], вероятность наступления которых увеличивается в 3 раза [2]. В 2014 году состоялся «Консенсус о риске, профилактике и лечении венозной тромбоэмболия при ВЗК Канадской ассоциации гастроэнтерологов» [4]. В 2015 году разработаны Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению ВТЭО [1], во многом пересекающиеся с зарубежными клиническими рекомендациями. В настоящее время создаются предпосылки для включения разделов профилактики и лечения ВТЭО у пациентов с ВЗК в отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

Эпидемиология. Метаанализ 11 исследований показал, что относительный риск (ОР) тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВН) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) среди пациентов с ВЗК составляет 2,20 (95 %, доверительный интервал (ДИ): 1,83-2,65) по сравнению с лицами без ВЗК), соответственно, для ЯК ОР = 2,57, 95 % ДИ: 2,02-3,28; для БК ОР = 2,12; 95 % ДИ: 1,40-3,20 [5]. Абсолютный риск ВТЭО в значительной мере увеличивается у стационарных пациентов с ВЗК по сравнению с амбулаторными больными. В проведенном когортном исследовании абсолютный риск ВТЭО у пациентов с ВЗК составил 37,5 на 1000 человеко-лет в течение стационарного периода по сравнению с 6,4 на 1000 человеко-лет в амбулаторные периоды [2]. Частота ВТЭО у госпитальных больных с ВЗК практически в 3 раза выше таковых у пациентов с раком (13:1000 человеко-лет) и вдвое меньше, чем у пациентов с метастатической формой рака или пациентов с раком, получающих химиотерапию (68:1000 человеко-лет) [6].

Этиология и патогенез. Вопросы этиологии и патогенеза повышения риска возникновения ВТЭО у пациентов с ВЗК изучены недостаточно. Считается, что риск ВТЭО у пациентов в фазе обострения ВЗК во многом обусловлен гиподинамией больных с ВЗК, находящихся на лечении в стационаре. При этом определенное значение придается и самому воспалительному процессу. Так, в крупном когортном исследовании показано, что риск ВТЭО, по сравнению с общей популяцией был особенно высоким при умеренном и тяжелом обострении ВЗК (отношение рисков (HR) = 8,4; 95 % ДИ: 5,5-12,8), тогда как в периоды ремиссии уменьшался (HR = 2,1; 95 % ДИ: 1,6-2,9). Относительная частота ВТЭО в периоды умеренного и тяжелого обострения ВЗК по сравнению с ремиссией составила 4,5 (95 % ДИ: 2,6-7,8) [2]. Увеличение риска ВТЭО при обострении ВЗК связывается с дегидратацией, гиповитаминозом, тромбоцитозом, активацией тромбоцитов, снижением белков S, С, антитромбина, устойчивого активированного протеина С, повышением экспрессии факторов V, VIII, IX, фибриногена, PAI-1, снижением тканевого активатора плазминогена, угнетением системы фибринолиза, гипергомоцистеинемией, ассоциирующиеся с активным воспалительным процессом. У пациентов с ВЗК наследственные факторы риска ВТЭО выявляются не чаще, чем в популяции. Доказывается, что ВТЭО у пациентов с ВЗК способствует терапия глюкокортикостероидами, циклоспорином, азатиоприном, метотрексатом [7]. Наследственные факторы риска ВТЭО у пациентов с ВЗК включают мутацию гена фактора V (фактор Лейдена), дефицит белков С и S, антитромбина, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы, полиморфизм гена PAI-1, мутация гена протромбина G20210A, мутация гена фактора XIII. Тем не менее, механизмы увеличения риска ВТЭО у амбулаторных пациентов в периоде ремиссии ВЗК остаются недостаточно изученными [4, 7].

Дефиниция риска ВТЭО при ВЗК. Степень риска ВТЭО подразделяется на очень низкую, низкую, умеренную и высокую [8]. Вероятность ВТЭО в этих группах без проведения профилактического лечения составляет, соответственно, 0,5 %, 1,5 %, 3 % и 6 %. В соответствии с отечественными клиническими рекомендациями амбулаторные пациенты с обострением ВЗК имеют низкий риск возникновения ВТЭО, тогда как стационарные больные с обострением ВЗК попадают в группу умеренного риска по развитию ВТЭО. К пациентам с высоким риском ВТЭО относятся госпитализированные больные с обострением ВЗК, имеющие дополнительные факторы риска: хирургическое вмешательство, выполненное на кишечнике, наследственная тромбофилия, лечение сопутствующих онкологических заболеваний, наличие ВТЭО в анамнезе на фоне большого хирургического вмешательства у лиц 40–60 лет, большие операции у лиц старше 60 лет, искусственная вентиляция легких. Вероятность ВТЭО при ВЗК увеличивается при сопутствующем активном злокачественном новообразовании (метастазы, химиотерапия, лучевая терапия в предшествующие 6 месяцев), ВТЭО в анамнезе, ограниченной подвижности (постельный режим 3 суток и более). Риск ВТЭО увеличивается при травме или операциях в предшествующий месяц, возрасте 70 лет и более, сердечной и/или дыхательной недостаточности, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, остром инфекционном заболевании, диффузных заболеваниях соединительной ткани, ожирении, патогенетической терапии ВЗК (глюкокортикостероиды, азатиоприн, метрексат), приеме контрацептивов, беременности, курении [1, 4].

Несмотря на широкое признание необходимости проведения профилактики ВТЭО у стационарных пациентов с ВЗК, в реальной клинической практике данный вид лечения применяется ограниченно, что во многом связано с недостаточной осведомленностью гастроэнтерологов и хирургов в необходимости такого лечения, противоречивостью мнений о продолжительности такого лечения, отсутствием в отечественном здравоохранении соответствующих клинических рекомендаций.

Общие вопросы профилактики ВТЭО у пациентов с ВЗК. Не вызывает сомнение тот факт, что профилактику ВТЭО с использованием низкомолекулярного гепарина (НМГ), не-фракционированного гепарина или фондапаринукса натрия следует проводить у всех госпитализированных больных в фазе обострения ВЗК без выраженного кровотечения. Целевое МНО при тромбопрофилактике у пациентов с ВЗК должно составлять 2,0-3,0 [1]. Показано, что антикоагулянтная тромбопрофилактика у стационарных пациентов с ВЗК уменьшает риск ТЭЛА, ТГВН, более чем в 2 раза [9]. Дополнительным указанием на целесообразность профилактики - возраст старше 40 лет и наличие других факторов риска. Профилактика ВТЭО у пациентов с ВЗК должна проводиться от 6 до 21 суток с момента госпитализации до восстановления двигательной активности или выписки из стационара. Срок антикоагулянтной профилактики может быть удлинен до 6 недель, например, при наличии длительного ограничения двигательного режима. При этом решение о продлении антикоагулянтной профилактики свыше 21 суток должно быть взвешенным и приниматься индивидуально с учетом оценки ожидаемой пользы и опасности кровотечений [1]. Зарубежные исследователи рекомендуют также проводить антикоагулянтную тромбопрофилактику у стационарных пациентов с ВЗК, в том числе, по показаниям, не связанным непосредственно ВЗК. Например, при длительном постельном режиме у пациентов с ремиссией ВЗК. Данная рекомендация основана на том, что госпитализированные пациенты с ВЗК, даже при наличии клинической ремиссии, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с пациентами без ВЗК (для всех пациентов с ВЗК ОР = 2,1; 95 % ДИ: 1,4-3,2, для пациентов в стадии ремиссии ОР = 1,7; 95 % ДИ: 1,1-2,9) [2]. Абсолютный риск ВТЭО среди госпитализированных больных ВЗК в стадии ремиссии (20,9/1000 человеко-лет) в 3 раза выше, чем среди амбулаторных пациентов с ВЗК в фазе обострения (6,4/1000 человеко-лет) и более чем в 20 раз выше по сравнению с амбулаторными больными с ВЗК в фазе ремиссии (0,9/1000 человеко-лет) [2]. В рекомендациях Канадской ассоциации гастроэнтерологов (2014) содержатся уточняющие положения о том, что антикоагулянтная тромбопрофилактика не требуется лицам с плановой госпитализацией продолжительностью менее 48 часов для проведения диагностических процедур или нехи- рургического лечения. Также говорится о том, что следует назначать антикоагулянтную профилактику стационарным пациентам с неактивным течением ВЗК, находящимся на лечении более 3 дней, так как это может являться фактором риска ВТЭ из-за ограничения мобильности таких больных. Есть уточнения, касающиеся того, что антикоагулянтная профилактика ВТЭО является в значительной мере безопасным методом лечения и поэтому может применяться у госпитализированных пациентов с ВЗК, имеющих незначительное желудочно-кишечное кровотечение [4]. Так, среди обследованных 196 стационарных больных с ВЗК, имеющих ректальное кровотечение, получающих антикоагулянтную тромбопрофилактику, только 6% продолжали страдать незначительным кровотечением, и ни у одного не развивалось выраженного кровотечения [10]. Показано, что частота кровотечений у пациентов с ВЗК не имеет достоверного увеличения на фоне тромбопрофилактики гепарином (9,1 у пациентов, получающих гепарин, против 4,2, в группе контроля на 100 человеко-лет; P = 0,55). В контролируемом клиническом исследовании сообщалось об отсутствии кровотечения у 61 пациента с активным течением ВЗК, получавших гепарин [11]. Данные проведенных исследований показывают, что существует низкий абсолютный риск увеличения кровоточивости у пациентов с активным течением ВЗК, на фоне применения терапевтических доз гепарина, но эти данные еще могут быть пересмотрены [4]. Тем не менее, в случае увеличения кровоточивости в ответ на антикоагулянтную профилактику, лечение антикоагулянтами следует прекратить, и применить механические методы тромбопрофилактики (прерывистое пневматическое сжатие - ППС) [4]. Консенсус Канадской ассоциации гастроэнтерологов свидетельствует о том, что при тяжелых кровотечениях у стационарных пациентов с ВЗК следует проводить ППС без профилактики антикоагулянтами [4], что в целом согласуется с отечественными клиническими рекомендациями. При этом указывается, что компрессионные чулки до уровня бедра не снижают вероятность ТГВН [ОШ = 0,95; 95 % ДИ: 0,73-1,29] в отличие от ППК [ОШ = 0,65; 95 % ДИ: 0,51-0,84] [12]. Антикоагулянтная профилактика ВТЭО более эффективна, чем ППС, ограничивающая мобильность больного и имеющая определенные трудности в применении. Рекомендуется возобновить антикоагулянтную профилактику ВТЭО, когда уже нет серьезной кровоточивости.

Профилактика ВТЭО у стационарных больных с ВЗК, перенесших хирургическое лечение. При госпитализации пациентов с ВЗК, перенесших большие операции на органах живота или таза, или общехирургические вмешательства рекомендуется использовать антикоагулянтную тромбопрофилактику без продолжения после выписки из стационара [1,4]. Пациенты с ВЗК, требующие хирургического лечения, особенно с ЯК, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с пациентами хирургического профиля без ВЗК. Так, все пациенты хирургического профиля с ВЗК имели 2-кратное увеличение риска ВТЭО (ОШ = 2,03; 95 % ДИ: 1,52-2,70) [13]. В одноцентровом когортном исследовании показано, что среди пациентов с ВЗК, перенесших оперативное вмешательство на толстой кишке, риск ВТЭО был в 7 раз, чем с колоректальным раком [14]. Показано, что риск постоперационной ВТЭО у пациентов с ЯК составляет 3,3 %, а у пациентов с БК - 1,4 % [15]. В отсутствии профилактики риск ВТЭО для прооперированных пациентов с ЯК составляет 6 % (высокий риск), а для больных с БК - 3 % (низкий риск) [4]. В ретроспективном исследовании 570 пациентов с ВЗК, перенесших сложные абдоминальные хирургические вмешательства, вне зависимости от наличия или отсутствия антикоагулянтной профилактики статистически значимых различий в риске возникновения тяжелого кровотечения не наблюдалось (0,4 % против 0 %; P = 0,96) [10].

Рекомендации ACCP также предлагают использовать механическую профилактику в дополнение к антикоагулянтной тромбопрофилактики для пациентов с высоким риском (больные с ЯК и все пациенты с ВЗК с дополнительным фактором риска, - злокачественное новообразование, наличие отягощенного анамнеза - тромбофилия или наличие ВТЭО в прошлом). Пациенты с ВЗК должны получать антикоагулянтную профилактику на протяжении всего послеоперационного пребывания в больнице [3].

Риск ВТЭО сохраняется после выписки из стационара. В ретроспективном когортном исследовании показано, что 17 % послеоперационных ВТЭО у пациентов с ЯК произошли после выписки [16]. Тем не менее, нет достаточных оснований, чтобы рекомендовать рутинную антикоагулянтную терапию после выписки из стационара у пациентов с ЯК. Пациенты с ВЗК, перенесшие сложные операции по поводу рака и больные, имеющие в анамнезе ВТЭО должны получать антикоагулянтную профилактику в течение 4 недель [17].

Антикоагулянтная тромбопрофилактика у амбулаторных больных с ВЗК. Необходимость применения тромбопрофилактики у амбулаторных пациентов с ВЗК в настоящее время активно обсуждается. Но единого мнения о необходимости профилактики ВТЭО у таких пациентов нет. В современной гастроэнтерологии проведение антикоагулянтной тромбопро-филактики у амбулаторных пациентов с ВЗК с признаками обострения заболевания не рекомендуется. Показано, что пациенты с рецидивом ВЗК, получающие лечение в амбулаторных условиях имеют риск тромбоза в 16 раз выше, чем в среднем в популяции. При этом абсолютный риск тромбозов остается низким в течение 3-месячного периода (0,16 %) [2]. Установлено, что проведение профилактической антикоагулянтной терапии во время каждого эпизода обострения ВЗК у амбулаторных пациентов позволяет предотвратить один эпизод венозной тромбоэмболии [18]. Однако такая профилактика экономически не целесообразна. Вполне обоснованным считается назначение антикоагулянтной тромбопрофилактики амбулаторным больным с умеренной или тяжелой степенью тяжести обострения ВЗК, имеющим в анамнезе ВТЭО, если не все предыдущие случаи ВТЭО происходили на фоне большого хирургического вмешательства [4]. Эта рекомендация основана на оценке рабочей группы, что обострение ВЗК служит важным обратимым провоцирующим фактором риска для ВТЭО. При этом антикоагулянтная профилактика сокращает вероятность рецидива ВТЭО почти в три раза на фоне отсутствия существенного увеличения частоты кровотечений. Отмечается, что ежедневное введение НМГ существенно удорожает лечение и снижает качество жизни пациентов. Поэтому антикоагулянтная тромбопрофилактика не рекомендуется у амбулаторных больных во время обострения ВЗК, имеющих ВТЭО в анамнезе только на фоне хирургических вмешательств. Такая подгруппа пациентов имеет очень низкий риск рецидива ВТЭО. Для пациентов с ВЗК, у которых диагностирован первый эпизод ВТЭО в периоде клинической ремиссии и при отсутствии другого провоцирующего фактора рекомендуется антикоагулянтная терапия неопределенной длительности с периодическим пересмотром этого назначения [4]. Европейское многоцентровое когортное исследование 86 пациентов с ВЗК с первым ВТЭО неспровоцированным хирургическим вмешательством показал, что 5-летний риск рецидива ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии составил 33 % (95 % ДИ: 22-45 %). ВЗК были связаны с 2,5-кратным (95 % ДИ: 1,4-4,2; с поправкой на сопут- ствующие факторы) риском рецидива ВТЭО по сравнению с пациентами без ВЗК и первым неспровоцированным ВТЭО [19]. Эти данные свидетельствуют о том, что ВЗК являются постоянным фактором риска рецидивирующего ВТЭО и, следовательно, поддерживают точку зрения на неопределенно длительную антикоагулянтную терапию у пациентов с ВЗК, у которых ВТЭО не имеет дополнительного обратимого провоцирующего фактора, такого как недавняя операция. Тем не менее, преимущества неопределенной по длительности антикоагулянтной терапии должны быть сопоставлены с риском кровотечения. Анализ решений показал, что пожизненная антикоагулянтная терапия после первоначального эпизода неспровоцированного ВТЭО у пациентов с ВЗК привела к увеличению показателя QALYs на 0,47 баллов и более низким затратам по сравнению с антикоагулянтной терапией, ограниченной лишь 6 месяцами [20].

С учетом рекомендаций ACCP предлагается бессрочная антикоагулянтная терапия для пациентов с клинической ремиссией ВЗК, у которых диагностирован первый эпизод неспровоцированного проксимального ТГВН или ТЭЛА при условии отсутствия высокого риска кровотечения и согласия со стороны больного на проведения такого лечения [3]. Исключением являются пациенты с ВЗК с наличием изолированного дистального ТГВН (т. е. ТГВН вен голени без вовлечения подколенных или более проксимальных вен). Считается, что такие пациенты имеют только половину риска рецидива проксимального ТГВН и поэтому при диагностике первого неспровоцированного изолированного дистального ТГВН, их следует лечить в течение 3 месяцев. Более длительная антикоагулянтная терапия им не показана [21]. Необходимость антикоагулянтной тромбопрофилактики следует пересматривать хотя бы ежегодно с учетом таких факторов, как изменения в течение ВЗК, риска кровотечения, предпочтения пациента и новых исследований в этой области.

Антикоагулянтная тромбопрофилактика у пациентов ВЗК моложе 18 лет. Лицам с ВЗК моложе 18 лет без ВТЭО в анамнезе проведение антикоагулянтной терапии в периоде обострения ВЗК не рекомендуется [4]. Данная рекомендация основывается на том, что частота ВТЭО у пациентов с ВЗК < 20 лет остается низкой (8,9/10000 человеко-лет), по сравнению с группой лиц в возрасте 41 до 60 лет (24,1/10000 человеко-лет) и лиц старше 60 лет (54,6/ 10000 человеко-лет) [22]. Так как у детей с обострением ВЗК риск ВТЭО остается низким на фоне риска побочных явлений, связанных с подкожными инъекциями НФГ, проведения антикоагулянтной профилактики не рекомендуется [4]. Исключение составляют подростки с избыточной массой тела с хирургическим лечением, что связано с предположительно высоким риском ВТЭО, аналогичным таковому у взрослого населения. Эти рекомендации подтверждаются данными проведенных исследований о том, что дети и подростки с ВЗК, находящиеся на стационарном лечении имеют более чем в 2 раза более высокий риск ВТЭО (ОР = 2,36; 95 % ДИ = 2,15-2,58), по сравнению с таковыми без ВЗК. Более низкий риск ВТЭО определяется у детей, госпитализированных для терапевтического лечения ВЗК (ОР = 1,22; 95 % ДИ = 1,08-1,36) [23].

Для детей с клинически неактивным ВЗК и первым эпизодом ВТЭО при купировании независимого обратимого фактора риска рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии в течение минимум 3 месяцев. Если провоцирующий независимый фактор ВТЭО устранить не удается, то рекомендуется продолжать антикоагулянтную терапию в течение не менее 3 месяцев и после прекращения его действия еще не менее 1 месяца [4]. Для детей с обострением ВЗК и первым эпизодом ВTЭО при наличии разрешившегося независимого фактора риска рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии в течение 3 месяцев до достижения ремиссии заболевания. Далее лечение антикоагулянтами может быть продолжено на неопределенный срок [4].

Показано, что средний риск рецидивирующего ВТЭО у детей с ВЗК составляет около 10% в течение периода наблюдения от 1 месяца до нескольких лет [24]. С учетом полученных данных и рекомендаций АССР длительная антикоагулянтная терапия у детей с ВЗК и ВТЭО может быть оправдана.

Антикоагулянтная тромбопрофилактика у беременных женщин с ВЗК. Для беременных с ВЗК, перенесших кесарево сечение, рекомендуется проведение антикоагулянтной тромбо-профилактики во время госпитализации. Существуют веские основания считать, что беременные женщины с ВЗК подвержены повышенному риску ВТЭО по сравнению с беременными женщинами без ВЗК. В ретроспективном популяционном когортном исследовании в дородовом периоде у женщин с ВЗК скорректированная относительная частота венозных тромбоэмоблий составила 3,50 (95 %, ДИ: 1,12-10,9), тогда как в 12-недельный послеродовой период - 4,07 (95 %, ДИ: 1,73-9,57) в равнении с женщинами без ВЗК [25]. Абсолютные риски ВТЭО в послеродовом и послеродовом периодах были 2,9/1000 человеко-лет и 15,1/1000 человеко-лет, соответственно [25]. Другое европейское популяционное ретроспективное когортное исследование также выявило повышенный риск ВТЭО во время беременности среди женщин с ЯК (ОР = 3,78; 95 %, ДИ = 1,52-9,38) и БК (ОР = 1,26; 95 % ДИ: 0,354,53) [26]. При объединении послеродового и родового периодов суммарный ОР составил 2,31 (95 %, ДИ: 1,09-4,89). Риски ВТЭО были особенно высокими среди беременных во время обострения ЯК (ОР = 25,0; 95 % ДИ: 2,49-2,50) по сравнению с беременными без ВЗК [26]. Третье ретроспективное общенациональное исследование в США показало, что наличие ВЗК увеличивает риск ВТЭО во время родов в 6 и более раз (для ЯК ОР = 8,4; 95 % ДИ: 3,7-19,2, для БК ОР = 6,1; 95 % ДИ: 2,9-12,9) [27]. Кроме того, женщины с ВЗК чаще подвергаются кесареву сечению (около 50 % в США), что является независимым фактором риска для ВТЭО (ОР = 1,7; 95 % ДИ: 1,5-1,9) [26]. Последующие исследования также выявили увеличение риска ВТЭО у беременных с ВЗК в 2 раза (коэффициент суммарного риска 2,13, 95 % ДИ: 1,66-2,73); в послеродовом периоде (коэффициент суммарного риска 2,67, 95 % ДИ: 1,84-3,69) [28].

Поэтому мы рекомендуем женщинам с ВЗК, с проведенным кесаревым сечением, проведение антикоагулянтной тромбопрофилактики во время госпитализации. При наличии в анамнезе ВТЭО рекомендуется профилактика на срок до 6 недель после родов.

Особенности лечения ВТЭО у пациентов с ВЗК. Первый эпизод ВТЭО на фоне неактивного ВЗК при наличии независимого обратимого провоцирующего фактора требует антикоагулянтной терапии не менее 3 месяцев до исчезновения фактора риска. Такая терапия должна быть продолжена, по крайней мере, на 1 месяц после устранения обратимого провоцирующего фактора ВТЭО [4]. Антикоагулянтная терапия может быть также продолжена до 3 месяцев и более на неопределенный срок после разрешения обострения ВЗК [4]. Почти одна четверть пациентов с ВЗК имеет, по крайней мере, один провоцирующий фактор развития ВТЭО, такой как недавняя операция, травма, использование оральных контрацептивов, наличие постоянного катетера, на момент диагностики тромботического осложнения [29].

Имеются убедительные доказательства того, что пациенты с ВТЭО с обратимым фактором риска имеют гораздо меньший риск рецидивов, чем у пациентов с неустранимыми факторами риска [21]. У больных в фазе ремиссии ВЗК, у которых произошло развитие ВТЭО на фоне обратимого провоцирующего фактора, требуется проведения антикоагулянтной профилактики в течение 3 месяцев. Такой же подход применяется у пациентов с ВТЭО с обратимыми факторами риска без ВЗК. В настоящее время обострение ВЗК также рассматривается в качестве обратимого значимого провоцирующего ВТЭО фактора. Несмотря на то, что обострение ВЗК является обратимым фактором риска ВТЭО, его продолжительность, в ряде случаев, может составлять год. При этом риск рецидивирующего ВТЭО в фазе ремиссии ВЗК будет выше, по сравнению с таковым у пациентов с обратимым провоцирующим фактором риска без ВЗК [4].

У всех пациентов с ВЗК с симптоматическим острым висцеральным тромбозом рекомендуется антикоагулянтная терапия. Отмечается, что у пациентов с клинически неактивным ВЗК, наличием симптоматического острого висцерального тромбоза и независимым обратимым провоцирующим фактором рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии в течение минимум 3 месяцев и после разрешения фактора риска еще, по крайней мере, 1 месяц [4].

Для пациентов с обострением ВЗК и острым тромбозом висцеральных вен требуется проведения антикоагулянтной терапии до достижения ремиссии заболевания сроком на 3 месяца. Далее возможно прекратить антикоагулянтную терапию или продолжить ее на неопределенный срок. Для пациентов с неактивным ВЗК и острым тромбозом висцеральных вен, отсутствием другого провоцирующего фактора предлагается антикоагулянтная терапия неопределенной длительности с периодическим пересмотром этого решения. У пациентов с ВЗК и случайно обнаруженным тромбозом висцеральных вен должна проводиться стандартная антикоагулянтная терапия [4].

У 0,3 % пациентов (0,3/1000 человеко-лет) из 2784 пациентов с ВЗК обнаруживался тромбоз висцеральных вен [29]. Среди госпитализированных больных с ЯК с перенесенной колэктомией заболеваемость острым тромбозом висцеральных вен составила 3,3 % (49 % VTE). При отсутствии колэктомии острый тромбоз висцеральных вен диагностировался лишь у 0,3 % [16]. В другом исследовании показано, что тромбоза висцеральных вен определяется у 4,8 % у пациентов с ВЗК с колэктомией [30]. В других клинических исследованиях частота тромбоза висцеральных вен у больных с ВЗК составила 1,1–1,3 %, две трети из которых произошли в периоперационном периоде [31, 32]. Таким образом, оперативное вмешательство является важным провоцирующим фактором тромбоза висцеральных среди пациентов с ВЗК.

Обострение ВЗК увеличивает риск развития ВТЭО и тромбоза висцеральных вен. Четверть пациентов, имеющих тромбоз висцеральных вен, не связанный со злокачественными новообразованиями и циррозом печени страдают миелопролиферативным заболеванием, при котором тромбоз вен обычно диагностируется в первую очередь. Следовательно, при тромбозе висцеральных вен необходимо подозревать наличие миелопролиферативного заболевания, особенно при отсутствии соответствующих факторов риска (например, недавняя операция или обострения болезни). Тестирование на мутацию JAK2V617F, которая присутствует у большинства пациентов, полезно для выявления это расстройства [24].

В настоящее время существуют доказательства того, что антикоагулянтная терапия не связана с существенным повышением риска тяжелых кровотечений среди пациентов с ВЗК. Отсутствие специфических для лечения висцеральных тромбозов у пациентов с ВЗК руководящих принципов, позволяет рекомендовать в этой группе пациентов антикоагулянтную терапию, назначающуюся при тромбозах проксимальных ТГВН или ТЭЛА. Данная терапия должна применяться в течение 1 месяца после разрешения провоцирующего фактора или в течение 3 месяцев после обострения заболевания. У больных с ВЗК с неспровоцированным тромбозом висцеральных вен предлагается проведение антикоагулянтной терапии неопределенной длительности с периодическим пересмотром этого решения [19]. Такая рекомендация, как считается, вполне согласуется, с руководящими принципами ACCP для лечения острого тромбоза висцеральных вен [21]. Тем не менее, в большинстве случаев, не требуется назначения лечения антикоагулянтами пациентам с бессимптомным тромбозом висцеральных вен. [21]. Достаточно затруднительно различать симптомы тромбоза висцеральных вен от симптомов обострения ВЗК или клинических проявлений, обусловленных оперативным лечением. Если не удается определить связь желудочно-кишечных расстройств с обострением ВЗК или тромбозом висцеральных вен, рекомендуется начать терапию антикоагулянтами [4]. Общие принципы профилактики и лечения тромбозов у пациентов с ВЗК представлены в таблице 1 [7]. Алгоритм врачебных действий при остром тромбозе у пациентов с ВЗК показан на рисунке 1.

Таблица 1

Рекомендации по профилактике и лечению тромбоза у пациентов с ВЗК [7]

Группа риска	Оценка состояния	Рекомендация
Все пациенты с ВЗК	Активное течение, серьезное обострение заболевания	Незамедлительное начало лечения основного заболевания
	Кардиоваскулярные факторы риска	Коррекция факторов риска
	Семейная история тромбозов	Прекратить прием гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии
	Курение	Прекращение курения
	Дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты	Коррекция дефицита витаминов
Высокий риск тромбозов	Госпитализация или наследственная тромбофилия Иммобилизация Вынужденный длительный перелет Наличие ВТЭО в анамнезе	Компрессионные эластические чулки или перемежающаяся пневматическая компрессия Ранняя мобилизация Профилактика низкомолекулярными гепаринами или не фракционированным гепарином
Острый тромбоз	Диагностические тесты для верификации тромбоза, диагностика тромбофилии	Лечение антикоагулянтами (гепарин, возможно, варфарин), тромболизис, установка фильтра нижней полой вены
Особые группы	Рецидивирующая ВТЭО вместе с плохим контролем основного заболевания и /или тромбофилия	Длительная или пожизненная антикоагулянтная терапия

Рис. 1. Алгоритм врачебной тактики при остром тромбозе у пациентов с ВЗК [4]

Наличие ВТЭО у пациентов с ВЗК не является показанием для обследования на наследственное или приобретенные состояние гиперкоагуляции. Этот факт доказывается проведенными исследованиями, свидетельствующими, что у взрослых и детей с ВЗК, наследственная тромбофилия встречается также часто, как и в популяции в целом [33]. Показано, что нет статистически значимой связи между ВЗК и мутацией гене фактора V (фактор Лейдена) [34, 35]. Доказывается отсутствие связи между ВЗК и протромбином G20210 [7, 34]. Также нет связи между ВЗК, MTHFR и мутацией val34leu фактора XIII [7, 33].

У пациентов с ВЗК нередко определяется повышение титра антифосфолипидных антител [7] на фоне снижения активности природных антикоагулянтов белков C, S и антитромбина, что ассоциируется с активностью заболевания [7]. Данные изменения не носят наследственного характера и выявляются при обострении ВЗК. Кроме того, наследственные или приобретенные тромбофилии, как правило, не могут повлиять на лечение антикоагулянтами у пациентов с ВЗК и ВТЭО (в том числе, у лиц с неспровоцированным ВТЭО на фоне ремиссии ВЗК) [7].

В отечественных клинических рекомендациях по ведению пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона информация о профилактике и лечению ВТЭО отсутствует. Между тем, возникновение ВТЭО у пациентов с ВЗК является важной медико-социальной проблемой, значимость которой в настоящее время возрастает. Сегодня созданы предпосылки включения вопросов профилактики и лечения ВТЭО у пациентов с ВЗК в новые клинические рекомендации. Это тем более важно, что в 2015 году разработаны клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, в которых выделены разделы, касающиеся ВТЭО у пациентов с ВЗК.