Влияние артериальной гипертензии на изменение парциальных функций почек на фоне беременности у больных сахарным диабетом 1-го типа

Артериальная гипертензия (АГ) играет важную роль в прогрессировании диабетического поражения почек [4]. У больных с сахарным диабетом (СД) под действием избытка глюкозы, глюкагона, гормона роста, а также простациклина и оксида азота происходит дилатация приносящей артериолы клубочка. Одновременно развивается спазм выносящей артериолы за счет активации локально-почечного синтеза ангиотензина II, эндотелина-1 и катехоламинов. В результате развивается внутриклубоч-ковая гипертензия, сопровождающаяся увеличением СКФ [2]. При нарушении тонуса приносящей артериолы клубочка системная артериальная гипертензия беспрепятственно передается на гломерулярные сосуды клубочков, усугубляя уже существующую внутриклубочковую гипертензию [2, 3]. По данным различных исследований АГ является ключевым фактором как в развитии ДН (появлении МАУ), так и в прогрессировании патологии почек до стадии протеинурии и ХПН. В исследовании MRFIT (1986) было показано, что повышение уровня артериального давления (АД) более 130/85 мм рт. ст. сопровождалось увеличением относительного риска развития патологии почек в 2–3 раза [7], в исследовании на базе ГУ ЭНЦ РАМН (2006) повышение систолического АД более 130 мм рт. ст. приводило к ускорению развития протеинурии более чем в 3 раза [5]. Основополагающей системой, участвующей как в формировании самой АГ, так и в развитии патологии почек, является ренин-ангиотензиновая система. При этом основная группа препаратов с доказанным эффектом [исследования UKPDS (каптоприл), MIKRO-

HOPE (рамиприл), BENEDICT (трандолаприл), EUCLID (лизиноприл)], используемых для лечения и профилактики диабетической нефропатии, – ингибиторы АПФ, ввиду их тератогенного действия, противопоказаны во время беременности [1], а выбор препаратов для лечения АГ на фоне беременности в целом ограничен, что вновь является ухудшающим фактором течения нефропатии. В то же время неизвестно, имеются ли различия в функции почек на фоне беременности у больных СД 1-го типа при отсутствии и наличии АГ в анамнезе, если АД находится в пределах нормальных значений.

Материал и методы

Для изучения изменений показателей состояния клубочков и канальцевых функций почек в течение беременности у больных СД 1-го типа в зависимости от наличия АГ все беременные, страдающие СД 1-го типа, были разделены на 2 группы: 1) с наличием АГ и 2) с отсутствием АГ. Наличие АГ выявлялось по данным анамнеза и (или) при уровне АД свыше 140/90 мм рт. ст. [1]. В группе с наличием АГ уровень АД был тщательно скорректирован гипотензивными препаратами, разрешенными к применению во время беременности [1]. Препаратом выбора являлся допегит в индивидуально подобранных дозировках. Оценивались динамика изменений СКФ (по формуле Кокрофта–Голта), креатинина крови, реабсорбцион-ные функции канальцев (по суточной экскреции аминного азота, канальцевой реабсорбции воды), функции дистальных отделов канальцев по поддержанию кислотно-основного равновесия (по суточной экскреции амми- ака с мочой). В группе беременных с СД 1-го типа с наличием АГ обследован 31 человек, всего проведено 48 исследований: в первом триместре – 12 беременных, во втором триместре – 19 женщин, в третьем триместре – 17 больных. Возраст пациенток составил 25,00 (22,50; 29,00) лет, длительность диабета составила 13,00 (11,00; 16,00) лет, уровень НвА1с – 6,69 (5,50; 7,25)%. В группе беременных, больных сахарным диабетом 1-го типа без АГ, обследовано 69 человек, всего проведено 120 исследований: в первом триместре – 45 беременных, во втором триместре – 39 женщин, в третьем триместре – 36 больных. Возраст пациенток составил 25,00 (22,50; 28,50) лет, длительность диабета составила 6,00 (2,00; 12,00) лет, уровень НвА1с – 6,00 (5,40; 7,50)%. По возрасту и уровню компенсации группы с наличием и отсутствием АГ были сопоставимы (Н=0,15; р=0,70 и Н=1,78; р=0,18 соответственно). В группы контроля вошли 18 здоровых беременных на соответствующих сроках беременности, сопоставимые по возрасту с беременными, больными СД 1-го типа. Полученные данные подвергли статистической обработке при помощи пакета статистических программ STATISTIKA 8. Для статистического анализа результатов были использованы непараметрические методы вариационной статистики: критерий Манна–Уитни (показатель U) для сравнения двух независимых выборок; критерий Крускала–Уоллеса (показатель Н) для сравнения нескольких независимых выборок между собой; критерий χ2 – хи-квадрат для сравнения относительных показателей; расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (показатель R). Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p<0,05). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Ме (25; 75), где Ме – медиана, 25 и 75 – интерквартальный размах в виде 25-й и 75-й перцентилей.

Результаты и обсуждение

Данные, полученные при обследовании контрольной группы здоровых беременных, представлены в виде таблицы 1.

При анализе основных показателей парциальных функций почек в динамике на фоне беременности у больных с сахарным диабетом 1-го типа без АГ выявлено свойственное физиологической беременности статистически значимое нарастание СКФ ко второму триместру (U=512,00, р=0,002), которая затем до конца беременности оставалась на стабильных, по сравнению со вторым триместром (U=549,5; р=0,15), высоких, по сравнению с первым триместром (U=424,00, р=0,0002), значениях. Также отмечено аналогичное изменение канальцевой реабсорбции воды – нарастание ко второму триместру (U=639,00; р=0,048), далее до конца беременности стабильные (U=669,00; р=0,87), высокие (U=561,00; р=0,02) значения. Статистически значимых изменений суточной экскреции аминного азота и аммиака, наблюдаемых у здоровых женщин на фоне беременности, не выявлено (р>0,05).

При сравнении данных функции почек беременных с сахарным диабетом 1-го типа без АГ с показателями почечных функций здоровых беременных в первом триместре статистически значимых различий не выявлено (р>0,05). Во втором триместре у больных сахарным диабетом 1-го типа без АГ, по сравнению со здоровыми беременными, отмечены сниженные показатели СКФ (U=125,00; р=0,04), суточной экскреции аминного азота с мочой (U=54,50; р=0,0006), суточной экскреции аммиака с мочой (U=101,00; р=0,03), повышенные показатели креатинина крови (U=115,00; р=0,02), что свидетельствует об изменении функции и клубочков, и канальцев у беременных с СД 1-го типа к середине беременности даже в отсутствие АГ. В третьем триместре у больных сахарным диабетом 1-го типа без АГ все статистически значимые различия по изучаемым показателям парциальных функций почек исчезали (р>0,05), что свидетельствовало о сохранности компенсаторных возможностей клубочково-канальцевого аппарата у данной группы пациенток. Анализ корреляционных связей в первом триместре в группе беременных, больных сахарным диабетом 1-го типа без АГ, выявил сильную прямую связь между суточными экскрециями аминного азота и аммиака с мочой (r=0,77; р=0,0000), которая сохранялась на протяжении всей беременности. Во втором триместре связь становилась умеренной (r=0,59; р=0,0003), в третьем триместре – вновь сильной (r=0,80; р=0,0000). Сохранение взаимосвязи проксимального и дистального отдела канальцев соответствует данным, полученным при изучении физиологической беременности, и может косвенно свидетельствовать о стабильности цитомембран почечного эпителия. Также в данной группе беременных в первом триместре была выявлена умеренной силы обратная корреляционная связь между суточной экскрецией аминного азота с мочой и канальцевой реабсорбцией воды (r=–0,32; р=0,045), суточной экскрецией аммиака с мочой и канальцевой реабсорбцией воды (r=–0,37; р=0,02), что сви-

Таблица 1

Парциальные функции почек у здоровых беременных

Показатели	Срок беременности
	1-й триместр, n=8	2-й триместр, n=11	3-й триместр, n=11
СКФ, мл/мин Креатинин крови, мкмоль/л Аминный азот суточной мочи, ммоль/сут Аммиак суточной мочи, ммоль/сут Канальцевая реабсорбция,%	117,51 (109,52; 135,12) 56,50 (51,00; 65,70) 17,99 (14,40; 27,99) 43,21 (21,85; 53,40) 99,24 (99,07; 99,42)	145,82 (129,37;168,81)*, р=0,01 52,00 (50,00; 56,00) 51,30 (30,39; 63,97)*, р=0,002 93,46 (46,61; 97,10)*, р=0,01 99,36 (99,25; 99,57)	150,93 (130,64; 176,30)*, р=0,01 52,00 (50,00; 57,00) 35,98 (26,39; 53,97)*, р=0,03 64,54 (34,70; 80,11) 99,37 (99,25; 99,40)

Примечание: * – значимость различий (р<0,05) при сравнении с первым триместром.

Таблица 2

Доля беременных с сахарным диабетом 1-го типа с различной длительностью заболевания в зависимости от наличия артериальной гипертензии, %

Триместр	Длительность заболевания	Доля пациенток с артериальной гипертензией, %	Доля пациенток без артериальной гипертензии, %
1-й триместр	До 5 лет От 5 до 15 лет Свыше 15 лет	0 (n=0) 50,00 (n=6) 50,00 (n=6)	37,78 (n=17) 51,11 (n=23) 11,11 (n=5)
χ 2=11,96, р=0,003
2-й триместр	До 5 лет От 5 до 15 лет Свыше 15 лет	5,26 (n=1) 52,63 (n=10) 42,11 (n=8)	48,72 (n=19) 43,59 (n=17) 7,69 (n=3)
χ 2=15,20, р=0,000
3-й триместр	До 5 лет От 5 до 15 лет Свыше 15 лет	0 (n=0) 76,47 (n=13) 23,53 (n=4)	50,00 (n=18) 41,67 (n=15) 8,33 (n=3)
χ 2=13,17, р=0,001

Примечание: р – достоверность различий (р<0,05) при сравнении показателей групп с наличием и отсутствием артериальной гипертензии.

детельствовало о сохранении четкой связи между функциями канальцев. Далее на протяжении беременности данные связи исчезали, что, видимо, связано с влиянием гиперфильтрации, свойственной беременности. Во втором триместре найдена умеренная прямая корреляционная связь между канальцевой реабсорбцией воды и СКФ (r=0,46; р=0,003), в третьем – между суточной экскрецией аминного азота и СКФ (r=0,36; р=0,045).

Изучение показателей почечных функций в группе пациенток с сахарным диабетом 1-го типа и АГ по мере увеличения срока беременности выявило отсутствие статистически значимого повышения уровня показателей, свойственных физиологической беременности или группе пациенток без АГ (р>0,05), что может свидетельствовать об истощении резервных возможностей клубочково-канальцевого аппарата на фоне АГ.

У беременных с сахарным диабетом 1-го типа и АГ, в отличие от больных сахарным диабетом без АГ, при сравнении показателей функции почек с данными почечных функций здоровых беременных уже с первого триместра снижена канальцевая реабсорбция (U=19,00; р=0,04), низкие значения которой прослеживаются на протяжении всей беременности – во втором (U=42,00; р=0,02) и третьем (U=51,00; р=0,046) триместрах. Во втором триместре, так же, как и в группе больных без АГ, отмечены сниженные показатели СКФ (U=53,00; р=0,03), суточной экскреции аминного азота с мочой (U=34,50; р=0,006), суточной экскреции аммиака с мочой (U=49,00; р=0,04), повышенные показатели креатинина крови (U=29,50; р=0,001). В третьем триместре у больных СД 1-го типа с АГ, по сравнению со здоровыми беременными, в отличие от больных СД 1-го типа без АГ, остаются статистически значимо сниженными показатели СКФ (U=46,00; р=0,025), суточной экскреции аминного азота с мочой (U=22,00; р=0,003), суточной экскреции аммиака с мочой (U=43,00; р=0,04) и повышенными показатели креатинина крови (U=21,00; р=0,0006). При сравнении с беременными, больными СД 1-го типа без АГ, при АГ также оказались сниженными значения СКФ (U=201,00;

р=0,045), суточной экскреции аминного азота с мочой (U=123,00; р=0,02), суточной экскреции аммиака с мочой (U=140,00; р=0,02), что может свидетельствовать о выраженном влиянии АГ на состояние клубочков и системы канальцев даже при медикаментозной нормотензии. В группе беременных с СД 1-го типа с АГ свойственная физиологической беременности сильная прямая корреляционная связь между суточными экскрециями аминного азота и аммиака с мочой найдена лишь в первом (r=0,74; р=0,01) и третьем триместрах (r=0,73; р=0,003). Во втором триместре статистически значимая связь между изучаемыми параметрами отсутствовала (р>0,05). Корреляционных связей между другими показателями функций канальцев на протяжении беременности не выявлено, что свидетельствует о нарушении баланса между функциями проксимальных и дистальных канальцев.

Для исключения возможного искажения результатов ввиду значимого различия между группами с наличием и отсутствием АГ по длительности диабета каждую из групп поделили на подгруппы в зависимости от длительности заболевания с последующим сопоставлением результатов (табл. 2). По уровню НвА1с группы сопоставимы на всех сроках беременности (р>0,05). Как видно из таблицы 2, в группе больных с СД 1-го типа с АГ пациенток с длительностью заболевания до 5 лет практически нет, поэтому сравнение групп с АГ и без АГ с данной длительностью заболевания не проводилось.

При длительности диабета от 5 до 15 лет при сравнении со здоровыми беременными в группе больных СД 1-го типа с АГ нарушения выявлялись на протяжении всей беременности: в первом триместре снижен уровень канальцевой реабсорбции (U=5,00; р=0,03); во втором триместре снижена суточная экскреция аминного азота с мочой (U=20,00; р=0,01); в третьем триместре нарушения были связаны как с показателями канальцевой функции – снижена суточная экскреция аминного азота (U=22,00; р=0,01) и канальцевая реабсорбция воды (U=35,00; р=0,03), так и с показателями функции клубочков – повышены значения креатинина крови (U=21,00;

р=0,003).

В отсутствие артериальной гипертензии различия в парциальных функциях почек у беременных, страдающих СД 1-го типа с длительностью заболевания от 5 до 15 лет, при сравнении со здоровыми беременными отмечены лишь во втором триместре в виде нарушения у больных СД 1-го типа функции проксимальных отделов канальцев – снижена суточная экскреция аминного азота с мочой (U=28,00; р=0,01). При сравнении групп больных с наличием и отсутствием АГ и длительностью заболевания от 5 до 15 лет между собой статистически значимые различия выявлены в третьем триместре: при наличии АГ выявлены статистически значимо повышенные значения креатинина крови (U=38,50; р=0,007), сниженные показатели СКФ (U=48,00; р=0,02), канальцевой реабсорбции воды (U=52,00; р=0,04), что может доказывать влияние АГ на парциальные функции почек на фоне беременности.

Таким образом, даже при медикаментозно скорректированной АГ при длительности диабета от 5 до 15 лет на фоне беременности происходит нарушение функции почек. Наиболее значимые различия в зависимости от наличия артериальной гипертензии наблюдаются в третьем триместре беременности с нарушением функции преимущественно проксимальных отделов нефрона.

В группе беременных с СД 1-го типа при длительности заболевания свыше 15 лет происходит нарушение функции как клубочкового, так и канальцевого аппарата почек независимо от наличия АГ. Однако при наличии АГ поражается не только проксимальный, но и дистальный отдел системы канальцев, что наиболее ярко проявляется во второй половине беременности в виде сниженной суточной экскреции аммиака у беременных с СД 1-го типа и АГ во втором (U=6,00; р=0,01) и третьем (U=5,00; р=0,03) триместрах беременности.

Результаты и обсуждение

Таким образом, при сравнительном анализе показателей парциальных функций почек в группах беремен- ных с СД 1-го типа было выявлено существенное влияние АГ на течение нефропатии на фоне беременности. Даже в сопоставимых по длительности заболевания и уровню компенсации группах беременных с СД 1-го типа с АГ и без нее нарушение функциональных возможностей почек по мере увеличения срока беременности более выражено при наличии АГ даже на фоне медикаментозной нормотензии. Выявленные нарушения диктуют необходимость выделения в отдельную группу риска по значительному ухудшению функции почек на фоне беременности пациенток с СД 1-го типа с наличием АГ независимо от длительности заболевания.