Влияние B-адреноблокаторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола

Несмотря на достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, число больных с ХСН постинфарктного генеза продолжает оставаться значительным. Дисфункция гемостаза и повреждение эндотелия выявляется уже на ранних этапах ИБС и гипертонической болезни [12, 16], а на стадиях ХСН высоких функциональных классов формируется стойкая тромбофилия [5, 13, 14, 15]. Наряду с замедлением тока крови и патологией сосудистой стенки, дисфункция системы гемостаза (триада Р. Вирхова, 1856) создает условия для тромбообра-зования как в артериальном, так и в венозном сосудистых бассейнах [11, 14, 31]. Поэтому, несмотря на многогранность позитивных эффектов базисной терапии, частота тромбогенных событий даже на фоне приема антиагрегантов у данной когорты больных остается высокой [11, 13, 17]. В ряде доказательных исследований (SOLVD, SAVE, V-HeFT, PREVENT, MEDENOX) частота тромбоэмболий у больных ХСН достигала 1,6-2,5% в год при I и II ФК ХСН (NYHA) и 5-14,5% при более высоких классах [6, 9, 11, 13, 17]. При наличии в анамнезе инфаркта миокарда ежегодный риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных ХСН составляет около 1,5% [6]. Риск тромбозов и тромбоэмболий возрастает со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Так, ее уменьшение на каждые 5% сопровождается увеличением риска ТЭО на 18% [9]. По данным Европейского общества кардиологов, источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 90% являются глубокие вены нижних конечностей, тромбоз в которых часто протекает мало-симптомно [31].

Риск возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей увеличивается при утяжелении ФК ХСН, в период декомпенсации, а также 62

при наличии дополнительных факторов риска, таких, как патология вен, длительный постельный режим, острые терапевтические и хирургические состояния, выраженная дыхательная и почечная недостаточность, онкопатология, сахарный диабет, у больных пожилого возраста [11, 13, 31]. Установлено, что на амбулаторном этапе реабилитации ХСН является независимым фактором риска венозных тромбоэмболий [23]. Однако их частота на фоне адекватного программного лечения остается недостаточно изученной.

В период декомпенсации, требующей госпитализации, больным ХСН проводится профилактика тромботических осложнений с помощью гепаринов [31]. Однако на амбулаторном этапе актуальная профилактика сводится к назначению только ацетилсалициловой кислоты. При этом не исключено, что оптимизировать систему гемостаза можно, используя плейо-тропные эффекты препаратов основной группы [16].

Одним из патогенетических механизмов развития хронической недостаточности кровообращения является компенсаторная гиперактивация симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдо-стероновой (РААС) систем [2, 3, 8, 10, 12]. Согласно современной концепции, назначение больным ХСН З-адреноблокаторов является обязательным [8, 29, 30]. Кардиоселективные бисопролол, метопролол сукцинат, а также неселективный а 1 р БАБ с периферическим вазодилатирующим и антиоксидантным действием карведилол, по результатам крупных многоцентровых исследований (COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS-II, COMET), значимо улучшают прогноз больных, уменьшая смертность на 34-35% [18, 21, 24, 27, 28, 32].

Усиление тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы в условиях ишемии в многочисленных экспериментах сопровождается увеличением уровня тромбина и количества тромбоцитов, усилением их адгезии и агрегации, «напряженной» работой фибринолиза [16]. Создаются условия для активации свертывающей системы за счет выделения АДФ из поврежденных клеток и обнажения субэндотелиальных структур с высвобождением фактора Виллебранда – маркера повреждения эндотелиального монослоя [13, 16]. Поэтому применение блокаторов адренорецепторов создает предпосылки не только для протективно-го эффекта органов-мишеней, но и системы гемостаза.

Не исключено, что карведилол, имея дополнительный эффект депрессии ^-рецепторов и окислительного стресса [4, 5, 7, 10, 21, 28], может в более полном объеме оказывать позитивное действие на свертывающую систему крови.

Цель работы: в сравнительном аспекте изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на состояние основных звеньев системы гемостаза, венозного коллектора нижних конечностей у больных ХСН постинфарктного генеза II и III ФК в процессе программной терапии, а также оценить частоту развития ТГВ у данных больных на различных этапах реабилитации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 60 человек в возрасте 60,58±8,16 лет, в том числе 39 мужчин (66,7%) со стабильным течением ХСН постинфарктного генеза II-III функциональных классов. Давность ХСН – 5,17±4,83 лет. Для исключения влияния дополнительных факторов тромбогенного риска, не связанных с наличием ХСН, в исследование не включались больные с сахарным диабетом, онкопатологией любой локализации, сопутствующими заболеваниями почек и легких в стадии ХПН и ДН, нарушениями ритма сердца по типу перманентной формы фибрилляции предсердий, а также тромбофлебитами, выраженной варикозной болезнью вен нижних конечностей, наличием ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, принимающие оральные контрацептивы и непрямые антикоагулянты. Курящих лиц в исследуемой когорте было 53,3%. Всеми больными подписано информированное согласие на исследование. Актуальные показатели оценивались в динамике до и после 4-месячной базисной терапии в двух группах наблюдения.

Терапия в основной группе (n=30) включала ингибитор АПФ, спиронолактон, салуретик, сердечные гликозиды (по показаниям) и БАБ – карведилол («Макиз-фарма», Россия). В группе сравнения (n=30) в качестве БАБ использовался метопролола тартрат. Все исследуемые пациенты получали статины и аспирин, средняя доза которого составила 94,17±16,19 мг в день. Пациенты обеих когорт были

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование (М ± о)

Показатель	Группа кар-ведилола (n=30)	Группа метопролола (n=30)	р
Возраст, годы	58,7±9,34	62,47±6,41	0,18
Пол мужской женский	66,7% (n=21) 33,3% (n=9)	63,3% (n=19) 36,7% (n=11)	0,84 0,80
Давность ХСН, годы	5,17±4,83	5,0±5,28	0,74
Количество ИМ	1,67±0,92	1,87±0,68	0,12
ФК ХСН II / III	11/19 человек	13/17 человек	0,79
Средний ФК ХСН	2,63±0,49	2,57±0,5	0,66
Средняя ФВ ЛЖ, %	45,81±15,39	50,65±20,08	0,30

Примечание: различия показателей статистически незначимы, р>0,05.

сопоставимы по полу, возрасту и давности ХСН (табл. 1). Дозы иАПФ, диуретиков, статинов в группах наблюдения были эквивалентны. Титрация дозы карведилола начиналась с 6,25, а для метопролола – с 12,5 мг в сутки с пошаговым увеличением 1 раз в 2 недели до максимально переносимых. В конце наблюдения дозировка карведилола достигла 44,17±7,86, а метопролола – 110,0±39,17 мг в сутки. Нормальные показатели гемостаза представили 50 практически здоровых лиц, средний возраст которых составил 32,2±1,7 года.

Основные показатели системы гемостаза определялись с помощью коагулометра ACL-7000 и стандартными функциональными методами («Стандарт-Технология», Барнаул). Эндотелиальный гемостаз оценивался по ристомицин-кофакторной активности (Л.П. Папаян, 1982) фактора Виллебранда (ФВ). Сосудисто-тромбоцитарное звено характеризовали показатели индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ-5 (А.С. Шитикова, 1984) и уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров – РКМФ (В.А. Елы-комов и А.П. Момот, 1986), маркирующих как степень тромбинемии, так и активацию внутрисосудистого свертывания крови. Для стандартизации показателя время АДФ выражалось в процентах с расчетом его по формуле: АДФ=(АДФо/АДФк)х100, где АДФо – время агрегации в опытном образце, АДФк – время агрегации в контроле. Состояние коагуляционного гемостаза оценивалось по тестам активированного парциального тромбопластинового – АПТВ (J. Caen et al., 1968) и протромбинового времени – ПТВ (A. Quik, 1966), а также по уровню фибриногена (Р.А. Рутберг, 1961). Антикоагуляционный потенциал плазмы характеризовала величина антитромбина III – AT III (Abildgaard U. et al., 1970 в модификации К.М. Бишевского). Фибринолитическая система оценивалась по резерву плазминогена (А.П. Момот, 2000) и времени Хагеман-зависимого фибринолиза – ХЗФ (Ogston D., 1971, Goldsmith G. U., 1980 в модификации Г.И. Еремина, А.Г. Архипова, 1980) [1]. Наличие ТГВ верифицировалось УЗДГ на аппарате «Philips Envisor HDC». При выявлении ТГВ больному проводилась сцинтиграфия легких (радиофармацевтический препарат «Макротех», 99mТс) для исключения ТЭЛА.

Статистическая обработка материала проводилась преимущественно непараметрическими методами: парный критерий Уилкоксона, критерий / 2 , критерий Манна-Уитни, регрессионный анализ с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия между сравниваемыми показателями считались статистически значимыми при значении р<0,05. Количественные параметры представлены в виде (М± σ ).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные клинические данные выявили признаки дисфункции всех звеньев системы гемостаза у больных постинфарктной ХСН со значимым их

Таблица 2

различием от таковых у практически здоровых лиц (р=0,000). Исключение составили АПТВ и ИАДФ% (табл. 2). У пациентов с ХСН III ФК по сравнению с больными II ФК статистически значимо выражена депрессия ХЗФ (р=0,031), выше уровень тромбинемии (РКМФ, р=0,000), фибра-ногенемии (р=0,000). Выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между ФВ ЛЖ и РКМФ (R=-0,29; р=0,023).

Корреляционный анализ между параметрами системы гемостаза показал наличие статистически значимых протромбогенных взаимоотношений с участием ХЗЛ, с одной стороны, и фибриногеном R=0,43, р=0,0006; РКМФ R=0,29, р=0,03, с другой. Также выявлена связь средней силы между фибриногеном и РКМФ (R=0,47, р=0,001), отражающая повышенный риск тромбообразо-вания.

На стационарном этапе реабилитации ни одного случая ТГВ у больных ХСН диагностировано не было.

Результаты динамического наб- людения системы гемостаза представлены в табл. 3.

ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе 4-месячной терапии в обеих группах достигнуты положительные изменения в системе гемостаза. Однако в когорте, принимающей карведилол, отмечена статистически значимая оптимизация практически всех показателей системы гемостаза, кроме коагуляционного и эндотелиального звеньев. Следует отметить снижение уровня фибриногена – независимого фактора риска внезапной смерти – на 32,55%. Значимо – на 39,68% – уменьшилась концентрация маркеров активации внутрисосудистого свертывания РКМФ с достижением значений здоровых. Уровень основного антикоагулянта АТ III также статистически значимо увеличился (+4,48%), как и основной субстрат фибринолиза – плазминоген (+5,94%). Активизировалась фибринолитическая система, представленная укорочением времени базального XII-калликреин-за-висимого лизиса на 15,76%.

В группе с применением метопролола тартрата наблюдалась лишь тенденция к улучшению показателей гемостаза. Это касается

Динамика показателей состояния основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза в процессе лечения (М ± о)

Показатель	Группы больных	До лечения	После 4 месяцев лечения	р1
АПТВ, с	карведилол метопролол р	44,33±3,95 44,76±3,68 0,7	44,73±4,15 44,6±3,76 0,73	0,70 0,84
ПТВ, с	карведилол метопролол р	13,46±1,33 12,88±0,8 0,16	13,52±1,94 13,1±0,9 0,58	0,89 0,19
Фибриноген, г/л	карведилол метопролол р	5,13±1,10 5,28±1,06 0,58	4,02±1,0 4,75±0,72 0,0007*	0,00017* 0,015*
РКМФ, мг/дл	карведилол метопролол р1	8,02±2,55 7,98±2,76 0,95	4,42±1,87 4,0±0,62 0,55	0,000016* 0,000009*
АТ III, %	карведилол метопролол р	83,63±8,05 81,47±5,08 0,48	87,07±7,52 81,53±7,18 0,00016*	0,0026* 0,37
Плазминоген, %	карведилол метопролол р	84,4±6,35 86,87±9,7 0,29	89,1±7,6 83,5±7,12 0,0003*	0,001* 0,075
ХЗФ, мин	карведилол метопролол р	16,37±5,05 15,3±4,89 0,37	12,77±3,98 13,67±4,82 0,62	0,003* 0,09
ФВ, %	карведилол метопролол р	112,6±25,24 112,23±30,27 0,17	102,93±16,46 99,57±12,65 0,96	0,052 0,09
ИАДФ, %	карведилол метопролол р	98,22±15,67 96,56±13,3 0,81	99,74±12,53 101,03±12,37 0,65	0,71 0,14

Примечание: * – различия показателей статистически значимы, р<0,05.

р – уровень значимости различия показателей в основной группе и группе сравнения, р1 – уровень значимости различия показателей до и после 4 месяцев лечения.

Показатели состояния основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза и практически здоровых лиц (М ± о)

Показатель	Пациенты с ХСН, (n=60)	Здоровые (n=50)	р
АПТВ, с	44,56±3,79	43,3±4,94	0,14
ПТВ, с	13,17±1,13	18,53±1,34	0,000*
Фибриноген, г/л	5,20±1,07	2,94±0,70	0,000*
РКМФ, мг/дл	8,00±2,63	3,07±1,77	0,000*
АТ III, %	82,55±6,76	100,23±9,68	0,000*
Плазминоген, %	85,63±8,23	100,9±14,14	0,000*
ХЗФ, мин	15,83±4,96	9,63±2,97	0,000*
ФВ, %	111,42±25,40	85,78±21,49	0,000*
ИАДФ, %	97,39±14,43	99,7±6,36	0,3

Примечание: * – различия показателей статистически значимы, р<0,05.

Таблица 3

таких ключевых показателей, как АТ III, плазминоген. Поведение ФВ в обеих группах также различалось: в основной отмечалось отчетливое уменьшение его функциональной активности, а в группе сравнения каких-либо изменений этот показатель не претерпел.

Следует констатировать, что после лечения актуальные показатели гемостаза в обеих группах значений практически здоровых лиц не достигли, что, возможно, свидетельствует о глубоком повреждении эндотелиального монослоя на данной стадии ХСН. Показатели АДФ-агрегации до лечения и после не отличались от таковых у здоровых лиц, что вероятно, обусловлено проводимой антиагрегантной терапией аспирином.

В динамике на амбулаторном этапе верифицирован 1 случай бессимптомного ТГВ у больной 66 лет с ХСН III ФК в группе метопролола, что составило 1,67%. ТЭЛА, включая мелкие ветви, методом сцинтиграфии выявить здесь не удалось. Таким образом, частота нахождения ТЭО у обследованной когорты больных оказалась низкой, вероятно, за счет отсутствия дополнительных факторов риска, соблюдения больными активного двигательного режима и за счет плейотропных эффектов препаратов программной терапии. При сравнении системы гемостаза в группах карведилола и метопролола в более выгодном положении оказались больные первой группы.

Благодаря блокаде а 1 -рецепторов, карведилол снижает уровень периферической вазоконстрикции, предотвращая ишемию почек, что ведет к уменьшению продукции ангиотензинов, улучшению микроциркуляции и нивелирует хроническое повреждение эндотелия [3, 7, 20]. Дополнительная вазодилатация сопровождается уменьшением выброса в сосудистое русло активаторов тромбоцитов (АДФ, коллаген, адреналин), что приводит к снижению их адгезии и агрегации [16].

Имея в составе молекулы карбазольную группу, карведилол и его метаболиты способны связывать свободные радикалы и подавлять окислительный стресс, который сопровождает ишемию [4, 21]. Биохимическая нейтрализация супероксидного аниона – мощного вазоконстриктора, инактивирующего действие оксида азота, а также торможение экспрессии эндотелина-1, приводит к улучшению эндотелийза-висимой вазодилатации [7, 20].

Обладая антиоксидантными свойствами, карведи-лол стабилизирует фосфолипидный слой мембран эндотелиоцитов [7, 20] с содержащимся в нем тромбомодулином – кофактором инактивации тромбина. Вследствие образования комплексов тромбомодулина с тромбином ускоряется инактивация тромбина антитромбином III, а фибриноген не превращается в фибрин, что снижает уровень тромбинемии и повышает противосвертывающую активность крови.

При хронической травме эндотелиоцитов при ХСН на поверхности «осколков» клеточных мемб- ран – тканевого тромбопластина – запускаются и поддерживаются реакции коагуляции и ДВС-синд-рома [16]. Стабилизируя клеточные мембраны, кар-ведилол блокирует выход тканевого тромбопластина в русло сосуда и замедляет реакции коагуляционного каскада.

ВЫВОДЫ

• 1.    Программная терапия ХСН с включением кар-ведилола за счет дополнительных свойств препарата существеннее по сравнению с метопрололом оптимизирует систему гемостаза, преимущественно в антикоагуляционном, фибринолитическом звеньях.

• 2.    Карведилол, как и метопролол тартрат, наиболее значимо влияет на систему микроциркулятор-ного гемостаза, снижая активность внутрисосудистого свертывания крови, о чем свидетельствует динамика РКМФ.

• 3.    Несмотря на лабораторную тромбофилию, адекватное программное лечение больных ХСН постинфарктного генеза II и III ФК на амбулаторном этапе реабилитации практически не сопровождается формированием тромботических осложнений.