Влияние B-адреноблокаторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола
Автор: Ларина Ю.В., Некрутенко Л.А., Туев А.В., Агафонов А.В., Рубеш И.П.
Журнал: Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины @cardiotomsk
Рубрика: Опыт регионов
Статья в выпуске: 4-2 т.23, 2008 года.
Бесплатный доступ
Изучено влияние карведилола и метопролола тартрата на состояние системы гемостаза у 60 больных ХСН постинфарктного генеза в процессе программной терапии. Обозначена частота возникновения тромбозов глубоких вен голеней (ТГВ) у данных больных без дополнительных факторов риска развития тромбозов. Возраст обследованных - 60,58± 8,16 лет. Давность ХСН II и III ФК - 5,17±4,83 лет. 30 человек основной группы получали карведилол (44,17±7,86 мг в день через 4 месяца лечения), 30 из группы сравнения находились на лечении метопрололом с конечной суточной дозой 110,0±39,17 мг в день. Показатели системы гемостаза и наличие ТГВ оценивались в динамике до и после 4 месяцев лечения. На стационарном этапе лабораторная тромбофилия верифицирована у всех больных ХСН. Через 4 месяца лечения достигнуты положительные сдвиги в системе гемостаза в обеих группах. Только в 1 случае (1,67%) выявлен тромбоз глубоких вен голени без развития ТЭЛА у больной ХСН III ФК, получающей метопролол. Более существенная оптимизация системы гемостаза наблюдалась в основной группе, вероятно, за счет дополнительной блокады 1-рецепторов и антиоксидантных свойств карведилола.
Гормональнонеактивные микро- аденомы, половое созревание, дофаминомиметики, хсн, тромбофилия, коррекция, гемостаз, b-адреноблокаторы, карведилол, метопролола тартрат
Короткий адрес: https://sciup.org/14918973
IDR: 14918973
Текст научной статьи Влияние B-адреноблокаторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола
Несмотря на достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, число больных с ХСН постинфарктного генеза продолжает оставаться значительным. Дисфункция гемостаза и повреждение эндотелия выявляется уже на ранних этапах ИБС и гипертонической болезни [12, 16], а на стадиях ХСН высоких функциональных классов формируется стойкая тромбофилия [5, 13, 14, 15]. Наряду с замедлением тока крови и патологией сосудистой стенки, дисфункция системы гемостаза (триада Р. Вирхова, 1856) создает условия для тромбообра-зования как в артериальном, так и в венозном сосудистых бассейнах [11, 14, 31]. Поэтому, несмотря на многогранность позитивных эффектов базисной терапии, частота тромбогенных событий даже на фоне приема антиагрегантов у данной когорты больных остается высокой [11, 13, 17]. В ряде доказательных исследований (SOLVD, SAVE, V-HeFT, PREVENT, MEDENOX) частота тромбоэмболий у больных ХСН достигала 1,6-2,5% в год при I и II ФК ХСН (NYHA) и 5-14,5% при более высоких классах [6, 9, 11, 13, 17]. При наличии в анамнезе инфаркта миокарда ежегодный риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных ХСН составляет около 1,5% [6]. Риск тромбозов и тромбоэмболий возрастает со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Так, ее уменьшение на каждые 5% сопровождается увеличением риска ТЭО на 18% [9]. По данным Европейского общества кардиологов, источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 90% являются глубокие вены нижних конечностей, тромбоз в которых часто протекает мало-симптомно [31].
Риск возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей увеличивается при утяжелении ФК ХСН, в период декомпенсации, а также 62
при наличии дополнительных факторов риска, таких, как патология вен, длительный постельный режим, острые терапевтические и хирургические состояния, выраженная дыхательная и почечная недостаточность, онкопатология, сахарный диабет, у больных пожилого возраста [11, 13, 31]. Установлено, что на амбулаторном этапе реабилитации ХСН является независимым фактором риска венозных тромбоэмболий [23]. Однако их частота на фоне адекватного программного лечения остается недостаточно изученной.
В период декомпенсации, требующей госпитализации, больным ХСН проводится профилактика тромботических осложнений с помощью гепаринов [31]. Однако на амбулаторном этапе актуальная профилактика сводится к назначению только ацетилсалициловой кислоты. При этом не исключено, что оптимизировать систему гемостаза можно, используя плейо-тропные эффекты препаратов основной группы [16].
Одним из патогенетических механизмов развития хронической недостаточности кровообращения является компенсаторная гиперактивация симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдо-стероновой (РААС) систем [2, 3, 8, 10, 12]. Согласно современной концепции, назначение больным ХСН З-адреноблокаторов является обязательным [8, 29, 30]. Кардиоселективные бисопролол, метопролол сукцинат, а также неселективный а 1 р БАБ с периферическим вазодилатирующим и антиоксидантным действием карведилол, по результатам крупных многоцентровых исследований (COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS-II, COMET), значимо улучшают прогноз больных, уменьшая смертность на 34-35% [18, 21, 24, 27, 28, 32].
Усиление тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы в условиях ишемии в многочисленных экспериментах сопровождается увеличением уровня тромбина и количества тромбоцитов, усилением их адгезии и агрегации, «напряженной» работой фибринолиза [16]. Создаются условия для активации свертывающей системы за счет выделения АДФ из поврежденных клеток и обнажения субэндотелиальных структур с высвобождением фактора Виллебранда – маркера повреждения эндотелиального монослоя [13, 16]. Поэтому применение блокаторов адренорецепторов создает предпосылки не только для протективно-го эффекта органов-мишеней, но и системы гемостаза.
Не исключено, что карведилол, имея дополнительный эффект депрессии ^-рецепторов и окислительного стресса [4, 5, 7, 10, 21, 28], может в более полном объеме оказывать позитивное действие на свертывающую систему крови.
Цель работы: в сравнительном аспекте изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на состояние основных звеньев системы гемостаза, венозного коллектора нижних конечностей у больных ХСН постинфарктного генеза II и III ФК в процессе программной терапии, а также оценить частоту развития ТГВ у данных больных на различных этапах реабилитации.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 60 человек в возрасте 60,58±8,16 лет, в том числе 39 мужчин (66,7%) со стабильным течением ХСН постинфарктного генеза II-III функциональных классов. Давность ХСН – 5,17±4,83 лет. Для исключения влияния дополнительных факторов тромбогенного риска, не связанных с наличием ХСН, в исследование не включались больные с сахарным диабетом, онкопатологией любой локализации, сопутствующими заболеваниями почек и легких в стадии ХПН и ДН, нарушениями ритма сердца по типу перманентной формы фибрилляции предсердий, а также тромбофлебитами, выраженной варикозной болезнью вен нижних конечностей, наличием ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, принимающие оральные контрацептивы и непрямые антикоагулянты. Курящих лиц в исследуемой когорте было 53,3%. Всеми больными подписано информированное согласие на исследование. Актуальные показатели оценивались в динамике до и после 4-месячной базисной терапии в двух группах наблюдения.
Терапия в основной группе (n=30) включала ингибитор АПФ, спиронолактон, салуретик, сердечные гликозиды (по показаниям) и БАБ – карведилол («Макиз-фарма», Россия). В группе сравнения (n=30) в качестве БАБ использовался метопролола тартрат. Все исследуемые пациенты получали статины и аспирин, средняя доза которого составила 94,17±16,19 мг в день. Пациенты обеих когорт были
Таблица 1
Характеристика пациентов, включенных в исследование (М ± о)
Показатель |
Группа кар-ведилола (n=30) |
Группа метопролола (n=30) |
р |
Возраст, годы |
58,7±9,34 |
62,47±6,41 |
0,18 |
Пол мужской женский |
66,7% (n=21) 33,3% (n=9) |
63,3% (n=19) 36,7% (n=11) |
0,84 0,80 |
Давность ХСН, годы |
5,17±4,83 |
5,0±5,28 |
0,74 |
Количество ИМ |
1,67±0,92 |
1,87±0,68 |
0,12 |
ФК ХСН II / III |
11/19 человек |
13/17 человек |
0,79 |
Средний ФК ХСН |
2,63±0,49 |
2,57±0,5 |
0,66 |
Средняя ФВ ЛЖ, % |
45,81±15,39 |
50,65±20,08 |
0,30 |
Примечание: различия показателей статистически незначимы, р>0,05.
сопоставимы по полу, возрасту и давности ХСН (табл. 1). Дозы иАПФ, диуретиков, статинов в группах наблюдения были эквивалентны. Титрация дозы карведилола начиналась с 6,25, а для метопролола – с 12,5 мг в сутки с пошаговым увеличением 1 раз в 2 недели до максимально переносимых. В конце наблюдения дозировка карведилола достигла 44,17±7,86, а метопролола – 110,0±39,17 мг в сутки. Нормальные показатели гемостаза представили 50 практически здоровых лиц, средний возраст которых составил 32,2±1,7 года.
Основные показатели системы гемостаза определялись с помощью коагулометра ACL-7000 и стандартными функциональными методами («Стандарт-Технология», Барнаул). Эндотелиальный гемостаз оценивался по ристомицин-кофакторной активности (Л.П. Папаян, 1982) фактора Виллебранда (ФВ). Сосудисто-тромбоцитарное звено характеризовали показатели индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ-5 (А.С. Шитикова, 1984) и уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров – РКМФ (В.А. Елы-комов и А.П. Момот, 1986), маркирующих как степень тромбинемии, так и активацию внутрисосудистого свертывания крови. Для стандартизации показателя время АДФ выражалось в процентах с расчетом его по формуле: АДФ=(АДФо/АДФк)х100, где АДФо – время агрегации в опытном образце, АДФк – время агрегации в контроле. Состояние коагуляционного гемостаза оценивалось по тестам активированного парциального тромбопластинового – АПТВ (J. Caen et al., 1968) и протромбинового времени – ПТВ (A. Quik, 1966), а также по уровню фибриногена (Р.А. Рутберг, 1961). Антикоагуляционный потенциал плазмы характеризовала величина антитромбина III – AT III (Abildgaard U. et al., 1970 в модификации К.М. Бишевского). Фибринолитическая система оценивалась по резерву плазминогена (А.П. Момот, 2000) и времени Хагеман-зависимого фибринолиза – ХЗФ (Ogston D., 1971, Goldsmith G. U., 1980 в модификации Г.И. Еремина, А.Г. Архипова, 1980) [1]. Наличие ТГВ верифицировалось УЗДГ на аппарате «Philips Envisor HDC». При выявлении ТГВ больному проводилась сцинтиграфия легких (радиофармацевтический препарат «Макротех», 99mТс) для исключения ТЭЛА.
Статистическая обработка материала проводилась преимущественно непараметрическими методами: парный критерий Уилкоксона, критерий / 2 , критерий Манна-Уитни, регрессионный анализ с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия между сравниваемыми показателями считались статистически значимыми при значении р<0,05. Количественные параметры представлены в виде (М± σ ).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходные клинические данные выявили признаки дисфункции всех звеньев системы гемостаза у больных постинфарктной ХСН со значимым их
Таблица 2
различием от таковых у практически здоровых лиц (р=0,000). Исключение составили АПТВ и ИАДФ% (табл. 2). У пациентов с ХСН III ФК по сравнению с больными II ФК статистически значимо выражена депрессия ХЗФ (р=0,031), выше уровень тромбинемии (РКМФ, р=0,000), фибра-ногенемии (р=0,000). Выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между ФВ ЛЖ и РКМФ (R=-0,29; р=0,023).
Корреляционный анализ между параметрами системы гемостаза показал наличие статистически значимых протромбогенных взаимоотношений с участием ХЗЛ, с одной стороны, и фибриногеном R=0,43, р=0,0006; РКМФ R=0,29, р=0,03, с другой. Также выявлена связь средней силы между фибриногеном и РКМФ (R=0,47, р=0,001), отражающая повышенный риск тромбообразо-вания.
На стационарном этапе реабилитации ни одного случая ТГВ у больных ХСН диагностировано не было.
Результаты динамического наб- людения системы гемостаза представлены в табл. 3.
ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе 4-месячной терапии в обеих группах достигнуты положительные изменения в системе гемостаза. Однако в когорте, принимающей карведилол, отмечена статистически значимая оптимизация практически всех показателей системы гемостаза, кроме коагуляционного и эндотелиального звеньев. Следует отметить снижение уровня фибриногена – независимого фактора риска внезапной смерти – на 32,55%. Значимо – на 39,68% – уменьшилась концентрация маркеров активации внутрисосудистого свертывания РКМФ с достижением значений здоровых. Уровень основного антикоагулянта АТ III также статистически значимо увеличился (+4,48%), как и основной субстрат фибринолиза – плазминоген (+5,94%). Активизировалась фибринолитическая система, представленная укорочением времени базального XII-калликреин-за-висимого лизиса на 15,76%.
В группе с применением метопролола тартрата наблюдалась лишь тенденция к улучшению показателей гемостаза. Это касается
Динамика показателей состояния основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза в процессе лечения (М ± о)
Показатель |
Группы больных |
До лечения |
После 4 месяцев лечения |
р1 |
АПТВ, с |
карведилол метопролол р |
44,33±3,95 44,76±3,68 0,7 |
44,73±4,15 44,6±3,76 0,73 |
0,70 0,84 |
ПТВ, с |
карведилол метопролол р |
13,46±1,33 12,88±0,8 0,16 |
13,52±1,94 13,1±0,9 0,58 |
0,89 0,19 |
Фибриноген, г/л |
карведилол метопролол р |
5,13±1,10 5,28±1,06 0,58 |
4,02±1,0 4,75±0,72 0,0007* |
0,00017* 0,015* |
РКМФ, мг/дл |
карведилол метопролол р1 |
8,02±2,55 7,98±2,76 0,95 |
4,42±1,87 4,0±0,62 0,55 |
0,000016* 0,000009* |
АТ III, % |
карведилол метопролол р |
83,63±8,05 81,47±5,08 0,48 |
87,07±7,52 81,53±7,18 0,00016* |
0,0026* 0,37 |
Плазминоген, % |
карведилол метопролол р |
84,4±6,35 86,87±9,7 0,29 |
89,1±7,6 83,5±7,12 0,0003* |
0,001* 0,075 |
ХЗФ, мин |
карведилол метопролол р |
16,37±5,05 15,3±4,89 0,37 |
12,77±3,98 13,67±4,82 0,62 |
0,003* 0,09 |
ФВ, % |
карведилол метопролол р |
112,6±25,24 112,23±30,27 0,17 |
102,93±16,46 99,57±12,65 0,96 |
0,052 0,09 |
ИАДФ, % |
карведилол метопролол р |
98,22±15,67 96,56±13,3 0,81 |
99,74±12,53 101,03±12,37 0,65 |
0,71 0,14 |
Примечание: * – различия показателей статистически значимы, р<0,05.
р – уровень значимости различия показателей в основной группе и группе сравнения, р1 – уровень значимости различия показателей до и после 4 месяцев лечения.
Показатели состояния основных звеньев системы гемостаза у больных ХСН постинфарктного генеза и практически здоровых лиц (М ± о)
Показатель |
Пациенты с ХСН, (n=60) |
Здоровые (n=50) |
р |
АПТВ, с |
44,56±3,79 |
43,3±4,94 |
0,14 |
ПТВ, с |
13,17±1,13 |
18,53±1,34 |
0,000* |
Фибриноген, г/л |
5,20±1,07 |
2,94±0,70 |
0,000* |
РКМФ, мг/дл |
8,00±2,63 |
3,07±1,77 |
0,000* |
АТ III, % |
82,55±6,76 |
100,23±9,68 |
0,000* |
Плазминоген, % |
85,63±8,23 |
100,9±14,14 |
0,000* |
ХЗФ, мин |
15,83±4,96 |
9,63±2,97 |
0,000* |
ФВ, % |
111,42±25,40 |
85,78±21,49 |
0,000* |
ИАДФ, % |
97,39±14,43 |
99,7±6,36 |
0,3 |
Примечание: * – различия показателей статистически значимы, р<0,05.
Таблица 3
таких ключевых показателей, как АТ III, плазминоген. Поведение ФВ в обеих группах также различалось: в основной отмечалось отчетливое уменьшение его функциональной активности, а в группе сравнения каких-либо изменений этот показатель не претерпел.
Следует констатировать, что после лечения актуальные показатели гемостаза в обеих группах значений практически здоровых лиц не достигли, что, возможно, свидетельствует о глубоком повреждении эндотелиального монослоя на данной стадии ХСН. Показатели АДФ-агрегации до лечения и после не отличались от таковых у здоровых лиц, что вероятно, обусловлено проводимой антиагрегантной терапией аспирином.
В динамике на амбулаторном этапе верифицирован 1 случай бессимптомного ТГВ у больной 66 лет с ХСН III ФК в группе метопролола, что составило 1,67%. ТЭЛА, включая мелкие ветви, методом сцинтиграфии выявить здесь не удалось. Таким образом, частота нахождения ТЭО у обследованной когорты больных оказалась низкой, вероятно, за счет отсутствия дополнительных факторов риска, соблюдения больными активного двигательного режима и за счет плейотропных эффектов препаратов программной терапии. При сравнении системы гемостаза в группах карведилола и метопролола в более выгодном положении оказались больные первой группы.
Благодаря блокаде а 1 -рецепторов, карведилол снижает уровень периферической вазоконстрикции, предотвращая ишемию почек, что ведет к уменьшению продукции ангиотензинов, улучшению микроциркуляции и нивелирует хроническое повреждение эндотелия [3, 7, 20]. Дополнительная вазодилатация сопровождается уменьшением выброса в сосудистое русло активаторов тромбоцитов (АДФ, коллаген, адреналин), что приводит к снижению их адгезии и агрегации [16].
Имея в составе молекулы карбазольную группу, карведилол и его метаболиты способны связывать свободные радикалы и подавлять окислительный стресс, который сопровождает ишемию [4, 21]. Биохимическая нейтрализация супероксидного аниона – мощного вазоконстриктора, инактивирующего действие оксида азота, а также торможение экспрессии эндотелина-1, приводит к улучшению эндотелийза-висимой вазодилатации [7, 20].
Обладая антиоксидантными свойствами, карведи-лол стабилизирует фосфолипидный слой мембран эндотелиоцитов [7, 20] с содержащимся в нем тромбомодулином – кофактором инактивации тромбина. Вследствие образования комплексов тромбомодулина с тромбином ускоряется инактивация тромбина антитромбином III, а фибриноген не превращается в фибрин, что снижает уровень тромбинемии и повышает противосвертывающую активность крови.
При хронической травме эндотелиоцитов при ХСН на поверхности «осколков» клеточных мемб- ран – тканевого тромбопластина – запускаются и поддерживаются реакции коагуляции и ДВС-синд-рома [16]. Стабилизируя клеточные мембраны, кар-ведилол блокирует выход тканевого тромбопластина в русло сосуда и замедляет реакции коагуляционного каскада.
ВЫВОДЫ
-
1. Программная терапия ХСН с включением кар-ведилола за счет дополнительных свойств препарата существеннее по сравнению с метопрололом оптимизирует систему гемостаза, преимущественно в антикоагуляционном, фибринолитическом звеньях.
-
2. Карведилол, как и метопролол тартрат, наиболее значимо влияет на систему микроциркулятор-ного гемостаза, снижая активность внутрисосудистого свертывания крови, о чем свидетельствует динамика РКМФ.
-
3. Несмотря на лабораторную тромбофилию, адекватное программное лечение больных ХСН постинфарктного генеза II и III ФК на амбулаторном этапе реабилитации практически не сопровождается формированием тромботических осложнений.
Список литературы Влияние B-адреноблокаторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола
- Булатов А.А. Клинико-лучевые и гормональные параллели «неактивных» аденом гипофиза у женщин репродуктивного возраста//Проблемы репродукции. -2000. -№ 1. -С. 14-16.
- Шлыкова В.Г., Пищулин А.А., Булатов А.А. «Неактивные» аденомы и репродуктивная системы женщин//Проблемы репродукции. -1998. -№ 3. -С. 32-38.
- Katznelson U. Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary adenomas./U. Katznelson, J.M. Alexander, A.J. Klibanski//Clin Endocrinol Metab. -1993. -Vol. 76. -№ 5. -P. 1089-1094.
- A. Colao. Prolactinomas in Children and Adolescents. Clinical Presentation and Long-Term Follow-Up//J Clin Endocrinol Metab. -1998. -Vol. 83. -P. 2777-2780.
- Цветкова Н.И. Синдром гиперпролактинемии в детском и подростковом возрасте: оптимизация диагностики и лечения//Автореф. дис. …канд. мед. наук. -М. -2003. -24 с.
- Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment/A. Colao [et al.]//J Clin Endocrinol Metab. -1997. -Vol. 2. -P. 876-883.
- Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметики в терапии патологии полового развития//Гинекология. -2005. -№ 11. -С. 74.
- Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное./З.С. Баркаган, А.П. Момот -М.: Ньюдиамед, 2001. -296 с.
- Беленков Ю.Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности./Ю.Н. Беленков, Ю.Н. Мареев -М.: Медиа Медика, -2000. -266 с.
- Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии/Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -432 с.
- Джанашия П.Х. Гипероксидация липидов при нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран/П.Х. Джанашия, О.В. Владыкская, М.А. Кобалава, Г.В. Сукоян//РМЖ -2005. -№ 4. -С. 12-16.
- Добровольский А.Б. Роль компонентов системы фибринолиза в атерогенезе/А.Б. Добровольский, Е.А. Панченко, Ю.А. Карпов//Кардиология. -1996. -№ 5. -С. 68-70.
- Мареев В.Ю. ПРОфилактика больных хронической Сердечной недостаточностью против Тромботических Осложнений в России (ПРОСТОР). Изучение эффективности клексана, назначаемого дополнительно к стандартной терапии пациентам с хронической сердечной недостаточностью в стационарных условиях/В.Ю. Мареев//Сердечная недостаточность. -2005. -№ 2. -С. 1-4.
- Мельник М.В., Шилов А.М. Карведилол в лечении сердечнососудистых заболеваний/М.В. Мельник, А.М. Шилов//РМЖ. -2007. -№ 15. -С. 34-37.
- Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр)//Сердечная недостаточность. -2006. -Т. 8. -№ 2. -С. 1-35.
- Ольбинская Л.И. Современные аспекты профилактики тромбозов у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности эноксапарина./Л.И. Ольбинская, Ю.Б. Кочкарева, К.Ю. Колосова//Сердечная недостаточность. -2002. -Т. 5. -№ 3. -С. 127-130.
- Преображенский Д.В. Блокаторы В-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола/Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.С. Дедова, Е.В. Тарыкина//Кардиология 2006. -№ 12. -С. 63-72.
- Рекомендации VII конференции Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии. Предупреждение венозной тромбоэмболии/Сердце. -2007. -Т.6. -№ 2. -С. 89-98.
- Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система/Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский -М.: Бином-пресс, 2007. -856 с.
- Терещенко С.Н. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика/С.Н. Терещенко, Т.М. Усач, А.Г. Кочетов. -М.: Анахарсис, 2004. -86 с.
- Терещенко С.Н. Влияние эноксапарина на систему гемостаза при хронической сердечной недостаточности/С.Н. Терещенко, Т.М. Усач, А.Г. Кочетов//Клиническая фармакология и терапия. -2003. -Т. 12. -№ 1. -С. 80-83.
- Терещенко С.Н. Изменение плазменного звена при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью/С.Н. Терещенко, Н.Н. Левчук, В.С. Моисеев//Клиническая фармакология и терапия. -1997. -Т. 6. -№ 4. -С. 83-84.
- Туев А.В. Артериальная гипертензия. Проблемы тромбофилии. Эндотелиальная дисфункция. Метаболическое обеспечение. Оптимизация лечения./А.В. Туев, Л.А. Некрутенко. -Пермь: Здравствуй, 2001. -255 с.
- Явелов И.С. Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии у нехирургических больных/И.С. Явелов//Сердце. -2003. -Т. 2. -№ 4. -С. 177-184.
- Abraham W. T. Switching Between Beta Blockers in Heart Failure Patients: Rationale and Practical Considerations./W. T. Abraham//CHF. -2003. -Vol. 9. -№ 5. -Р. 271-278.
- Banerjee P. Diastolic Heart Failure: A Difficult Problem in the Elderly/P. Banerjee, A.L. Clark, G.F. Cleland J.//Am J Geriatr Cardiol. -2004. -Vol. 13. -№ 1. -Р. 16-21.
- Book W.M. Carvedilol: A Nonselective Beta-blocking Agent With Antioxidant Properties/W.M. Book//CHF. -2002. -Vol. 8. -№ 3. -Р. 173-177.
- Castro P. Effects of carvedilol on oxidative stress and chronotropic response to exercise in patients with chronic heart failure/P. Castro, J.L. Vukasovic, М. Chiong et al.//Eur J Heart Fail. -2005. -Vol. 7. -№ 6. -Р. 1033-1039.
- CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial//Lancet. -1999. -Vol. 353. -Р. 9-13.
- Howell M.D Congestive heart failure and outpatient risk of venous thromboembolism: a retrospective, case-control study/M.D Howell, J.M Geraci, A.A. Knowlton//J Clin Epidemiol. -2001. -Vol. 54. -Р. 810-234.
- Krum H. Are Beta-Blockers Needed in Patients Receiving Spironolactone for Severe Chronic Heart Failure? An Analysis of the COPERNICUS Study/H. Krum, P. Mohacsi, H.A. Katus et al.//Am Heart J. -2006. -Vol. 151. -№ 1. -Р. 55-61.
- Maack Ch. Beta-Blocker Treatment of Chronic Heart Failure: Comparison of Carvedilol and Metoprolol/Ch. Maack, T. Elter, M. Böhm//CHF. -2003. -Vol. 9. -№ 5. -Р. 241-250.
- Maggioni A.P. Beta-blockers in patients with congestive heart failure: guided use in clinical practice Investigators. Treatment of chronic heart failure with beta-adrenergic blockade beyong controlled clinical trials: the BRING-UP experience./A.P. Maggioni, G. Sinagua, C. Opasich et al.//Heart. -2003. -Vol. 89. -№ 3. -Р. 299-305.
- MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/HL in chronic heart failure: metoprolol CR/HL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).//Lancet. -1999. -Vol. 353. -Р. 2001-2007.
- Naccarelli G. Does Carvedilol Have Antiarrhythmic Properties?/G. Naccarelli//Nat Clin Pract Cardiovasc Med. -2005. -Vol. 2. -№ 7. -Р. 338-339.
- The task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers.//Eur Heart J. -2004. -Vol. 25. -Р. 1341-1362.
- The Task Force of the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure.//Eur Heart J. -2005. -Vol. 26. -Р. 1115-1140.
- The Task Force on Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and management of Acute Pulmonary Embolism.//Eur Heart J. -2000. -Vol. 21. -№ 16. -Р. 1301-1336.
- Torp-Pedersen C. Effects of Metoprolol and Carvedilol on Cause-Specific Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Heart Failure -COMET/C. Torp-Pedersen, A.P. Poole-Wilson, K. Swedberg et al.//Am Heart J. -2005. -Vol. 149. -№ 2. -Р. 370-376.