Влияние биологических и социальных факторов риска на заболеваемость клещевым вирусным энцефалитом в ряде субъектов Уральского федерального округа

Мищенко Владимир Алексеевич – научный сотрудник, исполняющий обязанности заведующего лабораторией трансмиссивных вирусных инфекций и клещевого энцефалита, инженер 1-й категории лаборатории эволюционной экологии (e-mail: ; тел.: 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Кшнясев Иван Александрович – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории популяционной экологии и моделирования (e-mail: ; тел.: 8 (343) 210-38-58; ORCID: .

Захарова Юлия Александровна – доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной работе (e-mail: ; тел.: 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Сергеев Александр Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологи и иммунологии, руководитель отдела индикации и диагностики вирусных инфекций, главный научный сотрудник (e-mail: ; тел.: 8 (343) 214-86-95; 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Рупышева Татьяна Александровна – биолог Урало-Сибирского научно-методического центра по профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (e-mail: ; тел.: 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Вяткина Людмила Геннадьевна – врач-статистик Урало-Сибирского научно-методического центра по профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (e-mail: ; тел.: 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Ладыгин Олег Вадимович – заведующий испытательной лабораторией дезинфицирующих средств и оборудования (e-mail: ; тел.: 8 (343) 261-99-47; ORCID: .

Несмотря на существенные достижения отечественных и зарубежных ученых в области изучения эпидемического процесса природно-очаговых инфекций и его детерминант, клещевой вирусный энцефалит (КВЭ) остается одной из актуальнейших трансмиссивных инфекций, переносимых иксодовыми клещами.

Эндемичными по КВЭ в настоящее время являются 48 из 85 субъектов Российской Федерации (РФ) [1]. Одним из наиболее неблагополучных регионов РФ остается Уральский федеральный округ (УФО), большинство административных территорий которого характеризуются высоким уровнем заболеваемости КВЭ. В последние годы происходит изменение ее структуры: формируются крупные очаги за счет инфицирования городских жителей, в эпидемический процесс вовлекаются новые группы трудоспособного населения [2]. КВЭ перестал быть только профессиональным заболеванием работников определенных («лесных») специальностей [3].

Эндемичные регионы в пределах значительного ареала России, внутрирегиональные очаги, отличаются как по циклическому характеру заболеваемости, так и по риску заражения населения вирусом клещевого энцефалита (КЭ), что диктует необходимость дифференцированного подхода к определению административных территорий и комплексу противоэпидемических мероприятий [4].

Эпидемический процесс КВЭ является сложным и многофакторным явлением. К числу факторов, определяющих заболеваемость КВЭ, традиционно относят: численность клещей, динамику популяций прокормителей, уровень инфицированности переносчиков, масштабы вакцинации, эффективность серопрофилактики и акарицидных обработок, изменения в структуре резервуарных видов млекопитающих, а также климатические и гелиогеофизи-ческие (солнечная активность) условия [5–10].

Корректное описание влияния на эпидемический процесс КВЭ перечисленных выше и неучтенных факторов требует проведения анализа общих и региональных закономерностей развития эпидемического процесса для эндемичных административных территорий [11].

Цель исследования – оценить эффекты природных и социальных факторов риска на формирование заболеваемости КВЭ в Свердловской, Челябинской, Тюменской и Курганской областях за период 2007–2017 гг.

Материалы и методы. Анализ заболеваемости КЭ населения Свердловской, Челябинской, Тюменской (без автономных округов) и Курганской областей за 2007–2017 гг. проведен по данным формы № 2 Государственной статистической отчетности «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»1. За тот же период проанализированы данные из материалов ежегодных отчетов Управлений Роспотребнадзора по субъектам РФ о состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения: об обращаемости населения за медицинской помощью в связи с присасыванием клещей; количестве привитых (вакцинированных и ревакцинированных) и лиц, получивших в качестве экстренной профилактики противоклещевой иммуноглобулин. Оценены параметры вирусофорности переносчика (клещи), а также сведения об объемах акарицидных обработок на территориях.

С целью количественной оценки вклада отдельных факторов риска в заболеваемость КВЭ рассчитывали шансы заболеть у лиц, пострадавших от укусов клещей. Шансы – отношение числа заболевших ( N 1 ) к числу пострадавших от укусов, но не заболевших ( N 0 ). Это позволило использовать стандартный аппарат теории обобщенных линейных моделей (GLM) [12] – логит-регрессию:

Ln ( N 1 / N 0 ) = b 0 + Σ b i X i . (1)

Оценивали эффекты следующих предикторов ( X i ): регион (Свердловская, Челябинская, Тюменская, Курганская области), число вакцинированных и ревакцинированных, доля лиц, получивших про-тивоклещевой иммуноглобулин, вирусофорность (доля) клещей из природных популяций и площадь акарицидных обработок относительно территории региона (в ‰). Непрерывные переменные, измеренные в разных шкалах, стандартизировали (центрировали средним и нормировали среднеквадратичным отклонением). В итоге непрерывные переменные были приведены к более удобной безразмерной шкале. Нулевое значение преобразованной шкалы соответствовало среднему арифметическому исходного ряда. При этом свободный член в уравнении регрессии становился интерпретируемым и давал оценку ожидаемому значению зависимой переменной при равенстве всех предикторов нулю (средним значениям для непрерывных признаков).

Отношения шансов ( OR ) и их доверительные интервалы (95 % ДИ) приведены после преобразования: OR = exp ( b i ) или OR = 1/exp ( b i ), где b i – параметры логит-регрессии (логарифмы отношения шансов).

Поскольку для эндемичных территорий характерны как общие, так и индивидуальные закономерности развития эпидемического процесса КВЭ, для повышения статистической надежности результатов логит-регресии нами был проведен совместный анализ данных по изучаемым субъектам, а также приведены результаты для каждой конкретной области.

Статистическая обработка результатов и их визуализация проведены с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 10.0 (StatSoft, Ink) и статистической среды R (v. 3.4.4) [13].

Результаты и их обсуждение. Статистическое моделирование вероятности заболевания КВЭ у пострадавших от присасывания клещей с помощью множественной логит-регрессии позволило оценить частный эффект каждого фактора риска при контроле эффектов остальных предикторов. Суммарно для четырех областей УФО – Свердловской, Челябинской, Тюменской и Курганской – эффекты оказались статистически значимыми, за исключением вирусо-форности переносчиков (клещей) КВЭ (табл. 1).

Доминирующие предикторы (факторы риска в порядке убывания важности): «Акарицидные обработки», «Количество вакцинированных и ревакцинированных», «Доля пострадавших, получивших Ig». При увеличении площади акарицидных обработок на одно стандартное отклонение (0,19 ‰ от площади региона) шанс развития КВЭ у пострадав- шего от укуса клеща снижается в 1,4 раза (доверительный интервал (ДИ): 1,26–1,45) (рис. 1, г). Шанс развития КВЭ у пострадавшего с ростом количества вакцинированных и ревакцинированных лиц на 308 тысяч человек (одно стандартное отклонение) снижается в 1,21 раза (ДИ: 1,18–1,25). Если же вакцинацию получат более 1 млн человек, шанс заболеть на изучаемой территории снизиться в два раза, ДИ (ДИ): 1,78–2,18 (табл. 1 и рис. 1, а).

При условии, что экстренную серопрофилактику получит на 21 % больше пострадавших (предел одного стандартного отклонения), шансы заболеть уменьшатся в 1,2 раза с ДИ: 1,16–1,25 (табл. 1 и рис. 1, в ). В целом, как показали расчеты, на изучаемых территориях (суммарно) вирусофорность клещей не оказывает значимого влияния на вероятность развития КВЭ.

Таблица 1

Оценка влияния факторов риска на шанс развития КВЭ у пострадавших от укусов клещей на территориях УФО в 2007–2017 гг. (логит-регрессия: LR (4) = 767,24; p < 0,0001)

Предиктор	b	SE ( b )	Z -статистики Вальда	p -значение	Отношение шансов
					OR	95%-ный ДИ
b 0	– 5,00	0,02	– 322,48	< 0,0001	–	–	–
Кол-во V и RV	– 0,19	0,01	– 13,42	< 0,0001	1,21	1,18	1,25
					1,94®	1,78®	2,18®
% получивших Ig	– 0,18	0,02	– 10,35	< 0,0001	1,20	1,16	1,25
Вирусофорность переносчиков КВЭ	0,01	0,02	0,91	0,37	1,02	0,98	1,05
Акарицидные обработки, ‰	– 0,34	0,02	– 19,41	< 0,0001	1,40	1,36	1,45

П р и м е ч а н и е : b ₀ – свободный член; V – вакцинированные, RV – ревакцинированные; ® – отношение шансов при увеличении количества V и RV на 3,5 стандартных отклонения (при условии, что вакцинацию получат более 1 млн человек); LR ( df ) – тест отношения правдоподобия с количеством степеней свободы, равным числу факторов в модели.

Рис. 1. Влияние факторов риска на возникновение КВЭ у пострадавших от укусов клещей на территориях УФО в 2007–2017 гг.: а – стандартизация (кол-во вакцинированных/ревакцинированных); б – стандартизация (% получивших Ig); в – стандартизация (вирусофорность, %); г – стандартизация (акарицидные обработки, %)

При статистическом моделировании эпидемиологической ситуации для отдельных областей было установлено, что для жителей Свердловской области шанс возникновения заболевания КВЭ у покусанных существенно связан с вакцинацией и объемами акарицидных обработок. Если площади акарицидных обработок увеличатся на одно стандартное отклонение (0,1 ‰ от площади региона), то произойдет снижение шанса заболеть в 1,26 раза (ДИ: 1,20–1,33; табл. 2 и рис. 2, г ). В том случае, если курс вакцинации против КВЭ пройдут на 141 тысяч человек больше, – шанс заболеть снизится в 1,09 раза (рис. 2, а ). При увеличении количества вакцинированных до 1 млн человек (больше на два стандартных отклонения), вероятность развития заболевания уменьшится в 1,19 раза (табл. 2).

В Челябинской области основными факторами, влияющими на вероятность развития заболевания, аналогично Свердловской области, являются объемы акарицидных обработок и вакцинация. Необходимо отметить более выраженный положительный эффект указанных предикторов. Так, если количество лиц, получивших вакцинацию и ревакцинацию, увеличится на 23 тысяч человек (рис. 3, а), вероятность забо- леть КВЭ становится меньше в 1,2 раза. При достижении охвата прививками 210 тысяч человек (два стандартных отклонения) доля заболевших снизится в 1,44 раза. При увеличении текущих площадей обработки на 0,15 ‰ ожидается снижение шанса развития болезни в 1,32 раза (табл. 2, рис. 3, г).

В Тюменской области сложилась противоположная ситуация относительно Свердловской и Челябинской. Доминирующими предикторами, по расчетным данным, были определены вирусофорность и экстренная серопрофилактика. Вакцинация и акарицидные обработки не оказывали статистически значимого влияния на рост или снижение шанса развития КВЭ. За 11 лет охват вакцинацией в Тюменской области был в несколько раз ниже, чем в Свердловской и Челябинской (68 тысяч человек против 780 и 164 тысяч соответственно). Вероятно, именно это и определило отсутствие статистически значимого эффекта на вероятность заболеть КВЭ на данной территории (табл. 2, рис. 4, а ). Для Тюменской области характерен широкий охват экстренной серопрофилактикой – в среднем за 11 лет получили противоклещевой Ig 93 % пострадавших от укусов клещей. Если это значение увеличить на 4 % (одно

Таблица 2

Оценки влияния факторов риска на шанс развития КВЭ у пострадавших от укусов клещей в четырех регионах УФО в 2007–2017 гг. (логит-регрессия)

Предиктор	b	SE ( b )	Z -статистики Вальда	p -значение	Отношение шансов
					OR	95%-ный ДИ
Свердловская область; LR (4) = 83,52; p < 0,0001
b 0	– 5,39	0,02	– 216,06	< 0,0001	–	–	–
Кол-во V и RV	– 0,09	0,03	– 3,08	0,002	1,09	1,03	1,15
					1,19®	1,06®	1,32®
Доля пострадавших, получивших Ig, %	0,02	0,03	0,88	0,38	1,03	0,97	1,08
Вирусофорность переносчиков КВЭ	0,03	0,03	0,97	0,33	1,03	0,97	1,08
Акарицидные обработки, ‰	– 0,23	0,03	– 8,87	< 0,0001	1,26	1,20	1,33
Челябинская область; LR (4) = 60,68; p < 0,0001
b 0	– 5,29	0,03	– 170,72	< 0,0001	–	–	–
Кол-во V и RV	– 0,18	0,04	– 4,59	< 0,0001	1,20	1,11	1,30
					1,44®	1,12®	1,69®
Доля пострадавших, получивших Ig, %	0,003	0,05	0,06	0,95	1,00	0,91	1,11
Вирусофорность переносчиков КВЭ	0,02	0,04	0,52	0,60	1,02	0,94	1,10
Акарицидные обработки, ‰	– 0,28	0,06	– 4,31	< 0,0001	1,32	1,16	1,50
Тюменская область; LR (4) = 46,07; p < 0,0001
b 0	– 5,11	0,03	– 148,86	< 0,0001	–	–	–
Кол-во V и RV	– 0,15	0,10	– 1,44	0,15	1,16	0,95	1,41
Доля пострадавших, получивших Ig, %	– 0,10	0,05	– 2,11	0,04	1,10	1,01	1,20
Вирусофорность переносчиков КВЭ	0,12	0,04	3,13	0,002	1,13	1,05	1,22
Акарицидные обработки, ‰	– 0,01	0,10	– 0,05	0,96	1,01	0,83	1,23
Ку	рганская область; LR (4) = 125,81; p < 0,0001
b 0	– 4,36	0,04	– 100,07	< 0,0001	–	–	–
Кол-во V и RV	0,18	0,06	2,85	0,004	1,20	1,06	1,36
Доля пострадавших, получивших Ig, %	0,11	0,04	2,62	0,01	1,12	1,03	1,21
Вирусофорность переносчиков КВЭ	0,12	0,05	2,59	0,01	1,13	1,03	1,23
Акарицидные обработки, ‰	– 0,47	0,05	– 9,39	< 0,0001	1,59	1,45	1,77

Примечание: b ₀ – свободный член; V – вакцинированные, RV – ревакцинированные; ® – отношение шансов, при увеличении количества V и RV на двух стандартных отклонения; LR ( df ) – тест отношения правдоподобия с количеством степеней свободы, равным числу факторов в модели.

Рис. 2. Влияние факторов риска на возникновение КВЭ у пострадавших от укусов клещей в Свердловской области в 2007–2017 гг.: а – стандартизация (кол-во вакцинированных/ревакцинированных); б – стандартизация (% получивших Ig); в – стандартизация (вирусофорность, %); г – стандартизация (акарицидные обработки, %)

Рис. 3. Влияние факторов риска на возникновение КВЭ у пострадавших от укусов клещей в Челябинской области в 2007–2017 гг.: а – стандартизация (кол-во вакцинированных/ревакцинированных); б – стандартизация (% получивших Ig); в – стандартизация (вирусофорность, %); г – стандартизация (акарицидные обработки, %)

Рис. 4. Влияние факторов риска на возникновение КВЭ у пострадавших от укусов клещей в Тюменской области в 2007–2017 гг.: а – стандартизация (кол-во вакцинированных/ревакцинированных); б – стандартизация (% получивших Ig); в – стандартизация (вирусофорность, %); г – стандартизация (акарицидные обработки, %)

стандартное отклонение и вероятный предел, после которого эффект предиктора выйдет на плато), шанс заболеть КВЭ на территории Тюменской области снизится еще в 1,1 раза. При вирусофорности в 2,77 % (данные за 11-летний период наблюдения, с 2007 по 2017 г.) дальнейшее увеличение показателя на 1,37 % приведет к увеличению доли заболевших в 1,13 раза (табл. 2, рис. 4, в ).

В Курганской области в настоящее время складывается самая неблагоприятная ситуация по заболеваемости КВЭ. Среднемноголетний показатель заболеваемости (на 100 тысяч населения) превышает аналогичные показатели в других областях в 1,3–2,6 раза (7,82 ⁰/ 0000 ). По прогнозным оценкам только эффект акарицидных обработок может повлиять на снижение заболеваемости КВЭ. При расширении площадей обработок на 0,05 ‰ вероятность возникновения заболевания снизится в 1,6 раза (табл. 2, рис. 5, г ). Для Курганской области характерна и самая высокая за 11 лет доля зараженных клещей – 6,44 %. При росте вирусофорности на 4,23 % можно ожидать увеличения количества заболевших лиц в регионе в 1,13 раза (рис. 5, в ).

Относительно таких факторов риска, как вакцинация и экстренная серопрофилактика, в Курганской области, согласно результатам логит-регрессии, наблюдалась парадоксальная ситуация. При увеличении количества вакцинированных и уровня серопрофилактики шанс заболеваемости КВЭ увеличивается (рис. 5, a, б). Однако необходимо отметить, что среди рассматриваемых регионов в Курганской области отмечено наименьшее среднее количество лиц, полу- чивших прививки за 11 лет, и самый низкий объем серопрофилактики.

Таким образом, изучаемые регионы УФО различаются по эффектам природных и социальных факторов риска на развитие КВЭ.

В Свердловской и Челябинской областях реализуется программа массовой иммунизации населения (с 2009 и 2012 г. соответственно), что является ключевым звеном в системе мер профилактики заболевания и оказывает влияние на эпидемический процесс [14].

Несмотря на высокий уровень экстренной серопрофилактики в Свердловской области, эффект на изменение шанса заболевания, согласно нашим расчетам, не выражен, что требует дальнейшего детального изучения.

Л.И. Волкова с соавт. [15] на примере Свердловской области также выявили низкую эффективность экстренной серопрофилактики. Ими установлено, что лишь активная иммунизация населения эндемичного региона позволит значительно снизить уровень заболеваемости КВЭ [15, 16].

Высокий эффект акарицидных обработок на шансы развития КВЭ, скорее всего, опосредованно связан с влиянием на переносчиков (клещи). Тем не менее известно, что существует проблема оценки вклада этого профилактического мероприятия в снижение заболеваемости КЭ. Площади акарицидных обработок во много раз меньше, чем площадь всего региона, кроме того, в основном обработки проводятся в местах организованного отдыха, а случаи заражения, как правило, происходят за пределами таких мест [17].

Рис. 5. Влияние факторов риска на возникновение КВЭ у пострадавших от укусов клещей в Курганской области в 2007–2017 гг.: а – стандартизация (кол-во вакцинированных/ревакцинированных); б – стандартизация

(% получивших Ig); в – стандартизация (вирусофорность, %); г – стандартизация (акарицидные обработки, %)

Исходя из данных литературы и многолетних наблюдений, в Тюменской области отмечены одни из самых высоких уровней серопрофилактики против КВЭ среди субъектов РФ, что, по-видимому, указывает на отсутствие учета результатов лабораторного исследования присосавшихся клещей при назначении иммуноглобулина [18].

Значимый эффект вирусофорности клещей на заболеваемость в Тюменской и Курганской областях, по нашему мнению, связан с двумя причинами: более частыми контактами населения лесостепных и степных зон с клещами (заболевает преимущественно сельское население этих регионов). Для лесостепей и степных участков юга Тюменской и Курганской областей характерно наличие нескольких видов клещей-переносчиков (рода Ixodes и Dermacentor ). Периоды высокой обращаемости населения по поводу присасывания клещей определяются высокой активностью самок клещей обоих родов. Клещей рода Dermacentor – дополнительного вектора КВЭ – отличает высокая численность и более длительная сезонная активность, что может способствовать росту вирусофорности иксодид [19, 20].

Вероятно, недостаточные меры по вакцинации (в среднем за 11 лет на территории вакцинировано около 69 тысяч человек, что составило 7,6 % населения) и использовании серопрофилактики (про-тивоклещевой иммуноглобулин получили лишь 39 % от числа пострадавших) в Курганской области [20] приводят к ежегодным высоким показателям заболеваемости населения и, следовательно, к росту доли заболевших среди лиц, пострадавших от укусов клещей2. Низкий охват населения профилактическими прививками и нарушения в официальных схемах вакцинации в ближайший временной период могут привести к снижению иммунитета против КВЭ и отсрочить эффект вакцинопрофи-лактики [21].

Выводы:

• 1.    При построении общей модели логистической регрессии для оценки эффектов факторов риска на шансы заболевания КВЭ у пострадавших в четырех исследуемых регионах УФО показано статистически значимое влияние управляемых факторов: вакцинации, иммунопрофилактики и проведения акарицидных обработок территорий. Ключевым звеном в системе мер контроля заболевания КЭ является массовая вакцинопрофилактика населения регионов.

• 2.    Субъекты УФО дифференцируются по вкладу факторов риска в формирование заболеваемости КВЭ. В Свердловской и Челябинской областях основное влияние на изменение шансов заболеваемо-

• сти пострадавших оказывают вакцинация и акарицидные обработки территорий. В Тюменской области определяющими факторами являются высокие объемы экстренной серопрофилактики и вирусо-форность переносчиков из природных очагов. Неблагоприятная ситуация по заболеваемости КВЭ складывается в Курганской области, что обусловлено низким уровнем вакцино- и серопрофилактики, а также высокой активностью и вирусофорностью переносчиков.

• 3.    Анализ социальных и биологических факторов на территориях УФО с различной заболеваемо-

• стью подтверждает важность риск-ориентирован-ного подхода для планирования эффективных профилактических мероприятий.

Финансирование. Исследование проводилось в рамках НИР «Молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита на различных территориях Уральского федерального округа» отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора на 2016–2020 гг. (№ регистрации: АААА-А16-116061710033-9).