Влияние бронхолегочных заболеваний на течение и исход COVID-19: обзор литературы

COVID-19 остаётся проблемой во всём мире: по данным Всемирной организации здравоохранения, на 23 июня 2024 г. зарегистрировано более 7052472 случаев смерти от этого заболевания, за последние 28 дней до этой даты — 1849 в мире и 146 в Российской Федерации [1].

Тяжесть течения COVID-19 широко варьирует в зависимости от исходного состояния пациентов. Пациенты с COVID-19 и сопутствующими заболеваниями (коморбидностью), особенно пожилого возраста, подвергаются более высокому риску тяжёлых осложнений и смерти. Факторы риска тяжёлого течения и смерти от COVID-19 остаются не до конца изученными. Во многих статьях подчёркивается влияние коморбидности на прогрессирование тяжести течения COVID-19 и, в конечном итоге, на летальность. Хронические сопутствующие респираторные заболевания оказывают значительное влияние на течение COVID-19 и относятся к наиболее распространённым коморбидностям, связанным с тяжестью COVID-19 [2, 3] и факторам риска плохого исхода заболевания [4]. Влияние COVID-19 на людей с заболеваниями дыхательных путей неодинаково: он оказывает различное воздействие на больных муковисцидозом, хронической обструктивной болезнью лёгких и астмой [5]. Целью данного исследования был обзор имеющихся данных о влиянии респираторной комор-бидности на течение и исход COVID-19.

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЁГКИХ (ХОБЛ)

ХОБЛ связана с более тяжёлыми проявлениями и плохим прогнозом COVID-19 [6, 7].

Коронавирус SARS-CoV-2 сначала инфицирует эпителиоциты глотки, трахеи и лёгких, превращая эти клетки в резервуар вируса и вызывая воспаление, что приводит к развитию тяжёлого системного воспаления, полиорганной дисфункции и смерти, главным образом, у пациентов с ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями. На второй неделе инфекции заболевание прогрессирует до гипоксемии и острого респираторного дистресс-синдрома, при котором пациенты нуждаются в интенсивной терапии и искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [3]. Р. Tawde et al. проанализировали данные 12895 госпитализированных пациентов с COVID-19 и сопутствующими заболеваниями старше 45 лет, представленные в 9 исследованиях. Общий уровень внутрибольничной летальности составил 14%, наличие сопутствующей патологии связано с повышением летальности. Общее число зарегистрированных случаев COVID-19, связанных с различными сопутствующими заболеваниями, составило 5699, из них 1601 пациент умер от COVID-19 и 4098 выжили, что эквивалентно общей летальности 28%. Летальность пациентов с сопутствующей ХОБЛ — 36% [8].

Частота ХОБЛ в общей популяции пациентов с COVID-19 — 2,3%, у умерших от COVID-19 — 6,1%, у выживших — 2,0% (сравнение умерших с выжившими p<0,0001). Умершие пациенты с большей вероятностью страдали ХОБЛ (p < 0,0001), чем выжившие [9]. Наличие ХОБЛ увеличивало риск прогрессирования COVID-19 в 4 раза [10, 11]. Плохой прогноз у пациентов с ХОБЛ был связан с повышенной экспрессией в эпителии дыхательных путей гена ACE2, кодирующего ангиотензин-превращающий фермент АСЕ2, который служит рецептором для проникновения коронавируса SARS-CoV-2 в клетку. В дыхательных путях людей с ХОБЛ была повышена экспрессия белка ACE2, который является входным рецептором для вируса COVID-19. Это может объяснить повышенный риск тяжёлого течения COVID-19 в данной популяции [12].

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Астма является основным хроническим заболеванием дыхательных путей после ХОБЛ. Астма представляет собой гетерогенный клинический синдром, который включает в себя гиперреактивность бронхов, воспаление дыхательных путей и вариабельное ограничение скорости выдоха. Обострения астмы после пневмонии могут привести к дыхательной недостаточности или смерти [12]. Доля больных астмой среди общего числа пациентов с COVID-19 составила 9,4%. Эта распространённость аналогична результатам исследований, проведённых в США и Великобритании, которые также показали высокую частоту сопутствующей астмы (12,5% и 14%, соответственно) [13, 14]. J. M. Yang et al. сообщили, что у пациентов с неаллергической астмой наблюдался больший риск инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и тяжёлых клинических исходов COVID-19, таких как госпитализация в отделения интенсивной терапии, потребность в ИВЛ или смерть [15].

В ретроспективном исследовании пациентов с COVID-19 и бронхиальной астмой (n=686) сравнили по степени тяжести и клиническим исходам COVID-19 с пациентами с COVID-19 без астмы (n=6586). В этом исследовании проанализировано влияние астмы на заболеваемость и летальность пациентов с COVID-19. Среди больных бронхиальной астмой 614 (89,5%), 64 (9%) и 8 (1%) были отнесены к лёгкой, средней и тяжёлой категориям, соответственно. Среди пациентов с астмой преобладали пациенты старше 60 лет (44%). Было установлено, что астма не является фактором риска развития дыхательной недостаточности (потребность в ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО)) и летальности среди всех пациентов с COVID-19 (ОR=0,99, р=0,997 и ОR=1,06, р=0,759, соответственно). Многомерный анализ показал, что астма не является также значимым фактором риска дыхательной недостаточности и смерти при COVID-19, даже после исключения пациентов с лёгкой формой астмы. Однако доля случаев тяжёлого течения COVID-19 (лечение в отделении интенсивной терапии (ОИТ) с применением ИВЛ или ЭКМО, а также смерть) у пациентов с бронхиальной астмой была выше (9,1% против 4,6%, р <0,001), но влияния степени тяжести астмы на тяжесть COVID-19 выявлено не было. Обострение астмы в анамнезе в течение года, предшествовавшего COVID-19 (OR=2,6, р=0,04), повышало летальность. Общий уровень летальности значительно выше (6,4% против 2,7%, р<0,001), а в группе астмы средней и тяжёлой степени значительно выше, чем в группе лёгкой астмы (13,8% против 5,5%, р=0,006). Возможным объяснением этого является длительный приём пациентами с тяжёлой астмой высоких доз системных кортикостероидов, оказывающих иммуносупрессивный эффект. Была отмечена необходимость уделять особое внимание контролю над астмой во время пандемии COVID-19, чтобы ми- нимизировать риск обострений, увеличивающих летальность, связанную с COVID-19. Однако сама по себе астма и её тяжесть не показали значимой связи с плохим исходом COVID-19. Для объяснения неоднозначной связи между астмой и COVID-19 следует рассмотреть роль молекулы ACE2, рецеп-тор-связывающий домен которой отвечает за проникновение коронавируса в клетку-хозяина [12].

Y. Adir et al. подтвердили, что хроническое применение системных стероидов, иммунодепрессантов, ингибиторов АСЕ2 и нестероидных противовоспалительных препаратов до заражения SARS-CoV-2 являются основными факторами риска плохого исхода COVID-19 и худшей выживаемости у пациентов с астмой [16].

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ (ИЗЛ)

У пациентов с COVID-19 и коморбидными ИЗЛ чаще возникает дыхательная недостаточность и смерть по сравнению с пациентами без ИЗЛ [17]. В исследовании H. Lee et al. доля пациентов с ИЗЛ была значительно выше (0,8% против 0,4%; p<0,001) в когорте COVID-19 (n=8070), чем в сопоставимой по полу и возрасту контрольной когорте здоровых людей (n=121050) [18]. Вероятность наличия ИЗЛ значительно выше в когорте пациентов с COVID-19, чем в контроле (ОR=2). Риск заражения и тяжёлых проявлений COVID-19 значительно выше у пациентов с ИЗЛ, чем у пациентов без ИЗЛ. Тяжёлое течение COVID-19 определялось как случаи, требующие кислородной терапии, госпитализации в отделения интенсивной терапии, ИВЛ или ЭКМО в дополнение к случаям смерти после подтверждённого диагноза COVID-19. У пациентов с ИЗЛ чаще наблюдалось тяжёлое течение COVID-19, чем у пациентов без ИЗЛ (48% против 13%, p<0,001), включая летальность (13% против 3%, p<0,001). Риск тяжёлого течения COVID-19 был значительно выше у пациентов с ИЗЛ, чем у пациентов без ИЗЛ (ОR=2,2). Однако в данное исследование, помимо ИЗЛ в контрольной когорте, не были включены никакие другие сопутствующие заболевания. Следовательно, вопрос о том, имеют ли пациенты с ИЗЛ более тяжёлое клиническое течение COVID-19, чем пациенты без ИЗЛ, остался без ответа [18].

• H.    Lee et al. [18] определяли ИЗЛ в соответствии с диагностическим кодом J84 Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й редакции (МКБ-10). Используя коды МКБ-10, типы ИЗЛ дополнительно определили как ИЗЛ, связанные с заболеваниями соединительной ткани (ЗСТ), и ИЗЛ, не связанные с ЗСТ. ИЗЛ/ЗСТ по диагностическим кодам ИЗЛ определяются как (J84) + ЗСТ (M05, M06, M31.5, M32, M33, M34, M35.1, M35.3 или M36.0). ИЗЛ, не связанные с ЗСТ (J84 без кодов ЗСТ), далее классифицировали на идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) (J84.1 и J84.18), гиперчувствительный пневмонит (D67) и другие ИЗЛ. Пациентов с ЗСТ, применявших биологические агенты, определяли как пациентов, принимавших инфликсимаб, этанерцепт, адали-мумаб, абатацепт, анакинру, тоцилизумаб, голи-мумаб, цертолизумаб, ритуксимаб, тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб, устекинумаб, секу-кинумаб, иксекизумаб или гуселькумаб. Общая частота сопутствующих лёгочных заболеваний и частота ИЗЛ (0,8% против 0,4%; p<0,001) были выше в когорте с COVID-19, чем в когорте сопоставимых по возрасту и полу здоровых людей [18].

Сравнение пациентов с COVID-19 с контрольной группой, подобранной по возрасту и полу, показало, что у пациентов с ИЗЛ в 2,4 раза выше вероятность заболевания COVID-19, по сравнению с пациентами без ИЗЛ, даже после корректировок на потенциально искажающие факторы. Кроме того, пациенты с COVID-19 и ИЗЛ имели более тяжёлое клиническое течение, включая более высокую летальность, чем пациенты без ИЗЛ. Хотя наличие связи между наличием ЗСТ и тяжёлым течением COVID-19 выявлено не было, было отмечено, что пациенты с ИЛФ имели самый высокий риск развития тяжёлой формы COVID-19, причём тенденция к увеличению вероятности заражения COVID-19 была более выражена у лиц более молодого возраста (<60 лет). У пациентов с ИЗЛ COVID-19 чаще протекал в тяжёлой форме, чем у пациентов без ИЗЛ (48% против 13%; р<0,001; OR=2,2), что чаще требовало кислородной терапии (45% против 12%; p<0,001) и госпитализации в отделения интенсивной терапии (10,5% против 3%; p=0,004) и ИВЛ (12% vs 2%; р<0,001). Леталь- ность пациентов с COVID-19 и ИЗЛ также значительно превышала летальность пациентов без ИЗЛ (13% против 3%; р<0,001). Кроме того, у пациентов с ИЛФ чаще наблюдалась тяжёлая форма COVID-19, по сравнению с пациентами без ИЗЛ (OR=15) [18].

МУКОВИСЦИДОЗ

Наследственное заболевание, характеризующееся тяжёлым поражением лёгких, вызванное мутациями в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), кодирующем хлорид-ные и бикарбонатные каналы, экспрессируемые в эпителии человека. Потеря экспрессии или функции CFTR в эпителии дыхательных путей связана с уменьшением объёма поверхностной жидкости дыхательных путей и обезвоживанием [19]. Канал CFTR регулирует экспрессию и локализацию ACE2. При муковисцидозе дисфункциональные (мутантные) каналы CFTR изменяют восприимчивость к SARS-CoV-2, что приводит к снижению проникновения и репликации вируса в клетках эпителия. Очень низкие уровни экспрессии белка ACE2 и его неправильная локализация в бронхиальном эпителии продемонстрированы у пациентов с муковисцидозом, несущих мутации в гене CFTR. S-белок вирусного шипа SARS-CoV-2 индуцировал высокие уровни IL-6 и других медиаторов воспаления в эпителии дыхательных путей при нормальном уровне экспрессии ACE2 у здоровых доноров, но ответ у больных муковисцидозом был очень слабым. Предполагается, что муковисцидоз может, по крайней мере частично, защищать от инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и чрезмерной секреции цитокинов. Это согласуется с клиническими наблюдениями пациентов с COVID-19 и сопутствующим муковисцидозом, у которых чаще наблюдались лёгкие симптомы COVID-19. Европейское общество муковисцидоза (European Society of Cystic Fibrosis, ECFS) пришло к выводу, что летальность, связанная с COVID-19, у пациентов с муковисцидозом ниже, чем в общей популяции пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [20].

БРОНХОЭКТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

В Европейском многоцентровом сотрудничестве по исследованию бронхоэктазов (European

Таблица 1

Распространённость бронхоэктатической болезни в основной и контрольной когортах (%) [5]

Регистр	Группа	ХОБЛ	Лёгочный фиброз	Астма
Каталония	Основная	1,8	НД	0,3
	Контрольная	0,7	НД	0,2
	p -значение	< 0,001	–	< 0,003
Дания	Основная	25,1	4,4	22,6
	Контрольная	4,2	0,4	2,6
	p -значение	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Израиль	Основная	33,7	4,3	27,9
	Контрольная	6,4	0,4	7,7
	p -значение	< 0,001	< 0,001	< 0,001

НД — нет данных

Multicenter Bronchiectasis Audit and Research Collaboration, EMBARC) приняли участие электронные медицинские регистры Каталонии (16647 пациентов с бронхоэктазами и 33294 — без бронхоэктазов), Дании (14484 и 144840) и Израиля (9978 и 89802). Полученные из этих регистров данные содержали информацию о сопутствующих заболеваниях, включая ХОБЛ, астму, лёгочный фиброз, злокачественные новообразования, почечную недостаточность, ревматоидный артрит и другие внелегочные заболевания, а также информацию о системной терапии кортикостероидами в течение предшествующих 6 месяцев и лечении ингаляционными кортикостероидами в течение предшествующих 6 месяцев [5]. Информация о сопутствующих лёгочных заболеваниях представлена в таблице 1.

По данным многофакторного анализа, бронхоэктатическая болезнь была ассоциирована с более низкой заболеваемостью COVID-19 в каталонской когорте, в датской и израильской когортах значимая связь с COVID-19 отсутствовала. При этом в Каталонии и Дании риск среднетяжелого и тяжёлого течения COVID-19 был значимо (ОR=1,4) выше у людей с бронхоэктазами, по сравнению с пациентами без бронхоэктазов, однако он не отразился на уровне летальности [5].

СРАВНЕНИЕ ИСХОДОВ COVID-19 У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЁГКИХ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ШТАММАМИ DELTA И OMICRON ВИРУСА SARS-COV-2

В исследование исходов COVID-19 L. E. Wee et al. [21] включили 68782 пациентов с ХЗЛ и 534364 людей контрольной группы без ХЗЛ, сопоставимой по демографическим показателям. Во время преобладания любого из штаммов Delta и Omicron вируса SARS-CoV-2 у пациентов с ХЗЛ наблюдался повышенный риск госпитализации, связанной с COVID-19, и тяжёлого течения COVID-19 по сравнению с контрольной группой. К концу волны Omicron 92,7% пациентов с ХЗЛ получили буст-вакцинацию. По сравнению с контрольной группой самый высокий риск заражения SARS-CoV-2, госпитализации, связанной с COVID-19, и тяжёлого течения COVID-19 наблюдался среди пациентов с ХЗЛ в течение обоих периодов пандемии (Delta и Omicron). Во время волны Omicron значительно более высокий риск заражения, госпитализации и тяжёлого течения COVID-19 наблюдался среди пациентов с астмой и ХОБЛ, по сравнению с контролем. Тяжёлое обострение, требовавшее госпитализации, в предшествовавшем году было связано с более высоким риском худших исходов (Delta: тяжёлый COVID-19 — HR=9,8; Omicron: тяжёлый COVID-19 — HR=19,2) [21].

Известно, что лица с ХЗЛ более восприимчивы к респираторным вирусным инфекциям. Хроническое воспаление изменяет альвеолярную микросреду и ослабляет иммунитет, облегчая проникновение и задерживая выведение респираторных вирусов, в том числе коронавируса SARS-CoV-2. Первоначально предполагалось, что инфицированные пациенты с сопутствующими ХЗЛ будут страдать от коронавирусной инфекции больше, чем здоровые люди, однако имеющиеся данные неоднозначны. Риск госпитализации по поводу COVID-19 был повышен в разной степени при различных ХЗЛ (при ХОБЛ коэффициент риска HR=1,54; при ИЗЛ HR=1,59; при астме HR=1,18) [11], пациенты с астмой с большей вероятностью, пациенты с другими ХЗЛ с меньшей вероятностью нуждались в интенсивной помощи по сравнению с пациентами без сопутствующего респираторного заболевания [22]. ИЛФ был наиболее тесно ассоциирован с тяжестью COVID-19, особенно с летальностью (скорректированный коэффициент риска aRR=1,7), за ним следовали другие ИЗЛ и ХОБЛ, тогда как астма с меньшей вероятностью связана с тяжестью COVID-19. У лиц моложе 65 лет худшие исходы COVID-19, как правило, более вероятны при ИЛФ, саркоидозе и других ИЗЛ. Напротив, повышенный риск госпитализации c COVID-19 наблюдался в крупном популяционном исследовании пациентов с астмой по сравнению с контрольной группой людей, не страдающих астмой. При этом риск поступления в ОИТ и смерти коррелировал с числом курсов пероральных кортикостероидов, назначенных в течение предшествующих 2 лет [23]. Анализ трёх популяционных регистров показал повышенный риск заболевания COVID-19 средней и тяжёлой степени, но не летальности, связанной с COVID-19, у лиц с бронхоэктазами [5]. Метаанализ с систематическим обзором связал ХОБЛ с повышенной летальностью от COVID-19 (ОR=1,86), тогда как не было значительно повышенного риска тяжёлого течения COVID-19 [24] и не наблюдалось повышенной летальности (ОR=0,92) [25] при астме. Ещё один метаанализ показал, что ХОБЛ связана с повышенной вероятностью госпитализации по поводу COVID-19 (OR=4,2) и смерти (OR=2,5) [26].

Пониженная экспрессия ACE2 у пациентов с астмой рассматривается как потенциальный защитный механизм против неблагоприятных исходов COVID-19 [24], однако новые данные свидетельствуют о том, что варианты штамма Omicron могут использовать альтернативные пути проникновения вируса, отличные от пути слияния рецепторов ACE2/TMPRSS2 на клеточной поверхности [27]. Вывод о повышенном риске неблагоприятных исходов COVID-19 у взрослых пациентов с астмой при заражении штаммом Omicron согласуется с исследованиями, проведёнными на педиатрической популяции, в которых отмечено, что обострения детской астмы, связанные с COVID-19, были в 2,8 раза чаще во время волны Omicron, чем во время предыдущих пандемических волн (OR=2, p < 0,001) [28]. Это означает, что респираторные симптомы и исходы COVID-19 у пациентов с астмой различаются в зависимости от варианта.

Распространённость основных респираторных коморбидностей (ИЗЛ 0,12% против 0,19%, р=0,002; не-ИЗЛ респираторных заболеваний 19,1% против 16,2%, р=0,012) и основных исходов (госпитализация, поступление в реанимацию и летальность) была значительно меньше в выборке Omicron (n=7058, p <0,001) [19].

Таким образом, сопутствующие заболевания органов дыхания зарегистрированы как факторы высокого риска прогрессирования и неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19, и таким пациентам необходимо уделять особое внимание, так как наличие коморбидной патологии является основной причиной летальности пациентов с COVID-19 [3]. В многофакторных моделях общими прогностическими факторами смерти пациентов с COVID-19 были ИЗЛ и хроническое системное использование стероидов [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогностическими факторами тяжёлого течения и летальности COVID-19 являются высокая вирусная нагрузка и наличие сопутствующих респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких и интерстициальные заболевания лёгких. Влияние бронхиальной астмы, муковисцидоза и бронхоэктатической болезни на течение и исходы COVID-19 незначительно. Однако длительное применение до заражения коронавирусом SARS-CoV-2 некоторых видов медикаментозной терапии, в частности, иммунодепрессантов, системных стероидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента АСЕ2, нестероидных противовоспалительных препаратов серьёзно снижает выживаемость пациентов с этими коморбидными заболеваниями. Данные корреляции сохранились в период распространения вариантов штамма Omicron вируса SARS-CoV-2. В будущем необходимо проведение исследований для определения основных механизмов, лежащих в основе этих эффектов.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.