Влияние COVID-19 на плотность печени, по данным компьютерной томографии: ретроспективное когортное исследование

Adherence to ethical standards: in accordance with the retrospective study design, informed consent from patients was not required. The study was approved by the independent ethics committee of the Moscow Regional Branch of the Russian Society of Radiology. For citation: Gonchar A.P., Shumskaya Y.F, Mnatsakanyan M.G., Blokhin I.A., Zakharova D.K., Reshetnikov R.V., Gombolevskiy V.A., Vasilev Y.A. COVID-19 impact on liver attenuation by computed tomography: a retrospective cohort study. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2023;38(3):103–109.

Новая коронавирусная инфекция (coronavirus infectious disease, COVID-19), вызванная бетакорона-вирусом В (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2, SARS-CoV-2), стала причиной глобальной пандемии.

Имеются данные о частой встречаемости снижения плотности печени, по данным компьютерной томографии (КТ), у пациентов с новой коронавирусной инфекцией как случайной находке, при этом однозначного мнения относительно непосредственного влияния COVID-19 на такие изменения печени нет [1, 2]. Известно, что к снижению плотности печени, по данным КТ, приводит развитие жирового гепатоза (ЖГ): так, жировое перерождение > 30% от всего объема печени приводит к снижению показателей КТ-плотности органа до < 40–42 HU со 100% специфичностью [3, 4]. Наиболее частыми причинами развития ЖГ являются неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени (АБП) и лекарственное поражение печени [5].

На данный момент в доступной литературе не удалось обнаружить исследований, оценивающих состояние печени больных с COVID-19 как до развития SARS-CoV-2-ассоциированного поражения легких, так и во время самого заболевания, что представляет особый интерес для изучения.

Цель исследования: изучение влияния COVID-19 на плотность печени, по данным двух последовательных КТ – в дебюте болезни до поражения легких и после его развития.

Материал и методы

Тип исследования: ретроспективное когортное, выполнено в соответствии с «Standards for reporting original research for observational studies: STROBE». В соответствии с ретроспективным форматом исследования информированное согласие пациентов не требовалось. Проведение исследования согласовано с независимым этическим комитетом Московского регионального отделения Российского общества рентгенологов и радиологов (МРО РОРР).

Для данного исследования были проанализированы данные пациентов амбулаторного звена, прошедших КТ органов грудной клетки (ОГК) в рамках обследования на предмет поражения легких, ассоциированного с COVID-19, за период с января по июль 2020 г. Всего в базе данных 139 590 пациентов.

Критерии включения : наличие двух КТ ОГК в динамике, данных показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) мазка из ротоглотки на предмет верификации SARS-CoV-2.

Критерии исключения: возраст до 18 лет, беременность, наличие доступа к результату описания только одного исследования КТ ОГК, отсутствие информации одного из результатов анализа АЛТ или АСТ, результатов ПЦР мазка из ротоглотки на предмет верификации SARS-CoV-2, наличие изменений в легких, характерных для SARS-CoV-2-ассоциированного поражения легких при первичном исследовании, патологических образований в печени, связанных с изменением ее плотности, металлических включений на уровне печени, некорректной сегментации печени, ошибок в работе метода автоматического анализа плотности печени.

Конечной точкой принято снижение плотности печени на повторной КТ более чем на 10 HU. В соответствии с этим выделены две группы сравнения, достигшие (группа 1) и не достигшие (группа 2) конечной точки исследования.

Сниженной плотностью печени считались показатели менее 40 HU. Повышением значений печеночных трансаминаз приняты показатели АЛТ и АСТ > 30 Ед/л. Подтверждением наличия новой коронавирусной инфекции являлся положительный результат ПЦР мазка из ротоглотки на SARS-CoV-2. Пациенты без COVID-19 отвечали следующим требованиям: отрицательный результат ПЦР мазка из ротоглотки на SARS-CoV-2, а также отсутствие поражения легких на обеих КТ ОГК.

Все исследования были выполнены на компьютерных томографах моделей Toshiba Aquilion 64, Toshiba Aquilion CXL, General Electric HiSpeed. Исследования ОГК проводили по стандартному протоколу: напряжение 120 кВ, сила тока настраивается автоматически в зависимости от топограммы, направление сканирования – от диафрагмы к верхушкам легких, поле обзора – 350 мм, толщина срезов ≤ 1 мм, фильтр реконструкции (ядро свертки, англ. kernel) – мягкотканный. Сканирование выполняли при задержке дыхания на глубине вдоха.

Первичную оценку КТ ОГК осуществляли в едином радиологическом информационном сервисе (ЕРИС) врачи-рентгенологи амбулаторных КТ-центров с опытом работы от 8 до 22 лет, согласно эмпирической визуальной шкале КТ 0–4.

Автоматический анализ плотности печени на КТ-изображениях отобранных исследований пациентов проводили с помощью разработанного метода, который включал в себя автоматическую сегментацию печени, основанную на корреляции исходной формы органа с заложенными шаблонами, с последующим определением средней плотности паренхимы в выделенной области [6]. При проведении КТ ОГК в зону сканирования попадает более 50% объема печени, что позволяет проводить оценку состояния этого органа, не прибегая к дополнительному исследованию.

В анализ данных были включены все пациенты, для которых имелись достоверные данные по плотности печени, полученные при помощи автоматической сегментации органа на КТ. Анализ данных был проведен с помощью R (версия 4.2.0). Были проанализированы следующие показатели: плотность печени в двух временных точках; уровни АЛТ, АСТ; тяжесть поражения легких. Проверка нормальности распределения данных выполнялась с помощью критерия Шапиро – Уилка. Показатели с распределением, отличным от нормального, были представлены в виде медианы и межквартильного промежутка. Сравнение количественных показателей в группах 1 и 2 проводилось с помощью теста Манна – Уитни. Категориальные показатели в группах 1 и 2 сравнивались по χ2 – критерию Пирсона.

Для исследования связи между фактором снижения плотности печени на повторной КТ более чем на 10 HU и независимыми показателями: возраст более 60 лет, пол, сниженная плотность печени, по данным первичной КТ, повышенные показатели АЛТ и/или АСТ, наличие COVID-19 и тяжесть ассоциированного с ним поражения легких по шкале КТ 0–4 была построена модель множественной логистической регрессии.

Результаты

Для данного исследования из 139 590 пациентов были отобраны результаты обследования 515 пациентов, из которых 16 выбыли по причине ошибок алгоритма сегментации. 499 пациентов, среди которых 186 (37,3%) мужчин и 313 (62,7%) женщин, медиана возраста – 47 лет [36, 58], распределены в группы сравнения (группа 1 – пациенты со снижением плотности печени в динамике, n = 53, группа 2 – пациенты без ее снижения, n = 246). Характеристика групп представлена в таблице.

Таблица. Характеристика исследуемых групп и результаты межгруппового сравнения Table. Characteristics of the study groups and results of between-group comparison

Параметр Parameter	Группа 1 Group 1	Группа 2 Group 2	p
Количество пациентов Number of patients	53	446	–
Возраст, лет Age, years	46,35 ± 15	47 [36, 58]	0,96
Женщины, n (%) Female, n (%)	35 (66)	278 (62,3)	0,6
АЛТ, Ед/л ALT, u/l	22,8 [15,6; 36]	21,2 [15,05; 33,23]	0,52
АСТ, Ед/л AST, u/l	24,4 [19,2; 33,8]	23,4 [19,6; 30,2]	0,69
Плотность печени при первичной КТ, HU Liver CT-attenuation on baseline CT, HU	57,68 [51,6; 61,77]	48,2 [40,1; 55,6]	< 0,001
Количество дней между первичной и повторной КТ Days between baseline and follow-up CT scans	9 [6; 16]	11 [7; 18]	0,23
Количество пациентов с COVID-19 , n (%) Number of patients with COVID-19, n (%)	32 (60,4)	273 (61,2)	0,8
С поражением легких до 25%, n (%) Lung lesion < 25%, n (%)	23 (43,4)	223 (50)	0,74
С поражением легких 25–50%, n (%) Lung lesion 25–50%, n (%)	8 (15,1)	36 (8,1)	0,68
С поражением легких 50–75%, n (%) Lung lesion 25–50%, n (%)	1 (1,9)	14 (3,1)	0,75

Примечание: АЛТ – аланинаминотрансферазы, АСТ – аспартатаминотрансферазы, КТ – компьютерная томография.

Note: ALT – alanin aminotransferase, AST – aspartate aminotransferase, CT – computed tomography.

При сравнении групп статистически значимая разница отмечена только у показателя плотности печени на первичной и повторной КТ ОГК (см. табл.). Медиана плотности печени на первичной КТ в группе 1 по сравнению с группой 2 выше на 8,4 HU (95% доверительный интервал (ДИ) 5,5–11,2; p < 0,001), на повторной КТ ниже на 7,6 HU (95% ДИ 4,74–10,5; p < 0,001).

Согласно данным многофакторного логистического регрессионного анализа, выявлена связь между снижением плотности печени на 10 и более HU в динамике и низкой плотностью печени на первичной КТ (ОШ 0,26 (95% ДИ 0,1–0,69), p = 0,002). Риск снижения плотности печени в динамике достоверно снижен у пациентов с исходно низкой плотностью печени. Остальные факто- ры значимо не влияли на изменение плотности печени (рис. 1). Ни наличие, ни тяжесть поражения легких в рамках COVID-19 не явились факторами риска снижения плотности печени в динамике.

Дискуссия

В результате проведенного исследования определено, что наличие у пациентов COVID-19 с развитием поражения легких не влияет на плотность печени, по данным КТ, что может говорить об отсутствии непосредственного значимого воздействия новой коронавирусной инфекции на состояние печени. Единственным фактором, ассоциированным со значимым снижением плотности печени в динамике, явилась изначальная плотность печени более 40 HU.

Наличие COVID-19

Presence of COVID-19

Более 5 дней между двумя КТ ОГК

More than 5 days between CTs

Плотность печени на первичной

КТ менее 40 HU **

Liver CT-attenuation on baseline СТ

<40 HU **

АЛТ > 30 Ед/л

ALT > 30 u/1

ACT > 30 Ед/л

AST > 30 u/1

Пол

Gender

Возраст Age

Коэффициент регрессии Regression coefficient AIC=2168, BIC=2202

Рис. 1. Взаимосвязь между факторами риска и снижением плотности печени в динамике более чем на 10 HU Примечание: КТ – компьютерная томография, АЛТ – аланинаминотрансферазы, АСТ – аспартатаминотрансферазы.

Fig. 1. Multivariate analysis of the relationship between risk factors and a decrease in liver attenuation of more than 10 HU on follow-up CT

Note: CT – computed tomography, ALT – alanin aminotransferase, AST – aspartate aminotransferase.

В ранее опубликованных исследованиях снижение плотности печени во время COVID-19 объяснялось ее поражением такими факторами, как непосредственно вирус, прием лекарственных препаратов и т. д. [7, 8]. Исходя из этого, мы предполагали, что изменения показателя плотности печени будут коррелировать как с наличием у пациента новой коронавирусной инфекции, так и со степенью поражения легких, а также со сроком выполнения повторной КТ. Тем не менее полученные нами данные не подтверждают наличия таких связей.

P. Lei и соавт. в своем исследовании определили, что при анализе КТ верхнего этажа брюшной полости у больных с COVID-19 снижение плотности печени встречается более чем в четверти случаев [9]. Однако в отличие от нашего исследования в их работе не было группы контроля без COVID-19. В приведенном исследовании также отсутствует информации о наличии предшествующих изменений печени.

Нами отмечено отсутствие влияния повышения АЛТ и АСТ на показатели плотности печени в динамике. Исследователи показывают, что повышение значений трансаминаз ассоциировано с повышением риска тяжелого течения и повышением смертности от COVID-19 [10]. С другой стороны, Y. Zhang и соавт. в своем исследовании не выявили связи между увеличением трансаминаз и наличием SARS-CoV-2, что подтверждается полученными нами данными [11]. Также некоторые авторы ставят под сомнение важность клинического значения изменения уровня трансаминаз [12]. Однако при контроле показателей печеночных ферментов в двух точках возможны совершенно иные результаты.

Обращает на себя внимание тот факт, что для пациентов с нормальной плотностью печени в нашем иссле- довании было более характерно ее снижение. Одной из возможных причин является увеличение потребления алкоголя населением на фоне ограничительных мер в начале пандемии [13]. Известно, что социальная изоляция ведет к значительному увеличению стресса, приводящему к увеличению потребления алкоголя. В пользу данной теории говорит то, что плотность печени снижалась как у пациентов с COVID-19, так и у пациентов без нее, а также то, что изначально плотность печени была нормальной и резко снижалась в среднем через 9 дней после первичной КТ. Однако невозможно дать однозначное заключение без показателей АЛТ и АСТ в динамике, а также без клинических данных.

По результатам проведенного исследования можно сделать вывод, что COVID-19 с поражением легких не играет роли в изменении плотности печени пациентов, по данным КТ. Требуются дальнейшие исследования с включением в анализ данных о предсуществующих заболеваниях печени, таких как АБП и НАЖБП, а также более полных анамнестических и клинических данных.

Ограничения

В проведенном нами исследовании имеется ряд ограничений. Использование региональной шкалы КТ-0 – КТ-4 с визуальной полуколичественной оценкой степени поражения легочной паренхимы ограничивает обобщаемость полученных результатов на международном уровне. Наличие строгого порога сниженной плотности печени в 40 HU также вносит свои ограничения в представленные результаты. Вероятно, более гибкие пороговые значения привели бы к некоторым изменениям в полученных данных в виде увеличения количества пациентов со сниженной плотностью печени.

Ограничением исследования является отсутствие анамнестических данных о наличии у пациентов предсу-ществующих заболеваний, способных оказать влияние на плотность печени, данных печеночных ферментов в динамике, а также фактов употребления алкоголя/лекар-ственных средств во время проведения исследования.