Влияние COVID-19 на репродуктивную систему

Введение. В 2019 г. была выявлена новая респираторная вирусная инфекция, вызванная SARS-COV-2, которая получила название COVID-19. Данное заболевание поражает не только органы дыхания, но и другие функциональные системы организма человека. Это проявляется патологическими изменениями в органах сердечно-сосудистой, выделительной системах, эндокринными и кишечными дисфункциями. Кроме того, оказывается влияние на мужскую и женскую репродуктивные системы, в первую очередь благодаря гематогенному распространению вируса: в кровеносном русле происходит диссеминация вируса, происходит повреждение эндотелия сосудов различных органов, что вызывает полиорганное поражение [1].

Так как COVID-19 является относительно новой инфекцией, информации о его проявлениях в организме еще недостаточно. Кроме того, многие люди до сих пор сталкиваются с последствиями перенесенного заболевания. Таким образом, данная тема продолжает оставаться актуальной.

Цель исследования. Провести анализ и обобщение данных о возможном влиянии SARS-COV-2 на репродуктивную систему организма человека.

Материалы и методы. Проведен метаанализ доступных статистических данных по регионам России за три периода: до, во время и после пандемии COVID-19.

Результаты и обсуждение

Механизм действия вируса CARS-CoV-2

В настоящее время доказано, что SARS-CoV-2 действует непосредственно на ангио-тензинпревращающий фермент человека (ACE2), так как имеет высокое сродство с ним. ACE2 – это клеточный рецептор, который экспрессируется клетками эндотелия, слизистой оболочки кишечника, кардиомиоцитами и альвеолоцитами II типа. Также, по некоторым данным, он был обнаружен в мужских гонадах, что говорит о возможности негативного влияния SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную систему [1].

О наличии ангиотензинпревращающего фермента человека в клетках женских репродуктивных органов достоверной информации нет [2]. Некоторые исследования предполагают возможность экспрессии ACE2 в женской половой системе [3], другие же ее отрицают [4].

Для воздействия вируса на клетку необходимо слияние его S-гликопротеина и ангио-тензинпревращающего фермента, который расположен на клеточной мембране. Этому способствует трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2), обеспечивающая прайми-рование S-белка. Данный белок состоит из двух субъединиц: S1 и S2. Первая из них принимает участие в прикреплении вируса к рецептору ACE2 клетки организма, а вторая содействует слиянию мембран SARS-CoV-2 и клетки-хозяина [5].

После проникновения в клетку SARS-CoV-2 вызывает высвобождение патоген-ассоцииро-ванных молекулярных паттернов (РНК вируса), а также паттернов, ассоциированных с повреждением, – аденозинтрифосфата, нуклеиновых кислот и т.д. [6].

Идентификация патоген-ассоциирован-ных молекулярных паттернов происходит через паттерн-распознающие рецепторы, экспрессирующиеся макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками. После взаимодействия паттерна и рецептора активируется транскрипционный фактор NF-Кb, стимулирующий продукцию провоспалитель-ных цитокинов [7].

Идентификация молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением, происходит белками NLR. Их активация ведет к синтезу ИЛ-1β и ИЛ-18. Взаимодействие этих паттернов с клетками эндотелия, эпителием сопровождается синтезом и высвобождением ИЛ-6, макрофагальных воспалительных белков 1α и 1β, ИФН-γ-индуцируемого протеина-10. Эти цитокины и хемокины привлекают клетки иммунной системы в очаг инфекцион- ного поражения, что сопровождается усугублением воспалительного процесса [7].

При адекватной иммунной реакции Т-лимфоциты уничтожают пораженные клетки до распространения вируса, либо антитела образуют комплекс «антиген-антитело», который подвергается фагоцитозу макрофагами. Воспалительный процесс разрешается и заканчивается выздоровлением.

При дефектном ответе возможно возникновение цитокинового шторма. Это феномен сопровождается накоплением иммунных клеток, что приводит к синтезу и высвобождению цитокинов, повреждению органов вплоть до полиорганной недостаточности [7].

Также выявлено, что вирус, вызывающий COVID-19, может воздействовать опосредованно через CD147 (басигин). Это мембранный белок, который экспрессируется преимущественно в альвеолоцитах II типа и макрофагах. CD147 был обнаружен в гранулезных клетках фолликулов, желтых тел, эпителии яичников, а также в матке и плаценте [2]. Самостоятельно рецептор не способен связываться с S-гликопротеином SARS-CoV-2 и обеспечивать проникновение вируса внутрь клетки-хозяина. Однако в работе С. Fenizia было установлено, что басигин может модулировать экспрессию ангиотензинпревраща-ющего фермента, влияя таким образом на течение COVID-19. Кроме того, отмечается его роль в развитии воспалительной реакции, повышении проницаемости сосудов и активации метаболических процессов [8].

Еще одним альтернативным путем является нейролипин-1 (NRP-1). Связывание вируса с этим рецептором способствует более эффективной диссоциации S-гликопротеина и проникновению SARS-CoV-2 в клетку. Таким образом, NRP-1 является дополнительным фактором, который увеличивает вирулентность вируса. Также, по некоторым исследованиям, рецептор может способствовать развитию коагулопатии при заболевании COVID-19 [8].

Влияние на женскую половую систему

Вирус SARS-CoV-2 воздействует на гранулезные клетки яичников, вследствие чего качество ооцитов снижается. Это приводит к тому, что женщина не может выносить беременность. Вследствие многократного нарушения формирования нормально функционирующих ооцитов происходит развитие повреждающего воздействия на эпителий эндометрия, что может препятствовать имплантации эмбрионов [9]. В дальнейшем развивается женское бесплодие.

У беременных COVID-19 наиболее часто вызывает преждевременные роды. Менее частыми исходами могут стать дистресс плода, перинатальная смерть и мертворождение [10].

Как было сказано ранее, ACE2 является основным рецептором проникновения SARS-CoV-2. Данный рецептор является ключевым ферментом, который регулирует обмен ангиотензина II, оказывающего значимое влияние на функционирование женской репродуктивной системы. Ангиотензин II стимулирует синтез эстрадиола и прогестерона, способствует овуляции и мейозу ооцитов, т.е. повреждение ACE2 может привести к нарушению фолликулогенеза, овуляции, регенерации эндометрия, повреждению желтого тела, способствовать развитию аномальных маточных кровотечений. Особенно выраженно эти нарушения проявляются в секреторной фазе менструального цикла [11].

Также ACE2 был выявлен в тканях молочных желез, что не исключает их как орган-мишень для SARS-CoV-2 [12]. То есть можно предположить инфицирование грудного молока вирусом.

Влияние на мужскую половую систему

Мужская половая система более уязвима к воздействию COVID-19. В основном это связано с отрицательным воздействием на структуры яичка и нарушениями сперматогенеза [13].

Наиболее опасными осложнениями могут стать вирусный орхит, опухоль яичек и мужское бесплодие.

При тяжелом течении заболевания возможно развитие системного оксидативного стресса, который также будет оказывать отрицательное воздействие на мужскую фертильность. Совместно с избыточной воспалительной реакцией стресс негативно влияет на ткани и клетки мужской половой системы, особенно на сперматозоиды [11].

Вирусный орхит вызывает диффузные и глубокие поражения мужских половых клеток, в т.ч. и сперматозоидов, вплоть до апоптоза. Также происходит утолщение базальной мембраны семенных канальцев и их инфильтрация лейкоцитами. Воспалительные цитокины, которые образуются иммунокомпетентными клетками, активируют иммунный ответ организма, вследствие чего происходит угнетение и разрушение мужских половых гамет. Итогом является отрицательное воздействие на фертильность, в тяжелых случаях – развитие мужского бесплодия [9].

Яичко является потенциальным органом-мишенью для SARS-CoV-2, так как в его структурах происходит экспрессия ACE2. Выработка рецептора увеличивается после проникновения COVID-19 в стволовые клетки, где происходит формирование сперматозоидов. Как следствие, происходит остановка развития сперматозоидов на ранних этапах их формирования [9].

Кроме того, SARS-CoV-2 изменяет гормональный профиль мужчин. Это происходит из-за индукции тестикулярного воспалительного и иммунного ответов, т.е. вирус опосредованно поражает яички. При проникновении возбудителя заболевания в организм происходит нарушение гормональной функции мужских гонад, что сопровождается резким повышенным выделением лютеинизирующего гормона, но при этом снижается выделение тестостерона [13]. Эти нарушения связаны со снижением функциональной активности клеток Лейдига. У мужчин, перенесших COVID-19, выявляется снижение соотношения лютеинизирующего гормона и тестостерона за счет циркуляции в крови C-реактивного белка [11].

При COVID-19 также снижается количество сперматозоидов и их подвижность, т.е. вирус оказывает долгосрочное пагубное воздействие на генетику и морфологию этих структур. Данные нарушения могут привести к развитию олигозооспермии, астенозооспер-мии и тератозооспермии [13]. Конечным итогом является мужское бесплодие.

Распространенность заболеваний репродуктивной системы до пандемии COVId-19

До возникновения SARS-CoV-2 первое место среди всех заболеваний репродуктивной системы занимали мужское и женское бесплодие. Анализ данных за 2000–2018 гг. показал, что около 15 % (48,5 млн) сексуально активных, но непредохраняющихся супружеских пар сталкиваются с проблемами бесплодия. Доля мужского бесплодия составляет 20– 30 %, женского –50 %, мужского в сочетании с женским – 20–30 % [14].

В 30–40 % случаях мужское бесплодие является идиопатическим, т.е. причину выявить не удается. В 40–50 % случаев причинами становятся крипторхизм (8,4 %), варикоцеле (14,8 %), иммунологические факторы (3,9 %), опухоли яичек (1,2 %) и другие факторы (5 %). В 10–20 % случаев бесплодие вызывается системными и злокачественными заболеваниями.

Анализ данных демонстрирует, что распространенность мужского бесплодия выросла в 2,1 раза в период с 2000 по 2018 г. (с 22 348 до 47 886 случаев). При этом динамику можно проследить во всех федеральных округах страны. Так, в Приволжском федеральном округе с 2016 по 2021 г. этот показатель вырос более чем на 30 % [15].

Прирост показателя объясняется возрастанием беспорядочных половых контактов, приводящих к развитию воспаления половых желез [16].

Главным фактором женского бесплодия является маточный. Его причины включают генетические заболевания (синдром Майера – Рокитанского – Кюстера – Хаузера), дисфункции и врожденные пороки развития матки [17].

По некоторым данным, распространенность бесплодия среди женского населения возросла на 21 % и держится на уровне 845,3 случая на 100 тыс. населения. В Приволжском федеральном округе данный показатель составляет 252,9 случая на 100 тыс. населения [18].

Таким образом, отмечается тенденция к росту частоты развития бесплодия. При этом первичное обследование чаще проходят женщины, что создает ложное впечатление о том, что соотношение женского и мужского факторов составляет 9:1. Реальная картина является иной: мужской фактор выступает причиной бесплодия пары не менее чем в 40–50 % случаев.

В Пензе и Пензенской области, по данным Пензенского областного центра планирования семьи и репродукции, 42–65 % случаев бесплодия в семье обусловлено нарушениями репродуктивной функции женщины, только 5– 6 % – мужской патологией, в 2 % причину выявить не удается.

При анализе данных можно сделать вывод о том, что второй по распространенности причиной бесплодия являются онкологические заболевания репродуктивной системы.

К наиболее значимым видам рака мужской половой системы относятся злокачественные новообразования яичка (РЯ). В 2018 г. в мире доля рака яичка среди всех злокачественных новообразований составляла 0,44 %. В России средний возраст заболевших колеблется в пределах от 36 до 42 лет. При этом в возрастном диапазоне от 15 до 39 лет доля рака яичка среди всех злокачественных новообразований у мужчин колеблется от 5– 8 % до 10–12 %. В России этот показатель находится на уровне 10 %. В 2012–2017 гг. наблюдался прирост заболеваемости РЯ. Наиболее высокие показатели были выявлены в Курской, Владимировской и Новгородской областях, Республике Алтай – 3,1–3,8 случая на 100 тыс. населения [19].

У женщин среди злокачественных новообразований, являющихся причинами бесплодия, выделяют рак яичников, рак шейки матки, рак тела матки. Наиболее распространенным видом является рак шейки матки: 25 случаев на 100 больных (исследования 2016 г. включали 7187 чел.) [20].

В период с 2011 по 2016 г. в России наблюдался прирост заболеваемости раком шейки матки на уровне 12 %. В основном этот вид опухолей выявлялся в 15–39 лет (21 %), а в 40–54 года его распространенность снижалась (11 %). Средний возраст заболевших со- ставлял 52 года. Пик заболеваемости приходится на «активный» возраст. При этом в регионах России распространенность рака шейки матки составляет 4,6–9,7 на 100 тыс. населения. Доля рака тела матки составляет от 5 до 9 % в зависимости от возрастного показателя (15–84 года); доля рака яичников – 3,6 % всех онкозаболеваний. Основными периодами для развития рака яичников считают 15–19 лет и 40–54 года (6,7 %). Пик заболеваемости в России приходится на 65–69 лет (39,1 случая на 100 тыс. населения) [21].

Отметим также, что в аналитическом обзоре 2016 г. был выявлен рост числа заболеваний, связанных с нарушениями менструального цикла. Этот процент возрос в 7,3 раза по сравнению с данными 2000 г. [22]. Среди нарушений менструального цикла наиболее часто встречаются нерегулярный цикл (30 %), обильные менструальные кровотечения (30 %) и его удлинение более чем на 7 дней (10 %). Эти дисфункции являются ведущими причинами развития более серьезных патологий: в исследованной группе они привели к росту частоты аномальных маточных кровотечений (до 65 %), вторичной аменореи (30 %) и формированию утолщенного эндометрия (гиперплазии) (15 %) [21].

Распространенность заболеваний репродуктивной системы во время пандемии COVID-19

Наблюдение за заболеваемостью во время пандемии было сопряжено со множеством трудностей, обусловленных эпидемиологической обстановкой. Самоизоляция, ограничение посещений, а также эмоциональное состояние населения снизило количество обращений в медицинские учреждения. Исследования репродуктивной системы также были не в приоритете в связи с преобладанием интереса к наиболее опасным осложнениям со стороны других систем. К тому же полноценная исследовательская работа требует проведения наблюдений в течение несколько лет, а длительность пандемии составила около 2 лет, т.е. многие показатели удалось зафиксировать лишь спустя время.

Данные, полученные в период пандемии COVID-19, свидетельствуют о сохранении тенденции к росту распространенности нарушений репродуктивного здоровья. Так, стрессогенный фактор пандемии и локдаунов способствовал увеличению частоты развития нарушений менструального цикла [23], которые проявлялись в изменении объема менструации (увеличение у 25 % и уменьшение у 20 % женщин) и ее удлинении (у 19 % обследованных).

Помимо психогенного воздействия, было выявлено и прямое влияние вируса на репродуктивную функцию. У пациенток, перенесших тяжелую форму COVID-19, зафиксировано снижение овариального резерва, что выражалось в уменьшении количества антральных фолликулов [24] и может негативно отражаться на фертильности в отдаленной перспективе.

Наибольшие риски инфекция представляла для беременных женщин. Мета-анализы наблюдательных исследований демонстрируют, что SARS-CoV-2 был ассоциирован с повышенным риском развития преэклампсии, преждевременных родов и рождения детей с малой массой тела [25]. Согласно статистическим исследованиям частота преждевременных родов достигала 24 %, а доля оперативного родоразрешения (в основном кесарева сечения) – 42 % [26]. Среди неонатальных осложнений были зарегистрированы дистресс плода (11 %), рождение маловесных детей (15 %), низкая оценка по шкале Апгар (<7 баллов) на 5-й мин (19 %), необходимость госпитализации в ОРИТН (28 %) и антенатальная гибель плода (2 %) [27].

Распространенность заболеваний репродуктивной системы после пандемии COVID-19

Исследования заболеваемости в этот период также не завершены, так как многие осложнения развиваются на протяжении долгого времени. Поспешные выводы могут привести к негативным последствиям. В связи с прекращением действия многих ограничений закономерно участились случаи обращения в медицинские учреждения и возросло количество выявляемых патологий. Таким образом, были получены новые данные, по которым можно судить о пролонгированном действии инфекции на репродуктивную систему [22].

Статистика

Чтобы объективно оценить влияние COVID-19 на органы репродуктивной системы, необходимо провести сравнение количества случаев заболеваний репродуктивных органов до пандемии, во время и после нее (табл. 1). Также следует учитывать статистику разных регионов Российской Федерации, что может позволить получить более полную и точную картину..

Таблица 1

Table 1

Динамика заболеваемости различными патологиями мужской и женской половой системы в период до, во время и после пандемии COVID-19 в России

Dynamics of pathologies of the male and female reproductive system before, during, and after the COVID-19 pandemic in Russia

			До COVID-19, % Before Covid-19, %	Во время COVID-19, % During COVID-19, %	После COVID-19, % After Covid-19, %
Мужская система Male reproductive system	Азооспермия Azoospermia		15	28	25,5
	Рак яичка Testicular cancer		10	5,5	2
	Вирусный орхит Viral orchitis		8,5	19	19
Женская система Female reproductive system	Рак шейки матки Cervical cancer		12	37,3	42,7
	Нарушения менструального цикла Menstrual disorders	Обильные кровотечения Heavy bleeding	30	25	10
		Удлинение цикла Menstrual cycle lengthening	10	19	19
		Уменьшение цикла Menstrual cycle shortening	17	20	20

Необходимо отметить общую тенденцию к увеличению частоты развития расстройств репродуктивных органов как мужчин, так и женщин на временном промежутке с 2019 по 2023 г. По России распространенность бесплодия среди женщин выросла на 1/3, среди мужчин – почти в 2 раза. Стоит обратить внимание и на разницу в соотношении мужского и женского бесплодия. Так, например, показатель у женщин в 2021 г. составил 789,1 случая на 100 тыс. населения (0,79 %), у мужчин – 67,1 на 100 тыс. (0,07 %). Таким образом, соотношение женского и мужского бесплодия составляло 12:1.

В динамике развития бесплодия у женщин до пандемии была намечена стабилизация.

Распространение COVID-19 привело к снижению заболеваемости. После 2019 г. различия территорий Российской Федерации по уровню женского бесплодия значительно увеличились.

Самый изменчивый уровень бесплодия отмечается в Северо-Кавказском округе, где с 2019 г. по 2023 г. произошло его снижение на 38,0 %.

Результаты корреляционного анализа выявили взаимосвязь между динамикой заболеваемости COVID-19 и показателями репродуктивного здоровья. В регионах с высоким уровнем инфицирования SARS-CoV-2 в период пандемии был зафиксирован последующий рост распространенности бесплодия, тогда как в регионах с низкой распространенностью вируса отмечалась противоположная тенденция. Данную корреляцию можно объяснить комплексом причин: прямым влиянием вируса на репродуктивную функцию [24], опосредованным воздействием через стресс и психические расстройства [23], а также социально-экономическими факторами, такими как снижение доступности плановой медицинской помощи и ухудшение финансового положения населения в период изоляции [28, 29].

Анализ данных о распространенности заболеваний органов половой системы показывает, что в 2020 г. число выявленных отклонений у обоих полов было ниже, чем в предыдущий и последующий год, как в целом по России, так и в каждом отдельном округе [30].

Статистика впервые в жизни установленных злокачественных образований соответствует выявленной ранее закономерности. Например, число новообразований яичка в 2019 г. составляло 1540, в 2020 г. – 1382, а в 2021г. – 1433; количество новообразований тела матки в 2019 г. равнялось 27 151, в 2020 г. – 24 063, в 2021 г.– 25482. В 2022 г. и 2023 г. показатели также увеличивались [31].

Однако результаты изучения первичной заболеваемости воспалительными болезнями репродуктивной системы не выделяют 2020 г. в количестве выявленных случаев. Наоборот, наблюдается отрицательная динамика данного показателя по всем округам России [32–34].

Кроме того, после пандемии выявляется большое число нарушений менструального цикла. Так, в целом по стране в 2022 г. зафиксировано 1 230 279 случаев, а в 2023 г. – 1 375 512, т.е. на 10,56 % больше. Такая же динамика наблюдается и в регионах.

Согласно данным мониторинга в России у женщин, перенесших COVID-19, наиболее часто регистрировались следующие нарушения репродуктивного здоровья: аномальные менструальные циклы (65 %), синдром поликистозных яичников (7,33 %), эндометриоз (3,33 %). Также был изменен гормональный профиль: имели место низкий уровень эстрадиола (20 %) и низкий уровень прогестерона (13,33 %). Помимо этого, отмечались такие проявления, как аменорея (30 %), сильные кровотечения (10 %), утолщение эндометрия (15 %), миома матки (10 %) [35].

Анализ мужской репродуктивной функции после COVID-19 выявил высокую частоту нарушений сперматогенеза: нормозооспермия зарегистрирована лишь у 33,5 % мужчин, в то время как патоспермия – у 66,5 %. В структуре нарушений преобладали азооспермия (25,5 %) и олигозооспермия (7 %). У 76,7 % пациентов отмечено патологическое повышение уровня интерлейкина-8 в эякуляте, что свидетельствует о воспалении и может являться причиной олиго- и криптозооспермии. Также среди переболевших отмечались случаи вирусного орхита (19 %) и лейкоспермии (61 %) [36].

Заключение. Таким образом, прослеживается определенная взаимосвязь между COVID-19 и патологическими изменениями мужской и женской репродуктивных систем. По данным многочисленных исследований, репродуктивные органы имеют рецепторы (ACE2 и CD147), на которые способен воздействовать вирус SARS-CoV-2. В связи с этим можно наблюдать изменения как в женском организме, так и в мужском.

Со стороны женской репродуктивной системы наиболее часто встречались аномалии менструального цикла (65 %). Статистически значимо уменьшилось количество случаев обильных кровотечений (10 %), что связано со способностью вируса вызывать повышенную коагуляцию. В связи с этим увеличилось число жалоб на укорочение менструального цикла (20 %). Также часто наблюдалось и удлинение менструального цикла (19 %), что происходит из-за патологических изменений процессов обновления эндометрия и приема некоторых лекарственных препаратов при лечении коронавирусной инфекции. Значительно вырос показатель заболеваемости раком шейки матки (43,7 %), так как появились нарушения, предрасполагающие к развитию данного заболевания (истинная эрозия и псевдоэрозия шейки матки, цервициты).

При анализе статистики заболеваний мужской половой системы можно выявить, что во время COVID-19 возросла частота развития азооспермии (28 %) и вирусного орхита (19 %). Это связано с тем, что вирус влияет на ткани яичка и на сперматогенез. После SARS-CoV-2 заболеваемость азооспермией снижается и составляет 25,5 %. При этом частота развития вирусного орхита не изменяется и продолжает держаться на уровне 19 %.

Отдельно стоит рассмотреть динамику заболеваемости раком яичка. Его распространенность уменьшается как во время пандемии (5,5 %), так и и после нее (2 %).