Влияние демографических и клинико-патоморфологических факторов на количество удаленных лимфатических узлов при осложненном раке ободочной кишки

По данным отечественных и зарубежных исследователей осложнения рака ободочной кишки, требующие экстренного хирургического вмешательства, возникают у 15–20% больных [1–4], а некоторые сообщают о частоте ургентных осложнений у 33% [5]. Онкологическая неотложная помощь определяется как «острое, потенциально опасное для жизни состояние у онкологического больного, развившееся в результате злокачественного заболевания или его лечения» [6]. Осложнения КРР составляют 47% неотложных состояний желудочно-кишечного тракта [7]: из-них толстокишечная непроходимость опухолевого генеза составляет почти 80%, в то время как перфорация составляет до 20% неотложных состояний [8–13].

По данных большинства авторов показатели 5- летней общей и безрецидивной выживаемости у больных с КРР, осложненным острой кишечной непроходимостью опухолевого генеза и перфорацией опухоли были ниже, по сравнению с пациентами, у которых были выполнены плановые хирургические вмешательства [14].

В данное время согласно системе TNM (UICC) [15] рак толстой кишки классифицируется на основе глубины инвазии в стенку кишки, наличия метастазов в лимфатических узлах и отдаленного метастазирования. Обязательное применение данной классификации подтверждает, что для точного определения стадии требуется адекватная оценка лимфатических узлов. По результатам многих исследований прослеживается четкая связь между общей и безрецидивной выживаемостью и количеством исследованных лимфатических узлов [16–24]. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах является важным фактором, определяющим адъювантную терапию пациентов с КРР, и влияет в значительной степени на прогноз заболевания. Недостаточное количество удаленных лимфатических узлов < 12 может привести к недооценке наличия метастазов в лимфатическихузлах и в последующем к недостаточному лечению пациентов с колоректальным раком. У таких больных сохраняется высокий риск местного рецидива.

Цель настоящего исследования состояла в анализе влияния демографических и клинико-морфологических факторов на количество удаленных лимфатических узлов при осложненном раке ободочной кишки (РОК).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В когортное ретроспективное исследование включены сведения о 227 больных осложненным раком ободочной кишки, которым были выполнены экстренные резекционные вмешательства. Из них рак правой половины ободочной кишки: слепая кишка, восходящая ободочная, печеночный изгиб ободочной кишки, проксимальная треть поперечной ободочной кишки составил n = 76 и рак левой половины ободочной кишки n = 151 со следующей локализацией: селезеночный изгиб ободочной кишки, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидный отдел. В данной выборке локализация осложненного рака в средней трети поперечной ободочной кишки отсутствовала.

Учитывалась следующая информация о пациентах: пол, возраст, индекс массы тела, анамнез заболевания, вид осложнения РОК (обтурационная непроходимость, перфорация опухоли), общее состояние больного по ASA, комор-бидность, локализация опухоли в ободочной кишке: правая половина — слепая, восходящая ободочная, печеночный изгиб, проксимальная треть поперечной ободочной кишки; левые отделы ободочной кишки: селезеночный изгиб, нисходящая ободочная, сигмовидная кишка, ректосигмоидный отдел (дистальная треть сигмы). Так же включены сведения о выполненной экстренной операции, гистологическом типе опухоли, критериях T и N, размере опухоли, о количестве удаленных лимфатических узлов и наличия в них метастазов, степени дифференцировки опухоли. Для определения стадии рака ободочной кишки применялась классификация злокачественных опухолей TNM (UICC Международный противораковый союз) 8-е издание (2018).

В данное исследование включены пациенты в возрасте 18 лет и старше с осложненной аденокарциномой ободочной кишки (осложнения — обтурационная непроходимость, перфорация опухоли) различной степени дифференцировки, которым проведены резекционные вмешательства в течение 24 часов от момента поступления за период: сентябрь 2016 по декабрь 2022 года в стационарах города Смоленска, оказывающих экстренную хирургическую помощь и являющихся клиническими базами ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России.

Не включены в исследование: обтурационная непроходимость и перфорация, осложнявшие течение рака прямой кишки, неэпителиальные злокачественные опухоли, карциноид ободочной кишки, аденокарцинома червеобразного отростка; больные с IV стадией заболевания: метастазы в органы, брюшину, не регионарные (отдаленные) лимфатические узлы; с местно-распространенным опухолевым процессом (T4b — врастание в другие органы или структуры).

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России 28.10.2021 г., протокол № 4.

Первичной точкой исследования стало установление количества исследованных лимфатических узлов. Среднее количество исследованных лимфатических узлов и медиана определялось с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Вторичной точкой исследование стало определение предикторов, оказывающих наиболее значимое влияние на количество удаленных лимфатических узлов. Для этого применялась многофакторная логистическая регрессия. Отдельно проанализировано влияние факторов при осложненном раке правой половины и левой половины ободочной кишки.

Морфологические исследования выполнены в ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии». Содержание протоколов было скудным, не всегда описан уровень инвазии стенки кишки, не исследовалась периневральная инвазия, прорастание опухолевой ткани в лимфатические и кровеносные сосуды, клиринг клетчатки. По лимфатическим узлам в протоколах патоморфологического исследования была представлена информация о количестве исследованных лимфатических узлов и наличия в них метастазов.

Статистическая обработка осуществлялась при помощи средств программного обеспечения STATISTICA12 (StatSoft, Inc., США), SPSS 20. Различия между непрерывными переменными в группах определены с применением однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и критерия Краскела–Уоллеса. Различия остальных признаков (выраженных в номинальной шкале) выявлены с применением критерия Пирсона. Во всех случаях применялись двусторонние критерии, проверка используемых для обработки данных статистических гипотез проводилась на уровне значимости p ≤ 0,05.

Предикторы, показавшие статистическую значимость при однофакторном анализе, в дальнейшем были проанализированы в многофакторной логистической регрессии, которая использована для определения предикторов, влияющих на бинарный исход. Результаты продемонстрированы отношением шансов (ОШ) и 95% доверительным интервалом (95%ДИ). Уровень статистической значимости (p) для включения в многофакторный анализ принят ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1. Медиана возраста на момент развития осложнения рака ободочной кишки составила 70,0 лет. Согласно классификации злокачественных опухолей, TNM 8-го издания большинство пациентов имели местный статус опухоли pT3, pT4а и pN + (1b–2b) статус по регионарным лимфатическим узлам. Средний размер опухоли при осложненном раке ободочной кишки составил 52,4 ± 20,8 мм. Медиана количества исследованных лимфатических узлов составила 10 (3–15).

Однофакторный анализ позволил установить, что основными предикторами, влияющими на количество удаленных лимфатических узлов, явились возраст на момент постановки диагноза ОШ = 1,14 (95%ДИ: 1,03–1,42), р < 0,0001, размер опухоли ОШ = 1,11 (95%ДИ: 1,01–1,29), р < 0,0001, локализация аденокарциномы ОШ = 1,21 (95%ДИ: 0,90–1,23), р = 0,011, вид ургентного осложнения ОШ = 0,61 (95 % ДИ: 0,43– 1,39), р = 0,04, общее состояние по ASA ≥ 3 ОШ = 1,02 (95% ДИ: 0,88–1,33) р = 0,004, ИМТ > 30 ОШ = 0,93 (95% ДИ: 0,81– 1,42) р = 0,03, туморассоциированные факторы: местный статус опухоли ОШ = 1,56 (95% ДИ: 1,21–1,72) р < 0,0001, pN статус ОШ = 1,18 (95% ДИ: 0,73–1,43) р = 0,002, степень дифференцировки аденокарциномы ОШ = 1,34 (95% ДИ: 0,98– 1,57) р = 0,01. Факторы, показавшие статистическую значимость в унивариантном анализе, в последующем включены в множественный логистический регрессионный анализ.

Результаты множественной логистической регрессии, для анализа влияния факторов на количество удаленных лимфатических узлов при осложненном раке правой и левой половины толстой кишки представлены в табл. 2.

Для больных с осложненным раком ободочной кишки в возрасте, на момент постановки диагноза, до 70 лет, местный статус опухоли pT3 и pT4а, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, низкая дифференцировка аденокарциномы были статистически значимыми независимыми факторами, оказавшими существенное влияние на количество удаленных лимфатических узлов (количество удаленных лимфатических узлов было 12 и более). Локализация аденокарциномы в правой половине ободочной кишки также была стати- стически значимым независимым фактором, повлиявшим на количество удаленных лимфатических узлов (≥ 12). При локализации опухоли в левой половине ободочной кишки количество удаляемых лимфатических узлов было меньше 12 ОШ 0,81 (95% ДИ 0,38–1,48; p = 0,057), особенно для опухолей с более ранними стадиями заболевания: местным статусом опухоли pT2 ОШ 0,38 (95% ДИ 0,12– 0,67; p = 0,14) и статусом по лимфатическим узлам pN «–» ОШ 0,42 (95 % ДИ 0,21–1,24; p = 0,10).

ОБСУЖДЕНИЕ

Взаимосвязь между количеством удаленных лимфатических узлов и показателями общей и безрецидивной выживаемость подтверждается результатами ряда исследований [6,7,10,16,25]. Однако, необходимо отметить, что в области экстренной хирургии колоректального рака количество и качество исследований, соответствующих принципам доказательной медицины ограничено и в основном подтверждается ретроспективными исследованиями. По всей видимости, практические и этические проблемы ограничивают возможность проведения РКИ в экстренной хирургии, а также неоднородность осложнений колоректального рака в неотложной ситуации может часто быть причиной критерия исключения из исследования.

Таким образом на сегодняшний день РКИ по экстренной хирургии колоректального рака составляют менее 4% всех публикаций в ведущих хирургических и онкологических журналах и их количество с течение времени не имеет тенденции к увеличению. Большинство исследований, посвященных осложненному колоректальному раку — это когортные исследования, ретроспективные серии случаев и обзоры [26].

В основном, неблагоприятный прогноз бывает ассоциирован с экстренными осложнениями колоректального рака, такими как декомпенсированная кишечная непроходимость и перфорация опухоли с перитонитом. Неудовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты во многом обусловлены с одной стороны тяжелым состоянием больного при поступлении в экстренной ситуации из-за обезвоживания, недоедания, декомпенсации сопутствующей патологии, с другой стороны с характеристиками злокачественной опухоли. В действительности пациенты с осложненным колоректальным раком, требующим экстренной операции, обычно уже имеют онкологический процесс на III и IV стадиях заболевания, связанный с местным статусом опухоли T3–4, часто это опухоли низкой гистологической дифференцировки и с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах или с местно-распространенным характером роста опухоли. Таким образом, в экстренных ситуациях, вызванных осложнениями КРР, хирург, имеющий соответствующую специализацию, сталкивается с рядом проблем, такими как неполная и недоступная информация о методах диагностики, которые уже могли проводиться пациенту до поступления в стационар, отсутствием комплексной оценки риска, а иногда даже невозможности получить согласие пациента на операцию. При этом, процесс принятия решения может быть сложным. Имеющиеся в настоящие время клинические рекомендации рассматривают применение в определенных ситуациях как этапных хирургических вмешательств, с формированием колостомы на первом этапе, а затем последующим радикальным хирургическим вмешательством, так и выполнение операции по типу Гартмана (при перфорации опухоли, при обтурационной кишечной непроходимости при раке левой половины ободочной кишки). Обязательным является соблюдение онкологи-

Таблица 1. Характеристики пациентов, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of the patients included in the study

Характеристики пациентов Больные с осложненным раком ободочной кишки Возраст среднее 0,95% ДИ медиана ст. отклонение 70,0 66,4–73,8 73 9,4 Пол Муж. Жен. 106 (46,7%) 121 (53,3%) Общее состояние по ASA 1 2 3 4 7 (3,0%) 95 (41,9%) 95 (41,9%) 30 (13,2%) ИМТ > 30 111 (48,9%) Вид ургентного осложнения Обтурационная непроходимость Перфорация опухоли 183 (80,6%) 44 (19,4%) pT — местный статус опухоли pT1 pT2 pT3 pT4а 0 (0%) 2 (0,9%) 118 (52,0%) 107 (47,1%) pN — стадия pN0 pN1b pN2 pN2a pN2b 29 (12,8%) 88 (38,8%) 55 (24,2%) 39 (17,2%) 16 (7,0%) Гистологический тип опухоли (аденокарцинома) Высокодифференцированная Умереннодифференцированная Низкодифференцированная 34 (15,0%) 108 (47,6%) 85 (37,4%) Размер опухоли (мм) Средний Медиана 52,4 ± 20,8 51,5 (40–70) Количество исследованных лимфатических узлов Среднее Медиана Медиана л/узлов с метастазами 10,9 ± 5,9 10 (3–15) 3 (1–6) ческих принципов даже в случае осложнений колоректального рака, требующих экстренного хирургического вмешательства; в объем лимфодиссекции должно быть включено не менее 12 лимфатических узлов [27–30]. При исследовании влияния ургентных осложнений рака ободочной кишки (декомпенсированной обтурационной непроходимости, перфорации опухоли) в модели множественной логистической регрессии наблюдалась значительная отрицательная корреляции в количестве исследованных лимфатических узлов при осложненном раке ободочной кишки (табл. 2).

Результаты проведенного исследования показывают, что возраст был независимым фактором, оказавшим влияние на количество удаленных лимфатических узлов. Однофакторный с последующим многофакторным анализом показали, что возраст до 70 лет является статистически значимым фактором, влияющим на количество удаленных лимфатических узлов (количество удаленных лимфатических узлов было 12 и более) ОШ 1,41 (95%ДИ: 1,17–1,53), р < 0,001. В других исследованиях [18,19,31] также подтверждается влияние такого фактора как возраст на количество удаленных лимфатических узлов. Пациенты пожилого и старческого возраста изначально рассматриваются как кандидаты с высоким хирургическим риском вследствие наличия сопутствующих заболеваний в связи с возрастом, что может оказывать значительное влияние на оперирующего хирурга, который может стремиться сократить продолжительность оперативного вмешательства, снижая тем самым воздействие общей анестезии. Также заслуживает внимания гипотеза [32], которая заключается в том, что лимфатические узлы с возрастом могут подвергаться регрессу.

Локализация опухоли в толстой кишке также влияла на количество удаленных лимфатических узлов. Так по данных одних авторов [16–18,21] количество удаленных лимфатических узлов при левосторонней локализации рака ободочной кишки было ниже, чем при правосторонней локализации. Полученные результаты в данном исследовании согласуются с ранее проведенными, при помощи множественной логистической регрессии подтверждается влияние локализации опухоли на количество удаленных лимфатических узлов (табл. 2). По данным многих авторов [23,24] причиной может быть вариативная анатомия лимфатической системы: непропорционально большое количество лимфатических узлов расположено вдоль подвздошно-ободочной артерии, и существует естественное снижение количества лимфатических узлов при более дистальном расположении опухоли в ободочной кишке с более дистальным прогрессированием в пределах брыжейки толстой кишки.

В нашем исследовании статистически значимое влияние на количество исследованных лимфатических узлов оказывал местный статус опухоли (табл. 2), который отражает глубину инвазии в стенку кишки, при pT3 и pT4 наблюдалось большее количество удаляемых лимфатических узлов, чем при местном статусе pT2. Ранее было высказано предположение, что в случае большей инвазии в стенку

Таблица 2. Многофакторный анализ количества удаленных лимфатических узлов

Table 2. The multivariate analysis of the number of removed lymph nodes

Факторы ОШ 95% ДИ p Возраст на момент постановки диагноза до 70 лет 1,41 1,17–1,53 < 0,001 ≥ 70 лет 0,43 0,12–1,61 0,21 Размер опухоли ≤ 4 см 0,85 0,31–0,94 0,24 ≥ 4 см 1,15 1,04–1,25 0,10 Локализация опухоли Правая половина ободочной кишки 1,17 1,01–1,53 < 0,001 Левая половина ободочной кишки 0,81 0,38–1,48 0,057 Вид ургентного осложнения Обтурационная непроходимость 0,36 0,113–1,71 0,29 Перфорация опухоли 0,44 0,09–0,83 0,34 Общее состояние по ASA ≥ 3 0,39 0,07–1,22 0,18 ИМТ > 30 0,22 0,09–0,96 0,51 pT — местный статус опухоли pT2 0,38 0,12–0,67 0,14 pT3 1,77 1,52–2,04 < 0,001 pT4а 1,84 1,33–1,98 < 0,001 pN статус pN «–» 0,42 0,21–1,24 0,10 pN «+» 1,89 1,43–2,08 < 0,001 Степень дифференцировки аденокарциномы Высокодифференцированная 0,63 0,34–0,89 0,09 Умереннодифференцированная 1,04 0,78–1,21 0,053 Низкодифференцированная 2,04 1,51–2,54 < 0,001 кишки возникает более интенсивный антигенный иммунный ответ в бассейне регионарных лимфатических узлов, что делает их более заметными при патоморфологическом исследовании и, возможно, приводит к увеличению количества пораженных метастатическим процессом лимфатических узлов [33].

Тем не менее в другом исследовании было показано, что местный статус опухоли может влиять на количество удаленных лимфатических узлов только в сочетании с низкой дифференцировкой опухоли [21]. В данном исследовании низкая дифференцировка аденокарциномы явилась независимым фактором, оказывающим существенное статистически значимое влияние на количество удаленных лимфатических узлов ОШ 2,04 (95%ДИ: 1,51–2,54), р < 0,001.

К недостаткам данного исследования следует отнести ретроспективный вид исследования, а также то, что в рамках проведения данного исследования не были изучены такие факторы как, объем удаленной брыжейки (CME), связанный с квалификацией хирурга, а также патологоанатомическая техника извлечения лимфатических узлов. Изучение данных факторов не было целью нашего исследования. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении в экстренной хирургии осложненного колоректального рака.

По нашему мнению, для улучшения качества исследования патоморфологических препаратов после экстренных хирургических операций, выполненных по поводу осложненного рака ободочной кишки необходимо применять структурированные проформы для улучшения информационного содержания патоморфологических заключений в учреждениях, оказывающих экстренную хирургическую помощь данному контингенту больных.

ВЫВОДЫ

Полученные результаты подтверждают, что на количество удаленных лимфатических узлов влияют демографические факторы (возраст) и клинико-патоморфологические факторы, такие как локализация опухоли, местный статус и размеры опухоли, степень дифференцировки аденокарциномы. У больных с осложненным раком ободочной кишки, независимо от вида осложнения — обтурационная непроходимость или перфорация опухоли, количество исследованных лимфатических узлов менее 12 наблюдалось у пациентов в возрасте ≥ 70 лет с локализацией опухоли в дистальной трети сигмы (ректосигмоидном отделе) с более ранней стадией заболевания: местным статусом опухоли pT2 и статусом по лимфатическим узлам pN «–», при наличии высоко или умереннодифференцированной аденокарциномы.