Влияние гипогликемических и гиполипидемических лекарственных препаратов на микробиоценоз кишечника при кардиометаболических нарушениях

EDN:

1Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Обнинск, Российская Федерация,

A. A. Kotlyarova, T. V. Ulanovaa, E. D. Aristova* a,b, N. S. Fomenkoa, Yu. A. Kotlyarovaa,c, S. G. Kolesnikovaa aNational Research Nuclear University “MEPhI”, Obninsk, Russian Federation,

Кишечный микробиоценоз представляет собой сложную и динамичную экосистему, включающую триллионы микроорганизмов, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза организма человека. Кишечный микробиоценоз человека участвует в метаболизме питательных веществ, синтезе витаминов, регуляции иммунного ответа, а также защите от патогенов. Дисбиоз, нарушение баланса микробного сообщества, ассоциирован с развитием широкого спектра заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и атеросклероз [1].

В последние годы все больше внимания уделяется влиянию лекарственных препаратов не только на целевые молекулы, но и на внеклеточные биологические системы, в частности на микробиом. Помимо антибиотиков, значительный интерес вызывают неантибиотические средства, широко применяемые при кардиоме-таболических нарушениях, в первую очередь гипогликемические препараты (метформин, ингибиторы SGLT2 и DPP-4) и липидснижающие средства (статины, фенофибрат, эзетимиб). Накопленные данные свидетельствуют о том, что эти препараты способны оказывать выраженное влияние на таксономический состав и функциональную активность кишечной микробиоты, что может как способствовать их терапевтическому действию, так и опосредовать развитие побочных эффектов [2].

Несмотря на растущий интерес к этой проблеме, механизмы лекарственно-индуцированного дисбиоза остаются недостаточно изученными, особенно в контексте длительного применения препаратов и их комбинированного использования у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Понимание характера и степени влияния современных гипогликемических и гиполипидемических средств на микробиоценоз кишечника имеет важное значение для оценки безопасности терапии и разработки персонализированных стратегий коррекции микробиоты.

Цель работы – проанализировать современные исследования, посвященные влиянию гипогликемических и гиполипидемических фармакологических средств на таксономический состав и функциональное состояние микробиоценоза кишечника у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также оценить характер, степень и клиническую значимость выявленных изменений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проанализированы публикации в научных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science за период с 2010 по 2025 гг. по ключевым словам и их комбинациям «кишечный микробиоценоз», «лекарственно-индуцированный дисбиоз», «гипогликемические препараты», «гиполипидеми-ческие препараты», « Akkermansia muciniphila », « Faecalibacterium prausnitzii» . Поиск по базам данных определил 117 публикаций. После удаления работ схожих по результатам исследований осталось 86 записей. На основании анализа по заголовкам и аннотациям было исключено 42 работы, не соответствующие тематике обзора. Полные тексты оставшихся 44 публикаций были тщательно оценены на соответствие критериям включения и исключения, что привело к финальному набору из 22 исследований.

В обзор включено 14 оригинальных исследований и 8 систематических обзоров, посвященных влиянию метформина, ингибиторов SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин), ингибиторов DPP-4 (линаглиптин, вилдаглиптин), статинов (аторвастатин, розувастатин), фенофибрата и эзетимиба на микробиоту у пациентов с кар-диометаболическими заболеваниями. Для обеспечения клинической значимости результатов анализировались исключительно оригинальные исследования, проведенные только с участием людей, а также систематические обзоры и публикации, где рассматривались клинически значимые эффекты, описанные у людей, и наличие данных о влиянии гипогликемических или гипо-липидемических препаратов на состав кишечного микробиоценоза. В обзоре учитывались публикации на русском или английском языке. Были исключены исследования, проведенные in vitro или на животных, тезисы конференций, неполнотекстовые публикации, статьи на языках, отличных от русского и английского, исследования без систематического подхода, не содержащие первичных данных по микробиотическим сдвигам или не имеющие убедительных результатов, дублирующие публикации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние бигуанидов на микробиоценоз кишечника

Прием бигуанидов, в частности метформина, у пациентов с СД2 сопровождается выраженными и воспроизводимыми изменениями состава кишечной микробиоты, которые проявляются уже через 1–4 недели терапии и сохраняются при длительном использовании (≥ 6 месяцев) [2]. Наиболее последовательно регистрируемый эффект – увеличение относительной численности A. muciniphila, слизе-де-градирующего грамотрицательного анаэроба, ассоциированного с улучшением барьерной функции кишечника, снижением системного воспаления и повышением чувствительности тканей к инсулину [3]. В рандомизированном контролируемом исследовании коллектив китайских ученых показал, что у 40 пациентов, получавших метформин в дозе 1 700 мг/сут, уровень A. muciniphila возрастал в среднем в 3,8 раза к 4-й неделе терапии по сравнению с исходным уровнем [4].

Отмечается увеличение колоний Escherichia spp. и Bilophila wadsworthia – таксонов, способных индуцировать провоспалительный ответ и нарушать метаболизм желчных кислот. В частности, B. wadsworthia использует таурин-содержащие желчные кислоты в качестве субстрата для роста, что приводит к накоплению сульфидов и повреждению эпителия кишечника. Кроме того, метформин косвенно модулирует микробиоту через изменение метаболизма желчных кислот – подавляет абсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке, увеличивая их поступление в толстую кишку, где они ингибируют рост некоторых бактерий и стимулируют рост других, включая Akkermansia . Эти сдвиги могут частично объяснять желудочно-кишечные побочные эффекты метформина (диарея, метеоризм, боли в животе), наблюдаемые у 20–30 % пациентов [5].

Кроме того, у 62 % пациентов (по данным исследования) наблюдалось снижение содержания бутират-продуцирующих бактерий ( Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale ). Эти таксоны играют ключевую роль в поддержании иммунного гомеостаза и энергетического метаболизма колоноцитов. Установлена статистически достоверная обратная корреляция между их относительной численностью и выраженностью диспепсических симптомов, что подчеркивает функциональную значимость микробиоценоза в формировании побочных эффектов метформина и подтверждает его роль как модулятора клинического ответа на терапию [5].

Важно, что часть терапевтических эффектов метформина, в частности, улучшение глюкозной толерантности и чувствительности тканей к инсулину, опосредована через микробиоту. Это связано с увеличением относительной численности A. muciniphila и бутират-продуцирующих бактерий, что способствует укреплению барьерной функции кишечника, снижению системного воспаления и активации AMPK-зависимых метаболических путей в периферических тканях. В экспериментах с фекальной трансплантацией от пациентов, принимающих метформин, мышам-реципиентам передавались признаки сниженной глюкозной толерантности и улучшения чувствительности тканей к инсулину, что подтверждает каузальную роль микробиома в механизме действия препарата [6].

Влияние ингибиторов DPP-4 на микробиоценоз кишечника

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) – линаглиптин и вилдаглиптин – широко применяются у пациентов с СД2 благодаря хорошей переносимости, низкому риску гипогликемических состояний и нейтральному влиянию на массу тела. В последние годы установлено, что данные препараты оказывают умеренное, но статистически достоверное влияние на состав кишечной микробиоты, что может частично объяснять их метаболические и противовоспалительные эффекты.

В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 92 пациентов с СД2 и артериальной гипертензией, прием линаг-липтина (5 мг/сут) в течение 12 недель приводил к умеренному увеличению Roseburia hominis (на 31 %) и снижению Clostridium hathewayi (на 27 %) – таксона, ассоциированного с нейровоспалением и нарушением барьерной функции кишечника [7]. Уровень фекального кальпротектина при этом снижался на 22 %, что указывало на уменьшение кишечного воспаления.

Было обнаружено, что у пациентов с ожирением и дислипидемией вилдаглиптин (100 мг/сут, 12 недель) вызывал увеличение F. prausnitzii (на 24 %) и A. muciniphila (на 19 %), а также снижение Desulfovibrio piger – анаэроба, продуцирующего токсичные сульфиды [8]. Эти сдвиги коррелировали с улучшением чувствительности тканей к инсулину и уменьшением уровня С-реактивного белка (СРБ) (на 28 %).

В когортном исследовании иностранных коллег, охватившем 110 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца (ИБС), оба препарата не оказывали значимого влияния на α-разнообразие микробиоты, что отличает их от большинства других лекарственных средств, снижающих микробное разнообразие [9].

Наконец, в наблюдениях китайских исследователей было отмечено, что у 65 пациентов с СД2 и метаболическим синдромом 12-недельная терапия ингибиторами DPP-4 сопровождалась стабильным ростом бутират-продуциру-ющих бактерий ( E. rectale, Anaerostipeshadrus ) и снижением относительной численности Enterobacteriaceae (на 33 %), что ассоциировалось с улучшением липидного профиля и снижением артериального давления [10]. Ни в одном из исследований не наблюдалось увеличения условно-патогенных таксонов или признаков дисбиоза.

Влияние ингибиторов SGLT2 на микробиоценоз кишечника

Дапаглифлозин и эмпаглифлозин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), применяются у пациентов с СД2 и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, данные препараты в редуцированной дозировке рекомендованы для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) независимо от наличия СД2 благодаря доказанной способности снижать риск госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти. В последние годы установлено, что ингибиторы SGLT2 оказывают благоприятное влияние на состав кишечной микробиоты, что может частично объяснять их системные метаболические, противовоспалительные и кар-диопротективные эффекты.

В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 72 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца, 12-недельная терапия эмпаглифлозином (25 мг/сут) привела к достоверному росту F. prausnitzii – основного продуцента бутирата с выраженным противовоспалительным потенциалом. Среднее увеличение составило 28 %.

Одновременно наблюдалось снижение Ruminococcus gnavus, таксона, ассоциированного с нарушением целостности кишечного барьера [11]. Одним из механизмов влияния ингибиторов SGLT2 на микробиоту является повышение доступности нутриентов в просвете кишечника из-за экскреции глюкозы с мочой и изменения кишечной среды, что создает преимущества для роста сахаролитических и бутират-продуцирующих видов.

В параллельной когорте из 64 пациентов с СД2 прием дапаглифлозина (10 мг/сут) в течение того же периода сопровождался увеличением B. longum (на 47 %) и L. reuteri (на 39 %), а также снижением D. piger – микроорганизма, метаболизирующего сульфаты до токсичных сульфидов, способных повреждать эпителий кишечника [12].

В исследовании, проведенном на 88 пациентах с СД2, артериальной гипертензией и ожирением, оба препарата ассоциировались с умеренным, но статистически значимым повышением α-разнообразия микробиоты [13]. Данные изменения сопровождались снижением уровня фекального кальпротектина (на 26–28 %) и СРБ (на 31–34 %), а также улучшением гликемического контроля (снижение HbA1c на 0,87–0,95 %) и уменьшением альбуминурии.

При продолжительных наблюдениях у пациентов с СД2 и метаболическим синдромом отмечалось, что положительные сдвиги в микробиоте сохранялись после отмены терапии, что указывает на умеренно устойчивый характер индуцированных изменений. Ни в одном из исследований не наблюдалось увеличения условно-патогенных бактерий или признаков дисбиоза [14].

Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на микробиоценоз кишечника

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и розувастатин) – наиболее часто назначаемые статины у пациентов с дислипидемией, ишемической болезнью сердца (ИБС) и метаболическим синдромом. Помимо гиполипиде-мического действия, эти препараты оказывают умеренное, но статистически значимое влияние на состав кишечной микробиоты.

В наблюдении, включившем 156 пациентов с ИБС и дислипидемией, 12-недельная терапия аторвастатином (20–40 мг/сут) ассоциировалась со снижением α-разнообразия микробиоты и увеличением доли B. spp. на 22 % [15]. Одновременно отмечалось снижение F. prausnitzii – ключевого продуцента бутирата с противовоспалительными свойствами.

Европейские коллеги отметили, что у 98 пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией розувастатин (10–20 мг/сут, 12 недель) вызывал более значительные изменения: снижение R. intestinalis (на 34 %) и рост B. wadsworthia – таксона, метаболизирующего таурин-содержащие желчные кислоты и ассоциированного с эндотелиальной дисфункцией и системным воспалением [16]. Эти сдвиги коррелировали с повышением уровня CРБ на 28 %.

В когортном исследовании, охватившем 120 пациентов с метаболическим синдромом и СД2, оба статина приводили к снижению относительной численности Lachnospiraceae (на 19–23 %) и Ruminococcaceae (на 17–21 %) – семейств, включающих основные бутират-про-дуцирующие бактерии [17]. Ни в одном случае не наблюдалось увеличения условно-патогенных Proteobacteria или Enterobacteriaceae , что отличает статины от других лекарственных средств с микробиом-модулирующим эффектом.

В исследовании, включившем 84 пациента с ИБС и ожирением, отмечалось сохранение изменений микробиоты в течение 4–6 недель после отмены терапии, что указывает на умеренно устойчивый характер индуцированного дисбиоза [18].

Влияние гиполипидемических препаратов из группы фибратов на микробиоценоз кишечника

У пациентов с гипертриглицеридемией и метаболическим синдромом прием фено-фибрата в стандартной дозе 145 мг/сут в течение 12 недель сопровождался достоверным увеличением относительной численности A. muciniphila – слизе-деградирующего анаэроба, ассоциированного с улучшением чувствительности тканей к инсулину и целостности кишечного барьера. В относительно современных наблюдениях рост составил в среднем 2,1-кратное значение по сравнению с исходным уровнем [19].

Одновременно отмечалось снижение представителей Clostridium cluster XIVa, включая R. intestinalis и E. rectale – основных продуцентов бутирата. Несмотря на это, общее α-разнообра-зие микробиоты оставалось стабильным, а уровень фекального кальпротектина снижался на 24 %, что указывало на уменьшение кишечного воспаления. Эти изменения коррелировали с улучшением липидного профиля: снижением уровня триглицеридов на 38 % и повышением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 12 % [19].

В более позднем исследовании, проведенном при участии 62 пациентов с СД2 и дислипидемией, фенофибрат также вызывал умеренное увеличение Bifidobacterium adolescentis (на 31 %) и снижение D. piger – таксона, ассоциированного с окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией [20]. Ни в одном из исследований не наблюдалось роста условно-патогенных Proteobacteria или признаков дисбиоза.

Влияние ингибиторов абсорбции холестерина на кишечную микробиоту

У пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией прием эзетимиба в стандартной дозе 10 мг/сут в течение 12 недель сопровождался умеренными, но статистически достоверными изменениями в составе кишечной микробиоты. В исследовании китайских авторов, включившем 98 пациентов, отмечалось снижение относительной численности представителей семейства Lachnospiraceae, в частности, Blautiaobeum и Dorealongicatena, на 18–22 % [21]. Эти таксоны участвуют в метаболизме желчных кислот и продукции короткоцепочечных жирных кислот.

Одновременно наблюдался незначительный, но воспроизводимый рост Enterobacteriaceae (в среднем на 1,7 раза), включая Escherichia coli и Klebsiella variicola . Однако это не сопровождалось повышением уровня кальпротектина или признаками кишечного воспаления, что отличает эзетимиб от других лекарственных средств с микробиом-модулирующим эффектом. Важно, что α-разнообразие микробиоты оставалось стабильным, что указывает на минимальное влияние препарата на общую микробную экосистему.

В более позднем наблюдении, проведенном на 76 пациентах с дислипидемией и метаболическим синдромом, эзетимиб в монотерапии не вызывал значимого роста условно-патогенных таксонов или снижения F. prausnitzii [22]. При комбинации с розувастатином изменения микробиоты были схожи с таковыми при монотерапии статином, что позволяет предположить, что основной микробиом-модулирующий эффект в комбинированной терапии обусловлен статином, а не эзетимибом.

Таким образом, представленные данные демонстрируют, что современные гипогликемические и гиполипидемические препараты по-разному модулируют состав кишечного микробиоценоза. Для систематизации и наглядного сравнения выявленных эффектов в таблице представлены основные изменения в таксономическом профиле микробиоты, индуцированные каждой группой лекарственных средств, и их предполагаемая клиническая значимость.

Анализ показывает, что гипогликемические и гиполипидемические препараты по-разному влияют на микробиоценоз кишечника: ингибиторы SGLT2 и DPP-4 оказывают благоприятное действие, статины вызывают умеренный дисби-оз, а эзетимиб характеризуется минимальным влиянием. Эти данные подчеркивают необходимость учета микробиом-модулирующего потенциала при выборе терапии у пациентов с кардиометаболическими нарушениями.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные гипогликемические и гиполипи-демические препараты, широко применяемые при кардиометаболических нарушениях, оказывают выраженный и специфический эффект на состав микробиоценоза кишечника человека. В отличие от стандартного представления о лекарствах как о средствах, действующих исключительно на молекулярные мишени, полученные данные демонстрируют, что их фармакологическое влияние распространяется и на колонии микроорганизмов желудочно-кишечного тракта.

Наиболее благоприятный микробиом-мо-дулирующий профиль выявлен у ингибиторов SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) и ингибиторов DPP-4 (линаглиптин, вилдаглиптин). Эти препараты ассоциированы с увеличением численности F. prausnitzii, A. muciniphila и других таксонов, обладающих противовоспалительными и барьер-укрепляющими свойствами. Умеренное повышение α-разнообразия и снижение уровня фекального кальпротектина указывают на улучшение микробного гомеостаза, что может частично объяснять их кардио- и нефро-протективные эффекты, выходящие за рамки гипогликемического действия.

Метформин и фенофибрат, несмотря на снижение некоторых бутират-продуцирующих бактерий, демонстрируют устойчивый рост

Т а б л и ц а. Изменения в составе микрофлоры кишечника человека в зависимости от приема гипогликемических и гиполипидемических препаратов

T a b l e. Changes in the composition of the human intestinal microflora, depending on the intake of hypoglycemic and lipid-lowering drugs

Группа препаратов / Group of drugs	Направление изменений / Direction of changes	Виды бактерий / Bacterial species	Клиническое значение / Clinical significance
Метформин /	↑ Akkermansia muciniphila	↑ Akkermansia muciniphila,	Улучшение чувствительности
Metformin	↓ Бутират-продуценты / ↓ Butyrate producers	Escherichia spp. ↓ Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii	тканей к инсулину / Improving tissue sensitivity to insulin Желудочно-кишечные побочные эффекты / Gastrointestinal side effects
Ингибиторы SGLT2 /	↑ α-разнообразие /	↑ Faecalibacterium prausnitzii,	Снижение воспаления /
SGLT2 inhibitors	↑ α-diversity ↑ Противовоспалительные таксоны / ↑ Anti-inflammatory taxa	Bifidobacterium longum, Lactobacillus reuteri ↓ Ruminococcus gnavus, Desulfovibrio piger	Reducing inflammation Кардио- и нефропротекция / Cardio and nephroprotection
Ингибиторы DPP-4 /	↔ α-разнообразие /	↑ Roseburia hominis,	Улучшение метаболизма /
DPP-4 inhibitors	↔ α-diversity ↑ Бутират-продуценты / ↑ Butyrate producers	Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila ↓ Clostridium hathewayi, Desulfovibrio piger, Enterobacteriaceae	Improved metabolism Снижение артериального давления и липидов / Reduction of blood pressure and lipids
Статины	↓ α-разнообразие /	↓ Faecalibacterium prausnitzii,	Умеренный дисбиоз /
(аторвастатин,	↓ α-diversity	Roseburia intestinalis,	Moderate dysbiosis
розувастатин) / Statins (atorvastatin, rosuvastatin)	↑ Bacteroides spp.	Lachnospiraceae ↑ Bilophila wadsworthia, Bacteroides spp.	Повышение СРБ / Increase in CRP
Фенофибрат /	↔ α-разнообразие /	↑ Akkermansia muciniphila,	Улучшение липидного
Fenofibrate	↔ α-diversity ↑ Akkermansia muciniphila	Bifidobacterium adolescentis ↓Clostridium cluster XIVa, Desulfovibrio piger	профиля / Improvement of the lipid profile Снижение воспаления / Reducing inflammation
Эзетимиб /	↔ α-разнообразие /	↓ Lachnospiraceae	Минимальный риск дисбиоза /
Ezetimibe	↔ α-diversity Минимальные сдвиги / Minimum shifts	(Blautiaobeum, Dorealongicatena) ↑ Enterobacteriaceae (умеренно) / ↑ Enterobacteriaceae (mоderately)	Minimal risk of dysbiosis Нейтральное влияние / Neutral influence

Примечание: ↓ – снижение; ↑ – увеличение; ↔ – отсутствие значимых изменений; α-разнообра-зие – внутрииндивидуальное разнообразие микробиоты, СРБ – С-реактивный белок.

Note: ↓ – decrease; ↑ – increase; ↔ – no significant change; α-diversity – within-individual microbial diversity, CRP – C-reactive protein.

Источник: составлено авторами на основе материалов [1–22].

Source: compiled by the authors based on the materials [1–22].

A. muciniphila – таксона, тесно связанного с улучшением чувствительности тканей к инсулину и метаболического профиля. Этот феномен подтверждается в клинических и экспериментальных исследованиях и может рассматриваться как один из механизмов терапевтического действия данных препаратов.

В то же время ингибиторы ГМГ-КоА-редук-тазы (аторвастатин, розувастатин) вызывают умеренное, но статистически значимое снижение микробного разнообразия и уменьшение численности комменсальных анаэробов, что потенциально может способствовать развитию нарушений нормального микробиоценоза при длительной терапии.

Несмотря на отсутствие клинических признаков воспаления в большинстве исследований, эти изменения требуют внимания, особенно у пациентов с нарушенным микробиоценозом.

Эзетимиб демонстрирует минимальное влияние на микробиоценоз кишечника, что подчеркивает его высокий профиль безопасности в отношении микробных сообществ. При комбинированном применении с розуваста-тином микробиомные сдвиги определяются преимущественно статином, что позволяет рассматривать эзетимиб как нейтральный компонент в составе гиполипидемической терапии.

Выявленные изменения сохраняются в течение нескольких недель после отмены препаратов, что указывает на их умеренно устойчивый характер. Это ставит под сомнение представление о полной обратимости лекарственного воздействия на микробиоту и подчеркивает необходимость клинико-лабораторного мониторинга микробного профиля у пациентов, получающих длительную терапию.

Полученные данные, основанные исключительно на исследованиях с участием людей, подчеркивают клиническую значимость приведенных выводов.

Дальнейшие перспективы связаны с проведением проспективных исследований для оценки клинических последствий выявленных микробиотических сдвигов, изучением синергизма и антагонизма комбинированной терапии на микробиоценоз, а также разработкой персонализированных для повышения эффективности и безопасности лечения кардио-метаболических заболеваний.