Влияние инотропной терапии левосименданом на регресс острой и хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца и пороках сердца

Н.И. Тарасов, Д.С. Кривоносов, Б.Л. Хаес, Г.П. Плотников, И.Н. Сизова, А.Н. Коков, Л.С. Барбараш

ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН», Кемерово

Изучено влияние левосимендана (ЛС) на клиническое течение госпитального периода, показатели внутрисердечной гемодинамики, с использованием ультразвуковой и МРТ диагностики у пациентов с ИБС и пороками сердца, осложненными сердечной недостаточностью (СН). В исследование было включено 38 пациентов в возрасте от 35 до 76 лет с клиническими и инструментальными признаками острой или декомпенсированной хронической СН. Клинико-инструментальное обследование больных проводили перед включением в исследование, через 2-3 суток после введения ЛС и перед выпиской пациента из стационара. Использование препарата с положительным инотропным эффектом ЛС в комбинированной терапии острой и декомпенсации хронической СН у больных ИБС и пороками сердца безопасно, способствует регрессу клинических признаков СН у 100% пациентов, улучшению показателей сократимости миокарда, по данным ЭхоКГ, у 92,1% пациентов с увеличением ФВ ЛЖ в среднем на 27,1%.

Сердечная недостаточность - одно из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Смертность вследствие тяжелой острой (ОСН) и хронической сердечной недостаточности, несмотря на возможности современной терапевтической и инвазивной кардиологии, остается высокой. Особенности лечения СН зависят от ее причин, к наиболее частым из которых относятся ИБС, пороки сердца и кардиомиопатии. Стандартная медикаментозная терапия включает в себя, как правило, диуретики, ингибиторы ангиотензинпрев-ращающего фермента (И-АПФ), в-адреноблокато-ры, а при ОСН (декомпенсации хронической) -оксигенотерапию, наркотические анальгетики. Применение препаратов с положительным инотропным эффектом требует отдельного рассмотрения в каждом конкретном случае и иногда сопровождается осложнениями и побочными эффектами [1,5, 6]. В последние несколько лет в литературе появились данные об эффективном использовании представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действием - сенситизатора кальция ЛС («Сим-дакс», ORION PHARMA) при СН и ИМ [6, 7]. В то же время клинический опыт применения данного препарата у пациентов различных возрастных, нозологических групп недостаточно освещен как в отечественной, так и зарубежной литературе. Практически отсутствуют литературные данные о возможности использования ЛС в комбинации с оперативными способами коррекции патологического состояния, приводящего к сердечной недостаточности и факторах, влияющих на эффективность такой комбинации.

Цель исследования - изучить влияние ЛС на клиническое течение госпитального периода, показатели внутрисердечной гемодинамики, используя методы ультразвуковой и МРТ диагностики, у пациентов ИБС и пороками сердца, осложненными СН.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Эффективность ЛС изучали у 38 пациентов, в возрасте от 35 до 76 лет (средний 56,7; медиана - 57; интерквартильный размах 51-62 года), в период с мая 2005 по июль 2006 г. Показанием к назначению ЛС считали сочетание клинических и инструментальных признаков СН (явления застоя по малому или/и большому кругам кровообращения, снижение толерантности к физической нагрузке, признаки гипоперфузии внутренних органов) с ухудшением сократительной способности миокарда по результатам эхокардиографии (снижение ФВ ЛЖ, дилатация полостей сердца). Острую сердечную недостаточность Killip 2 диагностировали у 7 (18,4%), Killip 3 у 10 (26,3%), Killip 4 у двоих (5,3%) пациентов. Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) II функционального класса (ФК) по NYHA определяли у 7 пациентов, III ФК и IV ФК у 13 и 5 соответственно. Среди получавших ЛС мужчин было 35 (92,1%), женщин - 3 (7,9%). В исследование не включали пациентов с проти- вопоказаниями для введения ЛС. Клиническая характеристика пациентов и частота использования различных методов коррекции основного и сопутствующих патологических состояний представлена ниже.

Клинический диагноз (признак)	Кол-во пациентов
Инфаркт миокарда	19 (50,0%)
Q-образующий	13(34,2%)
Q-не образующий	6 (15,8%)
передний	16(42,1%)
задний	3 (7,9%)
Прогрессирующая стенокардия	13 (34,2%)
Порок сердца	6 (15,8%)
Стеноз/недостаточность
митрального клапана	4 (10,5%)
аортального клапана	2 (5,3%)
Перенесенный ИМ в анамнезе	22 (57,9%)
Аневризма ЛЖ	15(40,5%)
Гипертоническая болезнь в анамнезе	22 (57,9%)

Хирургические методы

Шунтирование КА	11 (29%)
Резекция аневризмы	2 (5,3%)
ЧТКА со стентированием	7(18,4%)
Протезирование клапана	6(15,8%)
Всего	24 (63,2%)

Терапевтические методы

Тромболитики (стрептокиназа)	4(10,5%)
Р -блокаторы	35 (92,1%)
И-АПФ	38 (100%)
Диуретики	38 (100%)
Сердечные гликозиды	7(18,4%)
Дофамин/добутамин	21 (55,3%)

Всем пациентам на 2-е-3-и сутки от поступления выполняли суточное мониторирование ЭКГ, определяли К+, Na+, ACT, АЛТ, креатинин крови. Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определяли тестом шестиминутной ходьбы (ТШХ) до введения ЛС (если состояние пациента позволяло) и перед выпиской из стационара (в среднем на 15-е сутки у терапевти ческих больных и на 28-е сутки у послеоперационных). ЭхоКГ-исследование проводили всем пациентам перед включением в исследование и на 1-2-е сутки после введения ЛС, на ультразвуковой системе Acuson 128XP/10c (Acuson Corp., USA) в двухмерном режиме. Использовали мультичастотный (2,5-3,5-4,0 МГц) секторный датчик V4C. Все измерения и расчеты эхокардиографических параметров производили с помощью встроенного аналого-цифрового процессора системы Acuson.

В режиме двухмерной эхокардиографии исследование проводили в апикальной четырех-и двухкамерной позициях при частоте сканирования 3,5 Мгц. Конечный диастолический (КДО ЛЖ) и конечный систолический (КСО ЛЖ) объемы, фракцию изгнания левого желудочка (ФВ ЛЖ) измеряли в четырех- и двухкамерной позициях по двуплановому методу Simpson в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии [8, 9]. Измерения производили в сердечных циклах с наилучшей визуализацией границы эндокарда.

В качестве дополнительного метода, позволяющего оценить и детализировать показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов ИМ, осложненным СН, использовали МРТ и кино-МР-томографическое исследование сердца с синхронизацией по ЭКГ на магнитно-резонансном томографе «Magneton OPEN» («Siemens», Германия) с резистентным магнитом с напряженностью магнитного поля 0,2 [3, 4]. Определяли линейные размеры сердца: толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм), продольный размер левого желудочка (ПР ЛЖ, мм), толщину задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу (ТЗСсЛЖ и ТЗСдЛЖ, мм), конечный диастолический (КДР ЛЖ, мм) и конечный систолический (КСР ЛЖ, мм) размеры левого желудочка. Показатели конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ, мл) и конечного систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ, мл) рассчитывали автоматически по формуле «площадь-длина», фракцию изгнания ЛЖ (ФВ ЛЖ, %) по формуле ФВ ЛЖ = (КДО ЛЖ - КСО ЛЖ)/КДО ЛЖх 100%. При дальнейшем анализе использовали индексированные к площади поверхности тела (S) показатели КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ММ ЛЖ, названные соответственно КСОИ ЛЖ, КДОИ ЛЖ, ММИ ЛЖ [2, 3]. Для оценки структурно-геометрических изменений ЛЖ были выбраны следующие расчетные показатели [1]: индекс сферичности ИС = КДР ЛЖ/ПР ЛЖ; индекс относительной толщины стенки 2H/D = = ТМЖПд + ТЗСдЛЖ / КДР ЛЖ.

Эффективность и безопасность лечения ЛС оценивали в течение госпитального периода (в среднем 19,3 к/дн) по самочувствию пациента, динамике клинических и инструментальных (ЭхоКГ, МРТ, ТШХ) проявлений острой или декомпенсированной хронической СН. Контроль эхокардиографических и МРТ-показателей сократительной способности сердца осуществляли на 1-2-е сутки после окончания инфузии ЛС. Статистическую достоверность и корреляции изучаемых параметров изучали при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0. Доверительным считали 95% интервал.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

За период наблюдения не выявлено серьезных осложнений, связанных с введением ЛС. Во время инфузии препарата у 15 пациентов (39,5%) регистрировали умеренную гипотонию, не требующую дополнительной медикаментозной коррекции; преходящее головокружение у двоих пациентов (5,3%). Желудочковая экстрасистолия, ранее не регистрировавшаяся у 10 пациентов (26,3%), была курабельной стандартной антиаритмической терапией. Эти явления носили преходящий, нестойкий харак тер и не требовали прекращения введения препарата.

Из табл. 1 следует, что у пациентов, включенных в исследование, кроме клинических проявлений СН определяли признаки выраженных нарушений сократимости миокарда (увеличение объемных показателей и значительное снижению ФВ), что соответствует более неблагоприятному прогнозу. При повторном обследовании на 2-е-3-и сутки после купирования ОСН (декомпенсированной) с использованием ЛС у 35 пациентов наблюдали разной степени увеличение абсолютных значений ФВ - в среднем на 9,5% (медиана 7%, интерквартельный размах от 4 до 12%). Регистрировали статистически значимый (p = 0,000322) прирост ФВ относительно исходных данных - в среднем на 27,1% (медиана 24,5%, интерквартельный размах от 9,7 до 29,2%). У одного пациента ФВ не изменилась, у двоих - после введения ЛС наблюдали снижение ФВ (на 1 и 2% в абсолютных значениях). С целью изучения эффективности лечения СН с использованием ЛС в зависимости от основного заболевания проведен анализ прироста значения ФВ в различных нозологических группах больных, включенных в исследование (табл. 2).

Таблица 1

Показатели ЭхоКГ до и после введения «Симдакса» (n=38)

Показатели ЭхоКГ	мин	макс	ошибка	среднее	25 процентиль	75 процентиль
кпр пж мм до лечения	4’1	7’7	0’9	5’8	5	6’3
Д     ’      после лечения	4’5	8’2	0’9	6’6	5’9	7’2
мм До лечения	4’9	8’8	0’9	6’7	6’2	7’3
’     после лечения	2’8	7’2	1’1	5’4	4’9	6’2
КПП пж мп долечения	124	422	67’5	260’1	220	296
Д     ’     после лечения	155	365	55’1	249’2	209	288
кпп пж мп долечения	74	316	59’5	170’6	128	204
КС0 ЛЖ’ мл после лечения	57	235	51’1	140’7	108	191
пж о/    до лечения	25	48	6’9	35’9	31	43
ФВ ЛЖ’ /о    после лечения	26	68	11’1	44’5	36	48

Таблица 2

Относительный прирост ФВ ЛЖ в зависимости от нозологической группы

Нозологическая группа	среднее	медиана	25 процентиль	75 процентиль
После протезирования клапана (п=6)	52’6	37’5	20’6	84’7
Острый ИМ (п= 19)	23’1	25	12’1	29
Декомпенсация ХСН при ИБС (п=13)	17	9’5	3’1	26
После АКШ/МКШ (п=6)	26’6	27’9	16’1	42’9

Максимальное относительное увеличение ФВ наблюдали у пациентов в послеоперационном периоде после протезирования митрального или аортального клапанов, осложнившегося острой левожелудочковой недостаточностью, а минимальное - у пациентов с декомпенсацией хронической СН на фоне хронической ИБС. Группа пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), отягощенным острой левожелудочковой недостаточностью, при данном сравнении занимала промежуточное положение. Более выраженный эффект в группе с оперативным лечением, вероятно, обусловлен положительным воздействием хирургической коррекции пороков и резекции аневризмы на показатели внутрисердечной гемодинамики, что не уменьшает значения использования у этих пациентов ЛС. Меньший эффект от использования ЛС у пациентов с декомпенсацией СН на фоне хронической ИБС, в сравнении с пациентами с острой левожелудочковой недостаточностью, осложнившей ИМ, наиболее вероятно связан с преобладанием органического компонента ремоделирования миокарда над функциональным у пациентов с хронической СН, что рассматривается как предиктор неблагоприятного течения данной патологии [7]. Несмотря на различную степень прироста ФВ, во всех группах было отмечено существенное клиническое улучшение, проявляющееся компенсацией СН (рис.). Выявлено статистически значимое (p=0,000001) увеличение дистанции, проходимой пациентом за 6 мин после терапии ЛС.

Корреляционный анализ с использованием метода Спирмана не выявил зависимости прироста ФВ и ТШХ (до и после введения ЛС) от возраста пациентов. Также не наблюдали статистически значимой корреляции между наличием нарушений ритма до и степенью регресса СН после введения ЛС.

300 -I

200 -

100 -

0 -

Illi

среднее медиана 25%     75%

(шагов)              центиль   центиль

□ доЛС □ после ЛС

Динамика ТФН после введения ЛС.

Учитывая, что в данном исследовании преобладали пациенты с ОСН вследствие ИМ, была изучена сравнительная эффективность инотропной терапии, с применением ЛС (группа А, n = 19), и традиционной фармакологической коррекции ОСН (группа Б, n = 20, без применения ЛС) в течение госпитального периода. Анализировали клиническое течение, показатели раннего постинфарктного ремоделирования по данным ЭхоКГ и низкопольной МРТ (до включения в исследование, на 2-е-3-и сутки после введения ЛС в группе А и соответствующие сроки госпитального периода в группе Б). Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту (средний в группе А - 58,2 года; в группе Б -59,6 года), полу (в обеих группах все обследуемые были мужчинами), локализации, глубине ИМ, характеру осложнений, степени СН и показателям инструментальных методов исследования (табл. 3).

Все пациенты получали медикаментозную терапию, рекомендуемую ВОЗ для лечения СН; различий между исследуемыми группами по качеству стандартной терапии не было.

Анализ наблюдения свидетельствовал о клиническом улучшении и отсутствии летальных исходов на протяжении госпитального периода в обеих группах. Прирост ФВ, по результатам ЭхоКГ, в группах А и Б составили в среднем 24,7% (медиана 25,4%; интерквартельный размах от 13,4 до 29,1%) и 17,2% (медиана 17%; интерквартельный размах от 12 до 22%) соответственно, различия между группами статически значимы (p=0,000777). По данным низкопольной МРТ при исходном обследовании, в обеих группах больных отмечена низкая сократительная способность миокарда ЛЖ (табл. 4).

В динамике на 2-е-3-и сутки после введения ЛС ФВ ЛЖ в группе А увеличилась на 24,1±9,0% (р<0,05), в то же время в группе

Таблица 3

Клиническая характеристика групп

Клинический диагноз (признак)	Группа А (п=19)	Группа Б (п=20)
Инфаркт миокарда
Q-образующий	13(68,4%)	14 (70%)
Q-не образующий	6 (31,6%)	6 (30%)
передний	16(84,2%)	15 (75%)
Сопутствующая гипертоническая болезнь	13(68,4%)	13 (65%)
Сопутствующий ПИКС	10(52,6%)	11 (55%)

Таблица 4

Исходные показатели ЛЖ, по данным МРТ

Показатель Группа А, п=12 Группа Б, п=13 ФВ ЛЖ, % 35,8±5,6 36,1±4,8 КДР ЛЖ, мм 66,6±6,4 65,4±4,4 КСР ЛЖ, мм 56,9±6,8 54,1±2,7 ТМЖП, мм 10,8±0,3 10,5±0,4 ТЗСдЛЖ, мм 10,0±0,2 10,3±0,3 ТЗСсЛЖ, мм 16,0±1,1 16,2±0,9 КДОИ ЛЖ, мл/м2 127,4±21,8 122,1±18,4 КСОИ ЛЖ, мл/м2 81,3±13,9 79,2±15,4 ММИ ЛЖ, г/м2 147,3±10,5 151,4±9,9 ИСЛЖ 0,83±0,03 0,81±0,04 2H/D 0,38±0,07 0,37±0,06 p>0,05 различия между группами недостоверны больных, получавших традиционную терапию, показатели ФВ ЛЖ увеличились на 7,5±2,9% (p>0,05), различия между группами были достоверны (табл. 5). В обеих группах прослеживали тенденцию к увеличению размеров ЛЖ без достоверных различий с исходными пока зателями. На фоне введения ЛС в группе А КСР ЛЖ увеличился достоверно в меньшей степени (p<0,05), чем в группе Б: дельта в группе без ЛС - 1,6±1,0%, в группе А - 2,8±5,5%. В то же время межгрупповые различия значения КСР ЛЖ были недостоверны. У больных из группы А прирост ТЗСдЛЖ составил 9,1±0,3% и достоверно превышал этот показатель в группе Б: 2,9±0,3% (p<0,05). Тем не менее статистически значимых различий между группами больных ИМ по этим параметрам не выявили. Независимо от проводимой терапии изменений объема ЛЖ в диастолу не отмечали. Вместе с тем в группе ЛС достоверно уменьшился показатель КСО ЛЖ - на 9,4±10,8% (p<0,05). В сравнении с группой Б эти изменения также были значительны. Показатели ММИ в группах больных, получавших и не получавших ЛС, при контрольном исследовании достоверно не различались. Но дельта в группе А была достоверно больше, чем в группе Б (5,5±1,0 и 2,8±1,1% соответственно).

Изменение геометрии ЛЖ в сторону его сферичности было выявлено уже при первичном МРТ-исследовании в ранние сроки ИМ и явилось отражением процесса постинфарктного ремоделирования. При повторном исследовании в группе А отмечали достоверное уменьшение

Таблица 5

Динамика показателей ЛЖ больных, получавших ЛС (группа А), и получавших традиционную терапию (группа Б), по данным низкопольной МРТ

Показатель —	Группа А, п=12		Группа Б, п=13
	М±т	Д % (М ± т)	М±т	Д % (М ± т)
ФВ ЛЖ, %	46,1±6,81	24,1±9,0	38,4±1,9*	7,5±2,9“
КДР ЛЖ, мм	65,5±3,5	0,6±1,2	63,4±3,1	0,1±3,1
КСР ЛЖ, мм	55,3±6,2	-2,8±5,5	57,1±3,4	1,6±1,0“
ТМЖП, мм	10,9±0,4	0,9±0,4	10,8±0,4	2,8±0,6
ТЗСдЛЖ, мм	10,9±0,4	9,1±0,3	10,6±0,5	2,9±0,3“
ТЗСсЛЖ, мм	16,9±1,3	5,7±0,8	16,7±1,3	3,3±0,9
КДОИ ЛЖ, мл/м2	129,4±26,5	3,4±9,7	127,3±14,1	2,9±6,5
КСОИ ЛЖ, мл/м2	72,7±15,01	-9,4±10,8	82,4±6,1*	5,4±0,3“
ММИ ЛЖ, г/м2	151,0±7,4	5,5±1,0	148,6±8,4	-2,8±1,1“
ИСЛЖ	0,79±0,031	9,4±0,3	0,80±0,03	1,2±0,3“
2H/D	0,39±0,09	6,6±0,6	0,40±0,06	5,3±0,5

А % изменение показателя при повторном исследовании, %; *р<0,05 достоверность различий по сравнению с показателями группы А; ** р<0,05 достоверность различий А % в группах; ¹ р<0,05 достоверные различия по сравнению с показателями на 1-м этапе исследования

Анестезиология, реаниматология и перфузиология

ИС на 9,4±0,3%. Показатели динамики ИС в обеих группах также достоверно различались.

Статистически значимые различия (р = = 0,0069) между группами наблюдали по увеличению дистанции, проходимой пациентами за 6 мин: относительный прирост составил в среднем 51% (50%, от 40 до 50%) и 32,4% (30%, от 20 до 35%) в группах А и Б соответственно.

Результаты настоящего исследования показали хорошую переносимость ЛС в комбинированном лечении ОСН и декомпенсированной хронической СН, осложнившей ИБС и пороки сердца. Нами не выявлено осложнений и значимых неблагоприятных событий, связанных с лечением и требующих медикаментозной коррекции. В исследовании показана эффективная комбинация хирургической коррекции пороков с инотропной терапией ЛС. Кроме того, у больных ИМ, подвергнутых системной тромболитической терапии и/или эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, применение ЛС безопасно, не увеличивает частоту аритмических (реперфузионных) осложнений. Влияние ЛС на сократительную способность миокарда ЛЖ приводит к развитию компенсаторной гипертрофии миокарда, уменьшению систолических линейных и объемных показателей ЛЖ и тем самым к увеличению фракции выброса. Терапия ЛС пациентов, перенесших ИМ, способствует достоверному регрессу морфофункциональных изменений, сопровождающих ремоделирование ЛЖ.

ВЫВОДЫ

• 1.    Использование препарата с положительным инотропным эффектом ЛС в комбинированной терапии острой и декомпенсации хронической СН у больных ИБС и пороками сердца безопасно, способствует регрессу клинических признаков СН у 100% пациентов, улучшению показателей сократимости миокарда, по данным ЭхоКГ, у 92,1% пациентов с увеличением ФВ в среднем на 27,1%.

• 2.    Использование ЛС для купирования СН, развившейся в раннем послеоперационном периоде протезирования клапанов и после реваскуляризации миокарда (ферментативной и/или

• 3.    Возраст пациентов, наличие аритмических осложнений основного заболевания в анамнезе (за исключением трепетания-мерцания желудочков), не ограничивают и не снижают эффективность (по результатам ТШХ и показателям ЭхоКГ) применения ЛС для купирования острой или декомпенсации хронической СН.

• 4.    Результаты низкопольной МРТ сердца у больных ИМ, комбинированная терапия которых включала парентеральное введение ЛС в дозе 12,5 мг в 1-2-е сутки заболевания, свидетельствуют о достоверном увеличении сократительное способности миокарда и достоверному регрессу морфофункциональных изменений, сопровождающих ремоделирование ЛЖ, в сравнении с группой пациентов, консервативное лечение которых не включало ЛС.

эндоваскулярной), безопасно, способствует достижению клинической компенсации и улучшению показателей сократимости миокарда, по данным ЭхоКГ.