Влияние экологии на генетические аспекты бесплодия у женщин со сниженным овариальным резервом. Обзор литературы

Важным фактором для успеха программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является овариальный резерв (ОР) – функциональный резерв яичников, определяющий их способность к развитию фолликула с полноценной яйцеклеткой (ЯК), а также к адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Полноценный овариальный резерв в программах ВРТ обеспечивает адекватный ответ яичника на введение индукторов овуляции и определяет успешность таких программ. [9]. Чаще низкий ОР встречается в позднем репродуктивном возрасте, но в некоторых случаях эта проблема имеет место и у молодых женщин.

Таким образом, вопрос бесплодия и продолжительности жизни населения России активно обсуждается в последние десятилетия (Ю.П. Гичев, Б.Б. Прохоров, А.Б. Рященко, А.Б. Косолапов и др.), в том числе и акушерами-гинекологами.[23]

Многолетние изучение воздействия различных загрязняющих веществ на состояние репродуктивного здоровья женщин сотрудниками Научноисследовательского института им Д.О. Отта позволили сформулировать основные положения нового научного направления – «экологической репродуктологии», которое продолжает интенсивно развиваться по сей день. [23]

Цель: определение генетической предрасположенности и влияние экологии на снижение ОР, приводящему к бесплодию.

Снижение овариального резерва - это снижение количества или качества ооцитов, приводящее к снижению фертильности. Менопауза наступает около 51 года и проявляется прекращением функций яичников. Тем не менее, фертильность начинает снижаться около 30 лет у женщин. Поэтому понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе возрастного снижения фертильности и функции яичников, а также связанных с ними состояний, включая первичную недостаточность яичников (POI), репродуктивное старение и менопаузу, имеет решающее значение для поиска способов сохранения фертильности и лечения сопутствующих заболеваний, связанных с преждевременным началом дефицита эстрадиола [39]. Поражения яичников также снижают резерв. Хотя возраст является фактором риска снижения овариального резерва, так и снижение овариального резерва сами по себе являются показателями бесплодия и приводят к снижению эффективности лечения.

Тесты на снижение овариального резерва чаще предоставляются женщинам старше 35 лет, пациенткам перенесшим операцию на яичниках или не имевшим эффекта стимуляции яичников экзогенными гонадотропинами. Бедный ответ можно ожидать, если уровни FSHR обнаруживаются более 10 мМЕ / мл или уровни эстрадиола менее 80 мг/ мл в течение менструального цикла. Сниженный овариальный резерв может быть поставлен при назначении женщине кломифена 100 мг внутрь один раз в сутки на 5-9-й день менструального цикла (цитрат кломифена подтверждает тест). [18] Значительное повышение уровня FSHR и эстрадиола с 3-го по 10-й дни цикла свидетельствует о снижении овариального резерва.[14]

Фолликулы (NGFS) являются функциональной единицей размножения, каждая из которых содержит одну зародышевую клетку, окруженную поддерживающими соматическими клетками. Динамика резерва определяется количеством сформированных NGF. В течение репродуктивной жизни ОР постепенно уменьшается из-за атрезии фолликулов, а также созревания и овуляции. Истощение ОР является основным определяющим фактором менопаузы, которая наступает, когда количество первичных фолликулов падает ниже порога ∼1000. [26] Поэтому гены и процессы, участвующие в динамике фолликулов, особенно важны для понимания процесса менопаузы, как в типичной репродуктивной жизни, так и в таких условиях, как первичная недостаточность яичников, определяемая как менопауза до 40 лет. Таким образом, гены и их варианты, влияющие на возраст менопаузы, являются кандидатами для диагностики и вмешательства в проблемы репродуктивной жизни [29].

В современной научной литературе описано множество генов, наличие полиморфизмов в которых может потенциально влиять на репродуктивную функцию, некоторые из них могут рассматриваться в качестве маркеров преждевременного снижения ОР.

Овариальный резерв является одним из важнейших показателей женской фертильности. Это позволяет оценить количество жизнеспособных яйцеклеток. Этот параметр активно используется при планировании беременности и применении вспомогательных репродуктивных технологий, так как определяет шансы на успешное оплодотворение и здоровую беременность. [32,34]

Ряд факторов образа жизни также оказывает влияет на фертильность у женщин: питание, вес и физические упражнения; физический и психологический стресс; воздействие окружающей среды и профессиональные воздействия; употребление и злоупотребление психоактивными веществами и наркотиками; а также лекарственные препараты.

Большинство исследований сфокусированы исключительно на одной из позиций, так как генотипирование одного из полиморфизмов позволяет делать выводы о другом [18]. Аллели 307Thr и 680Asn относятся к «основным» (major) аллелям, в то время как 307Ala и 680Ser являются «минорными» аллелями [9].

У людей определены 2 типа эстрогеновых рецепторов, они кодируются двумя генами ESR1(6q25.1) и ESR2 (14q23.2), соответственно. оба гена включают в себя 8 экзонов, охватывающих >140 Кб [6]. В процессе фолликулогенеза пролиферативное влияние эстрогенов опосредуется через ERα (экспрессируется преимущественно в теке), а дифференциация и антипролиферативные эффекты, необходимые на антральной стадии, зависят от ERβ (экспрессируются в гранулезных клетках растущих фолликулов) [19].

В первых исследованиях, посвященных изучению влияния генов эстрогеновых рецепторов на репродуктивную систему, сообщалось, что локус Pvull гена ESR1 может влиять на исходы стимуляции суперовуляции и программы ЭКО в целом [19]. Кроме того, он  ассоциирован  с предрасположенностью пациенток к эндометриозу [14]. Динуклеотидные повторы (ТА)n в промоторной зоне гена ESR1 повышают риск развития преждевременной недостаточности яичников [17, 31]. Также было показано, что такие повторы более распространены в генотипе пациенток с бесплодием неясной этиологии, по сравнению с женщинами с бесплодием трубного происхождения, локус ESR2 G>A [RsaI] связан с овуляторной дисфункцией неясной этиологии [19].

Таким образом, первые результаты исследований в этой области показали необходимость более тщательного и углубленного изучения полиморфизма генов эстрогеновых рецепторов с целью выявления его влияния на бесплодие. В исследованиях, проведенных Georgiou et al., Sundarrajan et al., выявили, что генотип T/T ESR1 [Pvull] ассоциирован со сниженным шансом наступления беременности у женщин в программах ВРТ [15, 34]. Ряд других авторов (Ayvaz et al., Choi et al.) в своих исследованиях такой связи не обнаружили [12,16], однако сделали вывод, что полиморфизм ESR1 [Pvull] влияет на течение уже наступившей беременности, а не на результативность переноса эмбриона в полость матки [19].