Влияние кардиоресинхронизирующей терапии в комбинации с другими интервенционными методами на нейро-иммуно-гуморальный статус больных с ишемической кардиомиопатией

низация комплексной помощи, включающей различные хирургические методы коррекции заболевания, направленные на максимально полную реваскуляризацию миокарда, осуществление контроля над частотой сердечного ритма, устранение диссинхронии сердца.

Традиционная тактика поэтапного интервенционного лечения с отсроченной по времени оценкой эффективности каждого вмешательства, принятая в других развитых странах, не всегда выполнима в реальной клинической практике.

Особенности организации здравоохранения в России часто диктуют необходимость проведения интервенционного вмешательства в течение одной госпитализации. Положительный опыт комбинации имплантации устройств для кардиоресинхронизиру-ющей терапии (КРТ) с операциями реваскуляризации миокарда в лечении больных с ишемической кардиомиопатией (ИКМП) не так широко обсуждается в отечественной литературе [4, 5].

Поэтому мы решили провести исследование, направленное на изучение влияния комбинации КРТ с другими интервенционными методами лечения, выполненными в течение одной госпитализации, на течение ИБС в сочетании с ХСН.

В соответствии с современными концепциями в основе патогенеза ИКМП лежит нейро-иммуно-гумо-ральная активация, сопровождающаяся увеличением уровня С-реактивного белка (СРБ), провоспалитель-ных цитокинов – интерлейкинов 1β (ИЛ-1β), 6 (ИЛ-6), 10 (ИЛ-10), фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [6], повышенным образованием N-концевого фрагмента предсердного натрийуретического пептида (NТ-proBNP) [7, 8].

Особая роль в возникновении и прогрессировании ХСН отводится симпатоадреналовой системе (САС), осуществляемой катехоламинами (КА), основная роль среди которых принадлежит норадреналину (НАд) [9, 10]. Установлена взаимосвязь повышенной концентрации НАд с тяжестью ХСН, сердечной и общей смертностью [11, 12].

Воспалительный механизм способствует развитию фибрилляции предсердий (ФП) [13], часто осложняющей течение ХСН и усугубляющей гемодинамические расстройства, прогноз жизни больного [14]. Влияние КРТ в комбинации с другими интервенционными методами лечения, выполненными в течение одной госпитализации, на системное воспаление и нейрогумораль-ный статус у больных с ИКМП ранее не оценивалось, что и явилось целью нашего исследования.

Материал и методы

В исследование включено 59 больных с ИКМП из Регистра проведенных операций КРТ Тюменского кардиологического центра [15], из них 51 (92%) мужчин в возрасте 58±8,3 года, преимущественно II (24%) и III (58%) ФК по NYHA. ФП выявлена у 49% больных, в том числе постоянная у 29%. У 58% зарегистрирована полная блокада левой ножки пучка Гиса (ПБЛН-ПГ). Средняя длительность QRS-комплекса составила 153,9±35,5 мс, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 32,0±7,1%. Согласно динамике конечного систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) был оценен лучший эффект КРТ. В зависимости от комбинации интервенционного вмешательства пациенты были разделены на 2 группы: I (n = 48) – с «чистой» КРТ, II (n = 11) – с комбинацией КРТ, чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и радиочастотной аблацией атриовентрикулярного соединения (РЧА АВС). Все интервенционные вмешательства были выполнены в течение одной госпитализации. Период наблюдения составил 6,0 [2,0; 16,0] мес.

Пациенты подписывали информированное согласие на проведение комплексного обследования и вмешательства. Всем больным в динамике была выполнена эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате IE 33 (Philips) с помощью датчика S5-1 Adult. Рассчитывали конечный диастолический (КДО) и систолический объемы ЛЖ, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), размеры левого (ЛП) и правого (ПП) предсердий, правого желудочка (ПЖ). ФВ ЛЖ была оценена по методу Симпсона. Пациенты с уменьшением КСО ЛЖ >15% в динамике были классифицированы как респон-деры. ФК сердечной недостаточности был определен с учетом теста 6-минутной ходьбы. Исходно и в сроке лучшего ответа на КРТ были исследованы уровни NT-proBNP, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа («сэндвич-метод»), NT-proBNP турбо-режим (Siemens Diagnostics, США) на хемилюминесцентном анализаторе IMMULITE 1000 (Siemens Diagnostics, США). Количественное определение СРБ в сыворотке крови было проведено иммунотурбидиметричес-ким методом с использованием аналитических наборов С-REACTIVE PROTEIN hs (BioSystems, Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа Clima MC-15 (Испания). КА были определены в суточной моче путем колоночной хроматографии на окиси алюминия на анализаторе биожидкостей «Флюорат-02-АБЛФ-Т» (Санкт-Петербург, Россия). Рассчитывали коэффициент НАд/Ад как соотношение концентраций

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов
	I группа	II группа
Показатель	КРТ	КРТ + ТБКА + РЧА	р
	(n = 48)	(n = 11)
Средний срок наблюдения, мес.	6,0 [1,1; 11,7]	22,0 [6,0; 31,0]	0,043
Возраст, годы	58,6±8,5	56,0±7,5	нд
Мужчины, n (%)	40 (83)	11 (100)	нд
ФК ХСН по NYHA, n (%)
II	12 (25)	3 (27)
II	28 (58)	6 (55)	нд
IV	8 (17)	2 (18)
ПИКС, n (%)	29 (61)	6 (55)	0,028
АКШ, n (%)	2 (4)	0	нд
АГ, n (%)	34 (71)	7 (64)	нд
СД, n (%)	7 (15)	2 (18)	нд
Ожирение, n (%)	20 (42)	6 (55)	нд
Форма ФП, n (%)
пароксизмальная	11 (23)	1 (9)	<0,001
постоянная	7 (15)	10 (91)
ПБЛНПГ, n (%)	31 (65)	3 (27)	0,021

ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; СД – сахарный диабет; нд – недостоверно

Таблица 2 Толерантность к физической нагрузке, электро- и эхокардиографические показатели в динамике

Показатель	I группа КРТ (n = 48)		II группа КРТ + ТБКА + РЧА (n = 11)		р между группами
	исходно	в динамике	исходно	в динамике	исходно	в динамике
Тест 6-мин. ходьбы, м Длительность ком-	259,3±104,3	332,1±88,0*	335,0±85,9	389,0±73,0*	0,029	0,040
	160,2±34	159,1±27	126,0±28	156,9±24#	0,010	нд
плекса QRS, мс
ЛП, мм	50,1±5,1	47,3±5,7*	55,6±7,0	51,1±5,0#	0,014	нд
ПП, мм	75,1±35,2	71,2±33,0*	91,6±18,5	91,6±32,2	нд	нд
ПЖ, мл	31,2±4,7	29,0±4,2*	31,8±3,7	29,8±4,3	нд	нд
КСД ЛЖ, мм	58,8±8,9	52,8±9,0*	56,3±5,4	40,0±9,9	нд	нд
КДД ЛЖ, мм	67,7±7,9	62,0±8,3*	64,6±5,6	58,8±6,3#	нд	нд
КСО ЛЖ, мл	165,9±59,6	123,1±52,1*	143,3±33,9	98,6±39,5*	нд	нд
КДО ЛЖ, мл	238,3±71,2	197,9±62,3*	215,2±42,3	174,5±42,6#	нд	нд
ФВ ЛЖ, %	31,6±7,6	39,4±9,2*	33,8±3,7	45,3±9,5#	0,042	нд
СДЛА, мм рт. ст.	44,0±13,7	35,2±13,6*	47,7±11,7	41,3±14,4#	нд	нд

* <0,001 внутри группы; # <0,05 внутри группы; нд – недостоверно

НАд и Ад, отражающий активность медиаторного и гормонального отделов САС.

При нормальном распределении данных результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, при ненормальном распределении – как медиана и интерквартильный размах Ме [25; 75%]. Количественные величины сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, при ненормальном распределении – в случае межгруппового сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна – Уитни, в случае внутригруппового – критерий Вилкоксона. Качественные переменные сравнивали с помощью х2- Достоверным считался уровень значимости p <0,05.

Результаты

Исследуемые группы не имели достоверных различий по демографическим признакам. В I группе отмечены более быстрое достижение лучшего эффекта на

Таблица 3 Биохимические показатели в динамике

Показатель	I группа КРТ (n = 48)		II группа КРТ + ТБКА + РЧА (n = 11)		р между группами
	исходно	в динамике	исходно	в динамике	исходно	в динамике
ИЛ-1β, пг/мл	3,7 [3,1; 4,4]	3,9 [3,1; 5,8]	4,3 [3,6; 5,4]	4,1 [3,4; 4,4]	нд	нд
ИЛ-6, пг/мл	3,3 [1,9; 5,2]	2,4 [1,9; 3,1]	9,3 [4,6; 14,8]	3,9 [2,9; 5,1]#	0,004	нд
ИЛ-10, пг/мл	5,0 [4,2; 5,8]	3,7 [1,8; 5,0]	4,3 [3,8; 4,6]	2,7 [2,0; 3,9]§	нд	нд
ФНО-α, пг/мл	9,9 [8,1; 10,6]	9,2 [7,5; 12,4]	11,5 [7,9; 12,7]	6,5 [5,6; 9,4]#	нд	нд
СРБ, мг/мл	3,2 [1,5; 5,1]	4,1 [1,9; 8,3]	8,0 [6,9; 10,2]	2,5 [1,9; 6,1] #	0,065	нд
NT-proBNP, пг/мл	2 152,0 [876,3; 4 228,8]	760,0 [228,0; 1 311,0]#	1 682,0 [1 467,0; 3 793,0]	1 773,0 [972,8; 2 242,5]	нд	нд
Адреналин, нмоль/мл	19,3 [9,6; 27,4]	16,4 [11,9; 25,0]	16,1 [12,9; 18,2]	23,2 [11,2; 26,7]	нд	нд
Норадреналин, нмоль/мл	58,0 [38,5; 74,6]	46,8 [30,6; 69,7]	30,0 [17,6; 34,4]	88,7 [71,1; 104,4]#	0,023	0,062
Надр/Адр, ед.	3,0 [2,4; 4,7]	2,8 [1,7; 4,9]	1,9 [1,2; 2,2]	3,7 [3,0; 7,7]	0,022	0,052

# р <0,05; § р = 0,091

КРТ (р = 0,043) и большая частота перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе. Во II группе были выявлены меньшая частота ПБЛНПГ и длительность комплекса QRS (табл. 1). По данным ЭхоКГ исходно у пациентов I группы отмечена меньшая ФВ ЛЖ, а во II группе выявлены большие размеры ЛП. Толерантность к физической нагрузке как исходно, так и в динамике выше во II группе. В обеих группах наблюдалась достоверная положительная динамика показателей ЭхоКГ, увеличение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-мин. ходьбы (табл. 2). Количество респондеров в группах не различалось и составило 32 (67%) и 9 (82%) соответственно.

Во II группе исходно выявлен более высокий уровень системного воспаления, о чем свидетельствуют уровни ИЛ-6 (р = 0,004) и СРБ (р = 0,065). Уровень ФНО-α также был выше во II группе, но недостоверно. В динамике в I группе было отмечено только снижение уровня NT-proBNP (р <0,05). В то время как во II группе было выявлено снижение системного воспаления по трем основным показателям – уровня ФНО-α на 44% (р <0,05), ИЛ-6 на 58% (р <0,05) и уровня СРБ на 69% (р <0,05). Кроме того, у пациентов II группы были отмечены более низкие исходные уровни НАд (р = 0,023), а также коэффициента НАд/Ад (р = 0,22). У пациентов I группы не выявлено динамики уровня НАд, в то время как во II группе наблюдалось его достоверное увеличение почти в 3 раза (р <0,05). В обеих группах не отмечено исходных различий и динамики концентрации Ад. При отсутствии достоверных изменений в группах коэффициента НАд/Ад его значения во II группе в динамике стали выше, чем в I группе (р = 0,052). Исход- ных различий и динамики уровней ИЛ-1β и ИЛ-10 в группах не наблюдалось (табл. 3).

Дискуссия

Анализируя сроки достижения лучшего эффекта КРТ, необходимо отметить более ранний срок в I группе, что может быть обусловлено большей частотой ПБЛНПГ, являющейся маркером диссинхронии сердца, приводящей к расстройству гемодинамики, истощению резервов миокарда и сердечной декомпенсации. Ликвидация неэффективной несинхронной работы камер сердца на фоне КРТ, вероятно, привела к более раннему ремоделированию полостей сердца. С другой стороны, более позднее ремоделирование во II группе может быть обусловлено более низкими адаптивными возможностями пациентов, поскольку течение ХСН в этой группе осложнено постоянной ФП.

Архитектурные изменения сердца, явления фиброза, снижение дополнительно систолической функции на 20–30%, воспаление миокарда с аутоиммунным компонентом, увеличение концентрации маркеров повреждения миокарда – все эти явления, сопровождающие ФП, вносят существенный вклад в изменение электрофизиологических свойств миокарда, усугубляют гемодинамические расстройства, ассоциирующиеся в свою очередь с декомпенсацией нейрогуморальных механизмов, которые первоначально рассматриваются как адаптивные, а со временем способствуют прогрессированию ХСН. Подтверждением вышесказанному является более высокий исходный уровень системного воспаления у пациентов II группы, а также более низкие уровни НАд и коэффициента НАд/Ад.

Анализ выживаемости (Каплан – Майер) больных с ХСН, получавших КРТ, в зависимости от характера ритма сердца и комбинации с РЧА АВС.

Роль провоспалительных цитокинов в формировании атеросклероза и развитии ИБС в настоящее время широко обсуждается в литературе. Высокий уровень ФНО-а, ИЛ-6, СРБ ассоциируется с тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий и коррелирует с вероятностью развития рестеноза после коронарной ангиопластики [16, 17]. Модифицирующее влияние ЧКВ на степень иммунного воспаления показано в исследовании Т.И. Петелиной с соавт. [18]: через 1 год после оперативного вмешательства снизился уровень ФНО-а и ИЛ-8. Выявленное у ряда пациентов, включенных в исследование, повышение уровня СРБ было расценено как провоцирующий фактор развития повторных неблагоприятных событий. В другом исследовании динамики СРБ после ЧКВ не было отмечено [19]. В работе R.J. de Winter с соавт. [20] у больных ИБС в ранние сроки проведения ЧКВ при условии отсутствия осложнений во время процедуры было показано повышение уровня NT-proBNP.

Таким образом, самостоятельное модифицирующее влияние операции коронарной ангиопластики на системное воспаление и нейрогуморальный статус дополняет собственное влияние КРТ на динамику биомаркеров ХСН, показанное нами в ранее проведенном исследовании [21]. Отсутствие снижения уровня NT-proBNP во II группе, несмотря на динамику ЭхоКГ-по-казателей, могло быть обусловлено малым количеством наблюдений. Известно, что стойкая активация САС в процессе развития ХСН верифицируется повышенным содержанием КА в биологических жидкостях [22–24].

Согласно теории Г. Селье об общем адаптационном синдроме, хронический стресс, лежащий в основе ХСН, приводит в итоге к истощению, в условиях которого действие КА из физиологического превращается в токсическое и сопровождается структурным ремоделированием камер сердца, дальнейшим прогрессированием ХСН [25].

Представленные нами данные о более низких исходных значениях НАд и коэффициента НАд/Ад у пациентов с ИКМП, осложненной ФП, могут свидетельствовать о наличии в анализируемой группе истощения медиаторного звена САС, представленного НАд, и смещении равновесия в сторону гуморального звена – Ад, обеспечивающего вместо НАд необходимую в условиях ХСН высокую частоту сердечного ритма. Однако Ад, являясь более токсичным КА, усиливает тканевую гипоксию, ишемию миокарда, энергетический дефицит, оксидативный стресс, явление апоптоза, способствуя дальнейшему прогрессированию ХСН. Факт симпатического ремоделирования со снижением количества функционально активных симпатических нервных окончаний в миокарде ЛЖ при ИБС, осложненной ФП, установлен в ранее проведенных исследованиях. Причем более значимые нарушения симпатической иннервации были выявлены у пациентов с длительно персистирующей ФП [26, 27]. Контроль над частотой ритма сердца вследствие радиочастотной модификации предсердно-желудочкового проведения в сочетании с устранением ишемии миокарда в результате его реваскуляризации у пациентов II группы устранили аритмогенное и ишемическое ремоделирование сердца, обеспечили постоянную синхронизированную бивентрикулярную стимуляцию, улучшили систолическую функцию ЛЖ и создали условия для восстановления катехоламинового фона миокарда.

Возрастание уровней НАд почти в 3 раза и коэффициента НАд/Ад в 2 раза в динамике в группе комбинированного лечения, вероятно, можно рассматривать как адаптивную реакцию, поскольку эти изменения симпатоадреналовой регуляции сопровождаются снижением уровня системного воспаления и ремоделированием полостей сердца с увеличением сократительной способности миокарда. Вероятно, положительный ответ на КРТ, сопровождающийся не только ремоделированием полостей сердца, но и снижением системного воспаления, симпатическим ремоделированием, развивается в более поздние сроки и носит более фундаментальный характер. Литературные данные о влиянии КРТ на уровень НАд немногочисленны, в основном представлены в сроках 3–12 мес. после имплан- тации КРТ у больных с сохранным синусовым ритмом, причем уровни НАд либо не изменялись, либо снижались [28, 29]. Противоречие с результатами нашего исследования, вероятно, обусловлено именно наличием ФП у исследуемых нами пациентов. Установлено, что операция РЧА может оказывать самостоятельное модифицирующее влияние на симпатическую активность. В исследовании [30] сообщается об увеличении активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) после аблации АВ-соединения у пациентов с хронической ФП.

Кроме того, известно, что после 40 лет даже у здоровых людей уменьшается выделение с мочой НАд и Ад в связи с инволюцией симпатического отдела ВНС и формированием постмедиаторного этапа ее развития. При отсутствии каких-либо профилактических мероприятий в течение некоторого времени морфологически сохранные нервные окончания дегенерируют, подвергаются резорбции, что сопровождается выпадением их трофического влияния на сердце и усугублением деструктивных изменений миокарда и кровеносных сосудов [31]. Пациенты нашего исследования кроме возраста 57,9±8,1 года, имели еще один фактор, истощающий нервные терминали, – ХСН, в ряде случаев осложненную ФП. В качестве модифицирующих влияний на ВНС в данном случае выступили интервенционные вмешательства – операции ЧКВ, РЧА, имплантация устройств для КРТ. Достоверное увеличение НАд и коэффициента НАд/Ад во II группе подтверждает возможность симпатического ремоделирования при использовании комбинированного подхода к лечению, подчеркивая его преимущества.

Ранее нами была продемонстрирована лучшая отдаленная выживаемость (средний период наблюдения 30 [14; 45] мес.) пациентов с ХСН, осложненной ФП, в лечении которых была использована комбинация КРТ с операцией РЧА – 97%, в сравнении с пациентами ХСН и сохранным синусовым ритмом – 60% и ХСН в сочетании с ФП без операции РЧА – 58% ( рисунок ) [32]. Мы полагаем, что лучшая выживаемость пациентов с ХСН, осложненной ФП, после операции РЧА обусловлена именно комбинированной тактикой лечения.

Таким образом, учитывая полученные результаты, сформулирована концепция необходимости комбинированного подхода к лечению больных с ИКМП, которая, затрагивая различные механизмы патогенеза ХСН, ассоциируется со снижением системного воспаления, модифицирует нейрогуморальный статус пациентов, что вызывает дополнительные адаптационно-трофические эффекты.