Влияние кишечной микрофлоры на течение воспалительных заболеваний кожи

Введение.

В кишечнике взрослого человека обитает огромное количество разнообразных видов бактерий, в совокупности называемых микробиомом. Они обитают главным образом в дистальных отделах толстой кишки, где поддерживают симбиотические отношения со своим хозяином.

Аэробные виды микроорганизмов, в основном, располагаются в тонкой кишке, а анаэробные-в толстой кишке. [12]

Многие исследования указывают на центральную роль микробиома в большинстве биологических процессов. Микробные сообщества подвержены влиянию различных экологических и диетических факторов и могут являться модуляторами иммунных реакций. Изменения баланса кишечной микрофлоры часто являются причиной развития дерматологических симптомов и заболеваний. Доказано, что микробиом играет важную роль в поддержании баланса между эффекторными Т-клетками и регуляторными Т-клетками, а также в индукции иммуноглобулина А [8], путем стимуляции дендритных клеток (ДК) в

Пейеровых бляшках (тип кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани) что в последствии приведет к активации В-лимфоцитов и выработке иммуноглобулина А. [20]

Таким образом, в данной статье будут описаны достижения в области взаимодействия между микробиотой кишечника и кожей. Мы исследуем, как это звено влияет на гомеостаз кожи и его влияние на модуляцию кожного иммунного ответа, фокусируясь на таких диагнозах, как псориаз и атопический дерматит.

Псориаз.

Псориаз-это иммунно-опосредованное воспалительное заболевание кожи, развитие которого зависит как от генетических факторов, так и от внешних триггеров. Однако его патогенез до сих пор до конца не изучен.

Клинически псориаз обычно проявляется рецидивирующими эпизодами появления чешуйчатых эритематозных бляшек и в редких случаях может проявляться генерализованной жизнеугрожающей эритродермией. [12]

Гистологические признаки, характеризующие псориаз, включают акантоз, отражающий состояние гиперпролиферации кератиноцитов, и паракератоз, свидетельствующий о дизрегуляционной дифференцировке кератиноцитов. Еще одной характерной чертой этого заболевания является повышенная васкуляризация, что позволяет накапливать воспалительные субпопуляции нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов. [7]

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в 7% -11% случаев диагностируют псориаз, что указывает на сильную ассоциацию с воспалением слизистых ЖКТ. [21] Одна и та же картина дисбиоза, обнаруженная у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, была описана у больных псориазом. Она характеризуется истощением числа симбионтных бактерий, в том числе Lactobacterium spp.,

Bifidobacterium spp., и F. prausnitzii, и колонизацией некоторыми патогенными микроорганизмами, такими как Escherichia coli, Salmonella sp., Helicobacter sp., Campylobacter sp., Mycobacterium sp., и Alcaligenes sp. [16]

Кроме того, колонизация кожи или кишечника (или того и другого) золотистым стафилококком, Malassezia и Candida albicans усугубляет течение псориаза. Еще одним сходством между псориазом и воспалительными заболеваниями кишечника является снижение количества парабактероидов и копробацилл. [4]

Faecalibacterium prausnitzii, симбионт, служащий в качестве значительного источника бутирата, который является энергетическим ресурсом для колоноцитов, способен уменьшать окислительный стресс и оказывать противовоспалительное действие, стимулируя регуляторные Т-клетки. Этот вид бактерий значительно менее распространен в кишечнике больных псориазом, чем у здоровых. [18]

Было также высказано предположение, что далеко идущие последствия дисбиоза кишечника обусловлены диссеминацией кишечных микробов и их метаболитов через участки нарушенного кишечного барьера. Это позволяет им войти в системный кровоток и непосредственно воздействовать на отдаленные органы, включая кожу и суставы.

Соответственно, из сыворотки крови больных псориазом активной стадии, была выделена ДНК бактерий кишечного происхождения. [14]

В одном исследовании было показано, что введение Lactobacillus pentosus (в качестве пробиотика) мышам, с индуцированным псориазом, приводит к значительному уменьшению эритематозных проявлений и контролю гиперпролиферации кератиноцитов, по сравнению с здоровыми контрольными мышами. [2]

В другом исследовании тот же пробиотик подавлял экспрессию TNF-α, IL-6 и провоспалительных цитокинов IL-23/IL-17. [12]

Хотя механизм снижения активности Т-клеток был неясен, авторы предположили, что этот эффект был опосредован подавлением кишечных антигенпрезентирующих дендритных клеток, которые модулируют активность регуляторных Т-клеток в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, в плацебо-контролируемом исследовании пациентов с псориазом добавление Bifidobacterium infantis в качестве пробиотика привело к значительному снижению плазменного уровня ФНО-α по сравнению с группой плацебо. [5]

Эффективность пробиотического лечения была подчеркнута в случае тяжелого пустулезного псориаза, который не реагировал на стероиды и метотрексат. После начала приема препарата Lactobacillus sporogenes 3 раза в день у пациентов наблюдалось значительное клиническое улучшение в течение 2 недель, с почти полной ремиссией через 4 недели. [23]

Атопический дерматит.

Атопический дерматит-воспалительное заболевание кожи, широко распространенное во всем мире. Множество факторов способствуют развитию данного заболевания, причем генетическая предрасположенность, питание и факторы окружающей среды способны влиять на его течение. Клинически АД проявляется зудом, эритемой, мокнутием, сухостью, а также сопутствующими проявлениями астено-невротического синдрома, всвязи с частыми эпизодами ночного зуда, бессонницей, ощущением психологического дискомфорта из-за косметических дефектов кожи. Гистологически выражен акантоз, паракератоз, спонгиоз. В дерме расширение капилляров, вокруг сосудов сосочкового слоя-инфильтраты из лимфоцитов. Лабораторно отмечается повышение сывороточного IgE.

АД развивается по двум основным биологическим путям: барьерной дисфункции и иммуннологическому Th-2 опосредованному ответу. АД связан с дисбалансом Т-хелперов Th1/Th2. Данный дисбаланс индуцирует секрецию цитокинов Th2-активирующего характера, таких как интерлейкин (IL)-4, IL-5 и IL-13, и приводит к более высокой продукции иммуноглобулина Е (IgE) и повышенному связыванию патогенной флогогенной микрофлоры с кожей. [6]

Важную роль при атопическом дерматите играет психологический стресс. [1]

Была проанализирована природа кишечной микробиоты у пациентов с атопическим дерматитом. В исследовании Watanabe и др. количество бифидобактерий у больных АД было значительно ниже, чем у здоровых людей. Кроме того, количество и процент бифидобактерий различались в зависимости от состояния заболевания, причем более низкие показатели бифидобактерий были обнаружены у лиц с тяжелым течением, более высокие у лиц с легкими симптомами. Напротив, золотистый стафилококк был более распространен у больных АД, чем у здоровых людей. [24]

Fieten и др. показали, что микробиота детей с АД, страдающих пищевой аллергией, имела относительно больше Бифидобактерий pseudocatenulatum и E. Coli и меньше Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium breve, F. Prausnitzii и Accermansia muciniphila чем у тех, у кого нет пищевой аллергии. [3]

В других исследованиях наличие специфического микробиома кишечника, такого как Accermansia muciniphila и Ruminococcus gnavus, было связано с изменениями в функциональных генах, которые влияли на развитие иммунной системы хозяина. [17]

До сих пор неясно, предшествуют ли изменения в микробиоме кишечника развитию АД, и тем самым смещают иммунную систему и нарушают эпителиальный барьер кишечника, делая его более поддающимся определенным видам микроорганизмов. Однако, точно известно, что микробиом кишечника и его метаболиты могут манипулировать местными и системными иммунными реакциями. Например, бутират, пропионат и ацетат, являющиеся продуктами жизнедеятельности кишечной микрофлоры, могут оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. [17]

Клостридии и кишечная палочка в высоких концентрациях могут быть связаны с АД посредством возникающего эозинофильного воспаления. [12]

Триптофан, продуцируемый микробиомом кишечника, вызывает ощущение зуда в коже, т.к. является предшественником серотонина, тогда как виды лактобактерий и бифидобактерий могут производить у-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая ингибирует кожный зуд. Кортизол, обычно высвобождаемый в стрессовых условиях, может изменять проницаемость эпителия кишечника и барьерную функцию, изменяя состав микробиома кишечника. Это также изменяет уровни циркулирующих нейроэндокринных молекул, таких как триптамин, триметиламин и серотонин, и тем самым изменяет кожный барьер и воспаление кожи. [19]

Правильное развитие иммунной системы в значительной степени зависит от кишечных бактерий, о чем свидетельствует потеря иммунной функции у мышей, лишенных кишечной микрофлоры. Предыдущие исследования на людях и животных показали, что кишечная флора и ее метаболиты (т. е.

короткоцепочечные жирные кислоты) принимают активное участие как в пролиферации, так и в дифференцировке В-клеток и Т-клеток, индуцируя таким образом защитные антитела. [10]

Недавнее исследование, заключающееся в применении пробиотиков с лактобациллами и энтерококками человеческого происхождения у пациентов с АД показало, что пробиотики могут увеличивать продукцию короткоцепочечных жирных кислот, тем самым усиливая мукозальный барьер. [15]

Выводы.

Все эти результаты свидетельствуют о том, что бактериальная транслокация при псориазе и атопическом дерматите не индуцируется одной конкретной микробной группой; это событие, вероятно, вызвано микробным дисбалансом между различными группами в кишечнике, который может изменять органические соединения кислот и другие молекулы, провоцируя состояние воспаления, которое приводит, в частности, к событиям бактериальной транслокации. Если мы примем во внимание, что пациенты имеют большую вероятность наличия дисбиоза, то бактериологическое исследование кала может быть использовано в качестве одного из показателей последующего наблюдения у больных псориазом, чтобы выявить и спрогнозировать более сильную воспалительную реакцию. Хотя в настоящее время существует мало доказательств того, что пробиотики предотвращают/лечат атопический дерматит, они могут стать альтернативой в будущей "постантибиотической" эре. Кроме того, идентификация новых микробных генов и молекулярных путей, способных модулировать мукозальные Th2-опосредованные реакции, может оказаться чрезвычайно полезной для достижения глубокого понимания происхождения БА. В целом, полученные здесь знания являются перспективными для разработки новых методов прогнозирования и наиболее эффективных направлений терапии, включая антибиотики, пробиотики и пребиотики для лечения псориаза и атопического дерматита.