Влияние монотерапии индапамидом и бисопрололом на реактивность сосудов головного мозга у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и ревматоидного артрита

 –128

Несмотря на огромное внимание к проблеме, смертность от сосудистых катастроф по-прежнему занимает лидирующую позицию в мире. В настоящее время активно изучается вклад коморбидных состояний в развитие и прогрессирование кардиоваскулярной патологии. В связи с этим приобретает актуальность выявление и коррекция не только традиционных, но и нетрадиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что артериальная гипертензия (АГ) и ревматоидный артрит (РА) являются независимыми факторами риска развития мозговых инсультов [1]. У пациентов с РА в возрасте до 50 лет доказано увеличение риска ишемического инсульта в 1,64 (95% ДИ, 1,23–2,05) раза и геморрагического инсульта в 1,68 (95% ДИ, 1,11–2,53) раз по сравнению с общей популяцией [2]. Большинство пациентов с сочетанием АГ и РА имеют нарушение реактивности сосудов головного мозга [3], которое может быть предиктором развития острых церебральных ишемий [4]. Своевременная ранняя диагностика нарушений регуляции мозгового кровотока и возможность их коррекции являются одними из главных задач в профилактике мозгового инсульта.

Весомый вклад в реализацию АГ у пациентов с РА вносит гиперактивация симпатоадреналовой системы [5], что обусловливает целесообразность применения у данных пациентов препаратов из группы бета-адреноблокаторов (БАБ). Высокая антигипертензивная эффективность селективных БАБ, в том числе бисопролола, и положительное влияние на прогноз пациентов с АГ доказаны результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований BIMS, NEBIS, GENRES. Инда-памид – диуретик с высоким профилем эффективности и безопасности, широко применяемый в антигипертензивной терапии, в клинических исследованиях неоднократно демонстрировал органопротективные свойства. На фоне приема данного препарата на протяжении 2 лет наблюдалось снижение частоты инсультов примерно на 30% [6]. В настоящий момент отсутствуют сведения о влиянии БАБ и диуретиков на реактивность сосудов головного мозга у пациентов с сочетанием АГ и РА.

Цель исследования: изучить влияние 24-недельной монотерапии индапамидом и бисопрололом на цереброваскулярная реактивность (ЦВР) у пациентов с сочетанием АГ и РА.

Материал и методы

В рамках открытого контролируемого рандомизированного исследования 24-недельной монотерапии индапамидом и бисопрололом в параллельных группах обследованы 66 пациентов (4 мужчины, 62 женщины) в возрасте 59 ± 7,5 лет. Диагноз АГ и стратификация риска пациентов установлены на основе рекомендаций по лечению АГ ESH/ESC (2013), диагноз РА – в соответствии с диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги ACR/EULAR (2008, 2010). Офисное артериальное давление (АД) составило 149,9± 10,3/85,6±6,6 мм рт. ст., среднесуточное АД - 141,5± 10,8/81,7±8,9 мм рт. ст. Продолжительность АГ - 8,0 ± 5,1 лет, РА - 9,7 ± 6,2 лет.

Дислипидемия выявлена у 80,3%, ожирение – у 43,9%, нарушение толерантности к глюкозе – у 25,8% пациентов, атеросклероз сонных артерий со стенозом менее 30% диагностирован у 53% больных. Преобладали пациенты с серопозитивным РА 1–2-й степени активности и III–IV рентгенологическими стадиями. Все пациенты в качестве базисной терапии принимали метотрексат в дозе 15 [10; 15] мг/неделю, в качестве симптоматической терапии использовались селективные ингибиторы ЦОГ-2. Весь период наблюдения активность РА и противоревматическая терапия оставались неизменными.

После 14-дневного периода вымывания с помощью таблицы случайных чисел пациенты были разделены на 2 группы: 33 пациентам 1-й группы была назначена монотерапия индапамидом 2,5 мг/сутки (Индап, PRO.MED. CS Prahа. a.s.), 33 пациентам 2-й группы – монотерапия бисопрололом (Нипертен, KRKA) в индивидуально подобранных дозах. Средняя доза бисопролола составила 6,0±2,6 мг/сутки. Группы были сопоставимы по клиническим характеристикам (табл. 1). Полностью завершили протокол исследования 30 пациентов 1-й группы и 29 пациентов 2-й группы. Терапия была отменена вследствие развития побочного действия индапамида у 1 пациента и бисопролола – у 2 пациентов. В связи с недостаточным антигипертензивным эффектом 2 пациента, получавшие индапамид, были переведены на комбинированную терапию и исключены из исследования.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, Me [ Q ₂₅; Q ₇₅]

Table 1. Clinical characteristics of patients included in study, Me [ Q ₂₅; Q ₇₅]

Показатели	1-я группа	2-я группа	p
Количество больных, n (%) Number of patients, n (%)	33 (100)	33 (100)
Возраст, годы Age, years	58 [53; 67]	60 [55; 65]	0,635
Продолжительность АГ, лет Hypertension duration, years	8 [5; 13]	5 [4; 9]	0,031
Пол женщины/мужчины, n (%) Gender, women / men	31 (93,9/ 2 (6,1)	31 (93,9) / 2 (6,1)	1,000
АГ 1-й степени, n (%) Grade 1 hypertension, n (%)	29 (87,9)	28 (84,8)	0,720
АГ 2-й степени, n (%) Grade 2 hypertension, n (%)	4 (12,1)	5 (15,2)
Общий холестерин, ммоль/л Total cholesterol, mmol/L	5,3 [4,7; 5,9]	5,4 [4,7; 6,1]	0,626
Дислипидемия, n (%) Dyslipidemia, n (%)	25 (75,8)	28 (84,8)	0,353
Атеросклероз сонных артерий со стенозом не более 30%, n (%) Carotid artery atherosclerosis with stenosis of 30% or less, n (%)	18 (54,5)	17 (51,5)	0,805
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2	29,7 [25,9; 32,0]	29,5 [26,0; 34,7]	0,489
Ожирение, n (%) Obesity, n (%)	15 (45,5)	14 (42,4)	0,804
Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) Abnormal glucose tolerance, n (%)	8 (24,2)	9 (27,3)	0,778
Продолжительность РА, лет Duration of rheumatoid arthritis, years	8 [5; 12]	8 [5; 13]	0,580
Серопозитивность по РФ, n (%) Seropositive rheumatoid arthritis, n (%)	25 (75,8)	26 (78,8)	0,769

Окончание табл. 1

End of table 1

Показатели	1-я группа	2-я группа	p
Серопозитивность по АЦЦП, n (%) Seropositive AССР, n (%)	18 (54,5)	26 (78,8)	0,057
Индекс активности РА DAS 28, усл. ед. Rheumatoid arthritis activity index DAS 28, C.U.	2,7 [2,0; 3,8]	2,9 [2,2; 4,1]	0,404
Высокая активность РА, n (%) High activity of rheumatoid arthritis, n (%)	0 (0,0)	1 (3,0)
Средняя активность РА, n (%) Moderate activity of rheumatoid arthritis, n (%)	11 (33,3)	11 (33,3)	0,661
Низкая активность РА, n (%) Low activity of rheumatoid arthritis, n (%)	13 (39,4)	10 (30,3)
Ремиссия РА, n (%) Rheumatoid arthritis remission, n (%)	9 (27,3)	11 (33,3)
Рентгенологическая стадия РА I-II, n (%) Rheumatoid arthritis X-ray stage I-II, n (%)	18 (54,5)	13 (39,4)	0,218
Рентгенологическая стадия РА III, n (%) Rheumatoid arthritis X-ray stage III, n (%)	15 (45,5)	20 (60,6)
Внесуставные проявления, n (%) Extraarticular symptoms, n (%)	2 (6,1)	2 (6,1)	1,000
Доза метотрексата, мг/неделю Methotrexate dose, mg/week	15,0 [10,0; 15,0]	15,0 [10,0; 15,0]	0,650
Количество больных, получавших преднизалон, n (%) Number of patients receiving prednisolone, n (%)	6 (18,8)	10 (30,3)	0,251

Примечание: ИМТ – индекс массы тела, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ – ревматоидный фактор.

Note: BMI – body mass index, AССР – antibodies to cyclic citrulline peptide, RF – rheumatoid factor.

Исходно и через 24 недели антигипертензивной терапии всем пациентам проводили измерение офисного АД, суточное мониторирование АД, оценку состояния ЦВР. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью прибора АВРМ-04 (Meditech, Венгрия). Измерения проводили в течение 24 ч с интервалами 15 мин во время бодрствования, 30 мин – в период покоя. После оценки эффективности исследования (не менее 80% эффективных измерений) определяли среднесуточные, среднедневные и средненочные величины систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индексы времени (ИВГ) и площади (ИПГ) гипертонии, вариабельность и суточный индекс АД.

ЦВР оценивали с помощью транскраниальной допплерографии средних мозговых артерий (СМА) в условиях гипероксической и гиперкапнической нагрузочных проб. В покое в течение 2 мин ингаляции кислорода и 3 мин восстановительного периода измеряли линейные скорости кровотока (ЛСК): пиковую систолическую (Vps), усредненную по времени максимальную скорость кровотока (ТАМАХ) в СМА. Затем по этой же схеме проводили гиперкапническую пробу с вдыханием 4%-й смеси углекислого газа (СО2) с воздухом. Рассчитывали показатели ЦВР: коэффициент изменения скорости кровотока относительный – КИСотн. (отражает силу ответа) и тестовую скорость изменения линейной скорости кровотока – ТСИ ЛСК (отражает скорость ответной реакции на стимул) и индекс восстановления линейной скорости кровотока (ИВ ЛСК).

КИСотн. = (( V 2 -V 0 ) / V 0 )*100%;

ТСИ ЛСК = ( V2-V 0 ) / Т ; ИВ ЛСК = V0/ V 4 , где V ₀ – исходная ЛСК (см/с), V ₂ – ЛСК через 2 мин ингаляции газов (см/с), V ₄ – ЛСК через 4 мин от начала исследования (см/с), Т – время пробы (120 с) [7].

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ SPSS Statistics (IBM, США). Проверка данных на соответствие нормальному закону распределения осуществлялась с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. В случае несоответствия распределения данных нормальному закону результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей: Me ( Q ₂₅; Q ₇₅). Для сравнения двух зависимых выборок применялся критерий Вилкоксона, более двух зависимых выборок – критерий Фридмана с последующим сравнением двух выборок с помощью критерия Вилкоксона с поправкой Бонферони. Для сравнения двух независимых выборок использовался критерий Манна – Уитни. Качественные признаки сравнивались с помощью критерия χ² Пирсона. Для оценки взаимосвязи признаков применялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Результаты статистического анализа считались значимыми при р <0,05.

Результаты

Через 24 недели монотерапии индапамидом и би-сопрололом зарегистрировано статистически значимое и сопоставимое в обеих группах снижение уровня офисного АД: со 152,0 [143,0; 156,0]/85,0 [80,8; 90,0] до 126,0

[122,0; 132,5]/76,0 [70,0; 78,5] мм рт. ст. ( p <0,000) в 1-й группе и со 148,0 [142,5; 156,0]/86,0 [82,0; 90,0] до 124,0 [119,0; 128,0] / 76,0 [70,0; 81,0] мм рт. ст. ( p < 0,000) во 2-й группе. Целевой уровень АД достигли 93,2 и 86,2% пациентов соответственно.

По результатам суточного мониторирования АД в 1-й и 2-й группах через 24 недели терапии выявлено статистически значимое снижение САД и ДАД ( р <0,01) за все реферируемые периоды. Среднесуточное АД в группе индапамида до лечения составило 136,5 [132,0; 150,3] / 80,0 [75,8; 86,0] мм рт. ст., через 24 недели терапии достигло 127,0 [118,8; 132,0]/73,0 [70,8; 77,0] мм рт. ст. ( р<0,05). Среднесуточное АД в группе терапии бисо-прололом снизилось со 143,5 [133,3; 147,5]/84,0 [77,8;

88,8] до 122,0 [113,5; 131,5]/69,0 [66,0; 77,0] мм рт. ст. ( р <0,05).

По результатам гипероксической пробы через 24 недели монотерапии индапамидом и бисопрололом не установлено статистически значимых изменений ЛСК в СМА (рис. 1). Оба препарата не оказывали значимого влияния на показатели ЦВР. До лечения адекватную ответную реакцию на гипероксию регистрировали только у 30% пациентов 1-й группы и 36% пациентов 2-й группы, недостаточную ответную реакцию – у 35 и 39%, парадоксальную – у 35 и 25% пациентов соответственно. На фоне лечения в обеих группах не отмечено статистически значимого изменения количества пациентов с разными ответными реакциями показателей ЦВР в условиях гипероксического теста.

Рис. 1. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гипероксической пробы до и через 24 недели монотерапии индапамидом и бисопрололом

Fig. 1. Dynamics of MCA blood flow velocities during hyperoxia test before and after 24 weeks of indapamide and bisoprolol monotherapy

Рис. 2. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гиперкапнической пробы до и через 24 недели монотерапии индапамидом и бисопрололом

Fig. 2. Dynamics of MCA blood flow velocities during hypercapnia test before and after 24 weeks of indapamide and bisoprolol monotherapy

По результатам гиперкапнической пробы через 24 недели монотерапии индапамидом по сравнению с периодом до лечения регистрировали статистически значимое увеличение TAMAX в СМА на 1-й мин ингаляции СО 2 с 53,7 [34,8; 67,8] до 55,8 [37,6; 69,0] см/с ( р = 0,017; рис. 2). На фоне терапии индапамидом наблюдали 2-кратное увеличение количества пациентов с адекватным изменением кровотока в СМА на гиперкапнию с 15 до 32% ( р = 0,327), а количество пациентов с усиленной положительной реакцией уменьшилось с 15 до 0% ( р = 0,212). Монотерапия бисопрололом приводила к статистически значимому снижению ТСИ ЛСК с 0,10 [0,05; 0,19] до 0,08 [-0,01; 0,17] см/с² ( р = 0,032) и ИВ с 1,11 [0,95; 1,27] до 0,84 [0,78; 1,08] усл. ед. (р = 0,006) в условиях гиперкапнической пробы. Через 24 недели приема бисопролола мы наблюдали увеличение доли пациентов с замедленной реакцией ЛСК в фазе восстановления с 33 до 71% ( р = 0,09), количество пациентов с нормальной реакцией уменьшилось с 67 до 29%; ( р = 0,128).

Обсуждение

РА относят к заболеваниям, ассоциированным с высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярный риск при РА особенно увеличивается при наличии серопозитивности по РФ и АЦЦП, а также длительности заболевания более 10 лет [1, 2]. Наличие АГ, несомненно, усугубляет прогноз пациентов с РА и требует тщательного мониторинга и коррекции как традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и факторов, связанных с активностью и иммунологией РА. В ранее проведенном исследовании у пациентов с сочетанием АГ и РА мы регистрировали высокую частоту нарушения ЦВР с нарушением фаз вазодилатации и вазоконстрикции в ответ на метаболические стимулы [3]. При выборе антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и РА наибольший интерес представляют препараты, способные улучшать состояние реактивности сосудов головного мозга. На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения о влиянии БАБ и диуретиков на ЦВР у пациентов с АГ в сочетании с РА. По результатам нашего исследования, 24-недельная терапия индапами-дом приводила к статистически значимому улучшению показателей ЦВР в гиперкапнической пробе у данной категории пациентов, в частности, увеличивала скорость развития ответной реакции мозгового кровотока на стимул. Положительное влияние индапамида на ЦВР было также установлено исследованиями других авторов у пациентов с АГ [8]. Обращает на себя внимание возможность коррекции исходно нарушенной ЦВР на фоне монотерапии индапамидом с 2-кратным увеличением количества пациентов с адекватным изменением кровотока в СМА на гиперкапнию с 15 до 32% (р = 0,327). Увеличение доли пациентов с нормальной ЦВР в условиях гиперкапнии на фоне терапии индапамидом не достигло статистически значимого уровня, по-видимому, в связи с недостаточным количеством наблюдений и требует дальнейшего изучения.

По результатам нашего исследования, бисопролол, напротив, ухудшал адаптивные возможности мозгового кровотока в условиях гиперкапнии у пациентов с сочетанием АГ и РА, вызывая статистически значимое замедление скорости ответной реакции мозгового кровотока (ТСИ ЛСК) и скорости восстановления кровотока в фазу восстановительного периода (ИВ). Это сопровождалось увеличением количества пациентов с замедленной реакцией ЛСК в фазе восстановления с 33 до 71% ( р = 0,09). По данным литературы, влияние БАБ на реактивность сосудов головного мозга неоднозначно. Одни исследователи демонстрировали положительное влияние терапии БАБ с вазодилатирующими свойствами небивалола у пациентов с АГ на ЦВР, в других работах назначение кардиосе-лективного БАБ метопролола не оказывало влияния на показатели ЦВР [9].

Выводы

Монотерапия индапамидом улучшала показатели ЦВР в гиперкапнической пробе у пациентов с сочетанием АГ и РА. Монотерапия бисопрололом, напротив, замедляла скорость адаптивных реакций церебрального кровотока в гиперкапнической пробе.