Влияние мутаций гена FLTЗ на клинико-лабораторные особенности и общую выживаемость у больных острыми миелоидными лейкозами в обычной клинической практике

Введение. Острый лейкоз (ОЛ) является достаточно редким заболеванием и составляет лишь 3 % злокачественных опухолей человека. Однако среди гемобластозов ОЛ занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. Среднее соотношение миелоидных лейкозов и лимфоидных составляет 6:1. В настоящее время выявление мутаций гена FLT3 (ITD или TKD) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) рассматривается в качестве неблагоприятного маркера, влияющего на течение заболевания, развитие рецидивов и уменьшение общей выживаемости (ОВ) пациентов. Несмотря на высокую частоту встречаемости мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD (приблизительно у 30% больных ОМЛ выявляется одна из мутаций гена FLT3), в настоящее время неизвестна роль количественной нагрузки мутантного гена FLT3. Также отсутствуют данные рандомизированных клинических исследований, необходимых для индивидуализации лечения ОМЛ, основанной на FLT3 мутационном статусе. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) рассматривается в качестве консолидации у FLT3-ITD + пациентов, однако проведение ее может быть затруднено у пожилых пациентов и в странах, где алло-ТГСК доступна не всем. С другой стороны, появление таргетных лекарственных препаратов — ингибиторов FLT-киназ дает новую надежду на улучшение результатов лечения данной прогностически неблагоприятной подгруппы пациентов с ОМЛ.

Цель. Оценить частоту встречаемости мутаций гена FLT3 и ее влияние на клинические показатели и общую выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

Материалы и методы. Проанализирована частота выявления мутаций в гене FLT3, показатели клинического анализа крови, кариотип и длительность ОВ в зависимости от наличия или отсутствия мутаций гена FLT3 у 199 пациентов с ОМЛ (83 мужчин/116 женщин). Медиана возраста пациентов на момент установления диагноза составила 52 года (20-86 лет). Для выявления мутаций гена FLT3 использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с дальнейшей рестрикцией и определением 2 основных типов мутаций — внутренняя тандемная дупликация (FLT3-ITD) и точечная мутация в «А-петле» (FLT3-TKD). Статистический анализ включал тесты Kruskall-Wallis ANOVA и анализ ОВ по методу Каплана-Мейера.

Результаты. В исследуемой группе пациентов частота встречаемости мутаций гена FLT3 составила: FLT3-ITD — 22,6% (45/199), FLT3-TKD —5,5% (11/199), FLT3-ITD и FLT3-TKD в комбинации — 1,0% (2/199); остальные 70,8% (141/199) пациентов не имели мутаций в гене FLT (FLT3-).

При сравнении показателей гемограммы были получены статистические значимые различия по уровню лейкоцитов (р = 0,0009) и количеству бластов (р = 0,01) между FLT3- и FLT3 + больными. Хромосомные аберрации были выявлены у 38% (17/45) пациентов группы FLT3-ITD + , у 64% (7/11) —FLT3-TKD + , у 100% (2/2) — FLT3-ITD/TKD+ больных кариотип был нормальным, в группе пациентов FLT3- ге-

Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМА ТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ», посвященная 85-летию Российского научно-исследовательского       Санкт-Петербург института гематологии и трансфузиологии 6-7 июня 2017 г.

нетические аномалии выявлены в 51 % (72/141) случаев. Все пациенты получали лечение различными режимами химиотерапии с использованием комбинации цитозина арабинозида и антрациклинового антибиотика в зависимости от возраста, общесоматического статуса и ко-морбидности («7 + 3», «5 + 2», «НАМ»), ТГСК была выполнена 14% (28/199) пациентам (алло/ ауто-17/11): в группе FLT3-ITD + выполнено 3 алло-ТГСК; FLT3-TKD+ — 1 алло-ТГСК и 1-ауто-ТГСК; FLT3-13 алло-ТГСК и 10 —ауто-ТГСК. Выявили значимые (р = 0,00024) различия в длительности ОВ между FLT3-ITD + , FLT3-TKD+ и FLT3— группами пациентов. Медиана ОВ составила: 5,1 месяцев для FLT3-ITD + , 7,1

месяцев для FLT3-TKD+ и 13,0 месяцев для FLT3- больных ОМЛ.

Выводы. Использование цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования является обязательным в алгоритме обследования больных с ОМЛ. Мутации в гене FLT3 встречаются у трети пациентов с ОМЛ и оказывают неблагоприятное влияние на длительность общей выживаемости. Определение мутационной нагрузки гена FLT3 в динамике заболевания для контроля минимальной остаточной болезни, а также применение таргетной терапии для FLT3-позитивных пациентов позволит улучшить диагностику и индивидуализировать терапию ОМЛ.