Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенака, целекоксиба, нимесулида, диацереина) на ренальный транспорт мочевой кислоты у больных оксалатной нефропатией с сопутствующим гонартритом

Введение. В российских клинических рекомендациях по рациональному использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [1] подчеркивается важность клинического мониторинга состояния больных, принимающих НПВП, для своевременного выявления неблагоприятных явлений, особенно у пациентов с факторами риска возможных осложнений (артериальная гипертония, гиповолемия, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, прием ряда препаратов – ингибиторов АПФ, блокаторов медленных кальциевых каналов, диуретиков и др.) и с нефропатиями различного генеза.

НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной анальгетической и противовоспалительной эффективностью, но их выбор должен определяться безопасностью в конкретных клинических условиях [2–5]. Применение НПВП у больных с уже имеющимися нефропатиями может вызывать прогрессирование почечного повреждения, негативно влиять на процессы, протекающие на уровне клубочков, снижая скорость клубочковой фильтрации (СКФ), и проксимальных канальцев, вызывая ренальную гиперурикемию [6–9].

Сформирована общая модель почечного транспорта уратов, согласно которой мочевая кислота, профильтровавшись в клубочках, подвергается активной реабсорбции, а затем активной секреции в проксимальных канальцах почек [10]. В настоящее время модель дополняется результатами исследований геномных ассоциаций (GWAS), экспрессионных систем биологических моделей, позволивших предположить взаимосвязь почечного транспорта мочевой кислоты и его нарушения с изменением функционирования уратных транспортеров URAT1 и GLUT9 в проксимальных канальцах почек человека [10–12]. НПВП, являясь слабыми органическими кислотами, секретируются в мочу через эпителий почечных канальцев с участием транспортеров органических анионов из семейства SLC22, располагающихся на базолатеральной мембране проксимальных почечных канальцев, и могут приводить к изменению их функционирования [12–15].

Диацереин является новым представителем НПВП, не относящимся к нефротоксичным препаратам, представляет собой ацетилированную форму реина, который, блокируя интерлейкин-1, снижает концентрацию металло-протеаз в хондроцитах при остеоартритах, стимулирует синтез простагландинов, гликозо-аминогликанов и гиалуроновой кислоты [3, 4]. Его рекомендуют в терапии хронической боли при остеоартрите у пациентов с противопоказаниями к НПВП [1]. Однако возможность его влияния на экскретируемую фракцию мочевой кислоты (EFUA) у больных с тубулоинтерстициальными нарушениями и кристаллу-рией целенаправленно не изучалась.

Нефропатия с оксалатно-кальциевой кри-сталлурией, именуемая оксалатной нефропатией (ОН), у взрослых чаще встречается при синдроме рецидивирующей вторичной гипероксалурии, характеризуется медленно прогрессирующим течением, клинически проявляется в периоды обострения заболевания умеренной гипероксалурией с оксалатно-кальцие-вой кристаллурией, микрогематурией и/или альбуминурией, прогрессирующим снижением функции канальцев, а в последующем и клубочков [16]. При давности болезни более 20 лет морфологически выявляются признаки хронического тубулоинтерстициального нефрита с вторичным поражением клубочков с исходом в фиброз с отложением кристаллов оксалата кальция в интерстиции [16].

К факторам риска прогрессирования ОН у пациентов с коморбидной патологией (остеоартрит, дорсопатии) относят применение НПВП, что было показано на небольшой когорте пациентов [17]. Описана клиника абак-териального цистита, связанного с увеличением оксалатно-кальциевой кристаллурии при приеме диклофенака. Феномен хронической боли у пациентов с остеоартритом и современные фармакологические подходы к лечению, основанные не только на курсовом, но и на непрерывном длительном приеме НПВП, обусловливают необходимость учета профиля их безопасности при использовании больными оксалатной нефропатией.

Следует также отметить, что в последние годы придают все большее значение гиперу-рикемии как фактору риска прогрессирования хронических неинфекционных заболеваний и роста смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний [18–20].

Цель исследования. Оценка экскретируемой фракции мочевой кислоты у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях хронической болезни почек с гонартритом при курсовом лечении нестероидными противовоспалительными препаратами.

Материалы и методы. В открытое сравнительное рандомизированное исследование было включено 192 женщины с оксалатной нефропатией на стадии хронического тубулоинтерстициального нефрита, давностью болезни 20–30 лет, сопоставимые по индексу массы тела (ИМТ 23,4±1,8) и возрасту (51,4±2,3 года), с СКФ выше 60 мл/мин (1–2 стадия ХБП), наличием первичного гонартрита 2–3 стадии по Kellgren – Lawrence, выраженностью боли по индексу WOMAC более 400 мм. В исследование вошли больные, которые не получали НПВП, мочегонные и другие нефротоксические препараты в течение 2 мес. до момента включения в исследование, соблюдали гипо-оксалатную диету и подписали информированное согласие на участие.

Больные оксалатной нефропатией с остеоартритом были рандомизированы на 4 группы: 1-я группа (53 чел.) получала диклофенак натрия в дозе 150 мг/сут (курсовая доза за месяц – 4500 мг), 2-я группа (47 чел.) – целекок-сиб («Целебрекс», Pfizer HCP Corporation) в дозе 200 мг/сут (курсовая доза за месяц – 6000 мг), 3-я группа (42 чел.) – нимесулид («Найз», Dr. Reddy’s Laboratoris Ltd.) в дозе 200 мг/сут (курсовая доза за месяц – 6000 мг), 4-я группа (50 чел.) – диацереин («Диафлекс», Rompharm Company) по 100 мг/сут (курсовая доза за 2 мес. – 6000 мг).

В группу контроля (К) входили 120 женщин в возрасте 52,3±2,1 года с ИМТ 22,9±2,2, остеоартритом без оксалатной нефропатии и гиперурикемии, не имеющих других сопутствующих заболеваний, в т.ч. метаболического синдрома, артериальной гипертонии, сахарного диабета, нарушений функций почек, которые также были распределены на 4 группы по 30 чел. и принимали: 1-я группа – диклофенак (месячная курсовая доза – 4500 мг), 2-я группа – целекоксиб (месячная курсовая доза – 6000 мг), 3-я группа – нимесулид (месячная курсовая доза – 6000 мг), 4-я группа – диацереин (курсовая доза за 2 мес. – 6000 мг).

Оценка ренального транспорта мочевой кислоты в сопоставлении с СКФ у больных и в контрольной группе проводилась на 15-й и 30-й дни лечения диклофенаком, целекокси-бом, нимесулидом и через 30 дней после отмены препаратов (60-й день наблюдения). Длительность лечения указанными НПВП определялась наличием хронической боли в суставах. Больные, принимавшие диацереин в непрерывном режиме, оценивались на 15, 30 и 60-й дни лечения.

Для оценки ренального транспорта мочевой кислоты исследовалось содержание мочевой кислоты в плазме (Рua) и моче (Uua), рассчитывались скорость клубочковой фильтрации и экскретируемая фракция мочевой кислоты. Исследование мочевой кислоты в плазме и моче проводилось уриказным методом на биохимическом анализаторе Hitachi-912 (Hoffman la Roche, Швейцария). Уровень креатинина в сыворотке крови (Pcr) и моче (Ucr) определялся общепринятым кинетическим методом Яффе. Скорость клубочковой фильт- рации рассчитывалась по формуле СКD-EPI [18]. EFUA рассчитывалась по общепринятой формуле [7, 19].

Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica v.8.0. Результаты представлены в виде M ± σ. В зависимости от характера распределения для сравнения групп использовался t-критерий Стьюдента. Межгрупповые отличия рассчитывались по непараметрическому критерию Манна – Уитни (Mann – Whitney U-test). Статистически значимыми считались отличия при p<0,05. Для оценки статистической значимости межгрупповых различий в частоте событий использовался точный критерий Фишера. Для оценки динамики показателей на фоне лечения применялся парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Достоверными считались различия при p<0,05. Наличие или отсутствие связи определялось с помощью критерия /², при наличии связи проводилось измерение с помощью коэффициентов корреляции Пирсона.

Результаты и обсуждение. До назначения НПВП у больных ОН СКФ была не ниже 82 мл/мин/1,73 м², уровень Рua достоверно превышал значения контрольной группы лиц и был не выше 0,37 ммоль/л, EFUA исходно была снижена, но не ниже 8 %, в группе контроля EFUA была не ниже 13 %. Результаты исследования в группах сравнения представлены в табл. 1–4.

При анализе динамики показателей в ходе лечения препаратом диклофенак (табл. 1) у пациентов с ОН отмечено достоверное снижение СКФ (р<0,001), Uua (р<0,01) и EFUA (р<0,01), что повлияло на повышение Рua (р<0,01). Через 30 дней после отмены диклофенака выявлена тенденция к снижению ги-перурикемии, увеличению EFUA и СКФ (р<0,01). У пациентов контрольной группы показатели Рua, Uua и EFUA весь период оставались практически на одном уровне, а СКФ снизилась на 10 %, но после отмены препарата нормализовалась (рис. 1, 2).

Таблица 1

Table 1

Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и скорости клубочковой фильтрации у больных оксалатной нефропатией, принимающих диклофенак, в сравнении с контрольной группой (М±σ)

Parameters of renal transport of uric acid and glomerular filtration rate in patients with oxalate nephropathy taking Diclofenac in comparison with the control

Период Period	Рua, ммоль/л Рua, mmol/l		Uua, ммоль/л Uua, mmol/l		EFUA, %		СКФ, мл/мин/1,73 м2 GFR, ml/min/1,73 m2
	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control
До лечения Before treatment	0,36 ± 0,03*	0,28 ± 0,03	2,82 ± 0,41**	3,20 ± 0,52	8,09 ± 0,25*	13,13 ± 0,94	83,74 ± 3,80*	116,06 ± 4,10
Через 15 дней Day 15	0,41 ± 0,04*	0,29 ± 0,03	2,64 ± 0,40*	3,20 ± 0,52	7,24 ± 0,41*	12,72 ± 0,88	64,33 ± 7,62*	108,92 ± 4,71
Через 30 дней Day 30	0,47 ± 0,03*	0,29 ± 0,03	2,40 ± 0,38*	3,22 ± 0,53	6,16 ± 0,12*	12,46 ± 0,91	48,42 ± 3,46*	105,86 ± 4,51
Через 60 дней Day 60	0,39 ± 0,03*	0,28 ± 0,02	2,61 ± 0,41*	3,22 ± 0,53	6,97 ± 0,36*	12,72 ± 0,88	65,01 ± 4,42*	113,05 ± 4,79

Примечание . * – р<0,001; ** – р<0,01 при сравнении показателей в группах.

Note. * – p<0.001; ** – the differences are significant when comparing similar parameters in the groups p<0.01; GFR – glomerular filtration rate; ON – patients with oxalate nephropathy and osteoarthritis; Control – control group (patients with osteoarthritis without oxalate nephropathy).

и EFUA ( с ОН) / EFUA (with ON) □ EFUA ( без ОН) / EFUA (without ON)

Рис. 1. Изменение EFUA у пациентов, применяющих диклофенак

Fig. 1. Changes in EFUA in patients taking Diclofenac

0 СКФ (с ОН) / GFR (with ON)     □ СКФ (без ОН) / GFR (without ON)

Рис. 2. Изменение СКФ у пациентов, применяющих диклофенак

Анализ корреляционной зависимости показал наличие сильной прямой связи между Uua, EFUA и СКФ (r xy =0,99), сильной обратной связи между Рua и Uua (r xy =-0,95), Pua и EFUA (r xy =-0,92), Рua и СКФ (r xy =-0,96).

При анализе изменения показателей в процессе лечения нимесулидом (табл. 2) у пациентов с ОН отмечено достоверное снижение

СКФ (р<0,001), Uua (р<0,01), EFUA (р<0,01) и повышение Рua (р<0,01). Через 30 дней после отмены препарата выявлена тенденция к снижению гиперурикемии, увеличению EFUA и СКФ (р<0,01) (рис. 3, 4). У пациентов контрольной группы (без ОН) показатели Рua, Uua, EFUA и СКФ весь период оставались практически на одном уровне.

Таблица 2

Table 2

Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и скорости клубочковой фильтрации у больных оксалатной нефропатией, принимающих нимесулид, в сравнении с контрольной группой (М±σ)

Parameters of renal transport of uric acid and glomerular filtration rate in patients with oxalate nephropathy taking Nimesulid in comparison with the control (М±σ)

Период Period	Рua, ммоль/л Рua, mmol/l		Uua, ммоль/л Uua, mmol/l		EFUA, %		СКФ, мл/мин/1,73 м2 GFR, ml/min/1,73 m2
	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control
До лечения Before treatment	0,36 ± 0,02*	0,27 ± 0,03	2,81 ± 0,36**	3,14 ± 0,52	8,04 ± 0,29*	13,16 ± 0,67	82,69 ± 4,30*	118,35 ± 2,33
Через 15 дней Day 15	0,39 ± 0,02*	0,27 ± 0,03	2,75 ± 0,35**	3,13 ± 0,53	7,65 ± 0,33*	12,93 ± 0,71	78,03 ± 4,70*	117,48 ± 1,86
Через 30 дней Day 30	0,42 ± 0,02*	0,27 ± 0,03	2,68 ± 0,35*	3,13 ± 0,53	7,37 ± 0,35*	12,82 ± 0,66	74,10 ± 3,89*	117,79 ± 1,96
Через 60 дней Day 60	0,38 ± 0,02*	0,28 ± 0,03	2,75 ± 0,36*	3,15 ± 0,53	7,72 ± 0,29*	12,90 ± 0,69	79,19 ± 4,28*	117,98 ± 1,82

Примечание . * – р<0,001; ** – р<0,01 при сравнении аналогичных показателей в группах.

Note. * – p<0.001; ** – the differences are significant when comparing similar parameters in the groups p<0.01; ON – patients with oxalate nephropathy and osteoarthritis; Control – control group (patients with osteoarthritis without oxalate nephropathy).

0 EFUA ( с ОН) / EFUA (with ON) □ EFUA ( без ОН) / EFUA (without ON)

Рис. 3. Изменение EFUA у пациентов, применяющих нимесулид

Fig. 3. Changes in EFUA in patients taking Nimesulid

0 СКФ (с ОН) / GFR (with ON)     □ СКФ (без ОН) / GFR (without ON)

Рис. 4. Изменение СКФ у пациентов, применяющих нимесулид

Анализ корреляционной зависимости показал наличие сильной прямой связи между Uua и EFUA (r xy =0,99), Uua и СКФ (r xy =0,98), сильной обратной связи между Рua и Uua, EFUA и СКФ (r xy =-0,99).

Изменения лабораторных показателей в течение 30 дней лечения целекоксибом (табл. 3) у пациентов с ОН были аналогичны таковым при приеме нимесулида. Отмечено достовер- ное снижение СКФ (р<0,001), Uua (р<0,01), EFUA (р<0,01) и динамическое повышение Рua (р<0,01). Через 30 дней после отмены препарата выявлена тенденция к снижению гипе-рурикемии, увеличению EFUA и СКФ (р<0,01) (рис. 5, 6). У пациентов контрольной группы значения Рua, Uua, EFUA и СКФ весь период оставались практически на одном уровне.

Таблица 3

Table 3

Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и скорости клубочковой фильтрации у больных оксалатной нефропатией, принимающих целекоксиб, в сравнении с контрольной группой (М±σ)

Parameters of renal transport of uric acid and glomerular filtration rate in patients with oxalate nephropathy taking Celecoxib in comparison with the control (М±σ)

Период Period	Рua, ммоль/л Рua, mmol/l		Uua, ммоль/л Uua, mmol/l		EFUA, %		СКФ, мл/мин/1,73 м2 GFR, ml/min/1,73 m2
	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control
До лечения Before treatment	0,37 ± 0,02*	0,28 ± 0,03	2,86 ± 0,32***	3,20 ± 0,69	8,08 ± 0,41*	13,21 ± 0,87	82,10 ± 4,72*	118,35 ± 2,33
Через 15 дней Day 15	0,39 ± 0,02*	0,29 ± 0,04	2,82 ± 0,31**	3,20 ± 0,68	7,82 ± 0,45*	12,98 ± 0,86	76,36 ± 5,06*	117,48 ± 1,86
Через 30 дней Day 30	0,41 ± 0,02*	0,28 ± 0,04	2,75 ± 0,33**	3,19 ± 0,68	7,57 ± 0,45*	12,89 ± 0,92	71,62 ± 5,24*	117,79 ± 1,96
Через 60 дней Day 60	0,38 ± 0,02*	0,28 ± 0,04	2,82 ± 0,31**	3,19 ± 0,69	7,95 ± 0,42*	12,94 ± 0,83	79,20 ± 4,76*	117,98 ± 1,82

Примечание . * – р<0,001; ** – р<0,01; *** – р<0,05 при сравнении аналогичных показателей в группах.

Note. * – p<0.001; ** – р<0.01; *** – the differences are significant when comparing similar indicators in the groups р<0.05; ON – patients with oxalate nephropathy and osteoarthritis; Control – control group (patients with osteoarthritis without oxalate nephropathy).

0 EFUA ( с ОН) / EFUA (with ON) □ EFUA ( без ОН) / EFUA (without ON)

Рис. 5. Изменение EFUA у пациентов, применяющих целекоксиб

Fig. 5. Changes in EFUA in patients taking Celecoxib

0 СКФ (с ОН) / GFR (with ON)     □ СКФ (без ОН) / GFR (without ON)

Рис. 6. Изменение СКФ у пациентов, применяющих целекоксиб

Fig. 6. Changes in GFR in patients taking Celecoxib

Анализ корреляционной зависимости показал наличие сильной прямой связи между Uua и EFUA (r xy =0,97), Uua и СКФ (r xy =0,96), сильной обратной связи между Рua и Uua (r xy =-0,97), EFUA и СКФ (r xy =-0,99).

Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и СКФ у пациентов с ОН, принимающих диацереин, представлена в табл. 4 и на рис. 7, 8. При исходно несколько более высоких значениях Рua и сниженных, по сравнению с контрольной группой, показателях Uua, EFUA и СКФ не отмечено значимого изменения исследуемых показателей во время приема диацереина. Значения Рua, Uua, EFUA и СКФ в контрольной группе также весь период оставались практически на одном уровне с незначимым снижением EFUA на 1,6 % от исходных значений за 2 мес.

Таблица 4

Table 4

Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и скорости клубочковой фильтрации у больных оксалатной нефропатией, принимающих диацереин, в сравнении с контрольной группой (М±σ)

Parameters of renal transport of uric acid and glomerular filtration rate in patients with oxalate nephropathy taking Diaflex in comparison with the control (М±σ)

Период Period	Рua, ммоль/л Рua, mmol/l		Uua, ммоль/л Uua, mmol/l		EFUA, %		СКФ, мл/мин/1,73 м2 GFR, ml/min/1,73 m2
	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control	ОН ON	К Control
До лечения Before treatment	0,30 ± 0,04**	0,27 ± 0,03	3,13 ± 0,41	3,22 ± 0,53	8,17 ± 0,33*	12,67 ± 0,71	82,88 ± 4,31*	113,91 ± 5,07
Через 15 дней Day 15	0,30 ± 0,04***	0,28 ± 0,03	3,15 ± 0,42	3,20 ± 0,54	8,15 ± 0,33*	12,61 ± 0,70	82,10 ± 4,18*	113,84 ± 4,18
Через 30 дней Day 30	0,31 ± 0,03**	0,28 ± 0,03	3,15 ± 0,43	3,21 ± 0,54	8,14 ± 0,3*	12,55 ± 0,78	81,40 ± 4,47*	112,99 ± 4,29
Через 60 дней Day 60	0,30 ± 0,04	0,28 ± 0,03	3,16 ± 0,42	3,23 ± 0,52	8,13 ± 0,33*	12,47 ± 0,76	81,37 ± 4,46*	113,46 ± 4,85

Примечание . * – р<0,001; ** – р<0,01; *** – р<0,05 при сравнении аналогичных показателей в группах.

Note. * – p<0.001; ** – р<0.01; *** – the differences are significant when comparing similar indicators in the groups р<0.05; ON – patients with oxalate nephropathy and osteoarthritis; Control – control group (patients with osteoarthritis without oxalate nephropathy).

0 EFUA ( с ОН) / EFUA (with ON) □ EFUA ( без ОН) / EFUA (without ON)

Рис. 7. Изменение EFUA у пациентов, применяющих диацереин

Fig. 7. Changes in EFUA in patients taking Diaflex

0 СКФ (с ОН) / GFR (with ON)     □ СКФ (без ОН) / GFR (without ON)

Рис. 8. Изменение СКФ у пациентов, применяющих диацереин

Fig. 8. Changes in GFR in patients taking Diaflex

Анализ корреляционной зависимости показал отсутствие значимой связи между Uua, EFUA, СКФ и Рua и наличие сильной обратной связи между Uua и EFUA (r xy =0,91), Uua и СКФ (r xy =-0,89).

Сравнение препаратов между собой по эффектам воздействия на ренальный транспорт мочевой кислоты показало значимые различия (рис. 9). Так, при применении диклофенака наблюдались достоверно более выраженные подъем Рua и снижение Uua, EFUA и СКФ, продолжавшиеся до отмены препарата (р<0,001). После отмены препарата диклофенак показатели и через месяц не вернулись к первоначальным значениям. Целекоксиб и ни- месулид оказывали сходное влияние на ренальный транспорт мочевой кислоты и СКФ, но целекоксиб, тем не менее, оказывал более слабое воздействие и показатели быстрее возвращались к исходным после отмены препарата (р<0,05). Наиболее безопасным для применения оказался диацереин, который не нуждался в отмене после второго месяца использования и практически не изменял исходные показатели, не оказывал значимого влияния на ренальный транспорт мочевой кислоты (р<0,01). В контрольной группе лиц статически значимых изменений ренального транспорта мочевой кислоты и СКФ не наблюдали.

Рис. 9. Динамика показателей ренального транспорта мочевой кислоты и скорости клубочковой фильтрации у больных оксалатной нефропатией

Fig. 9. Parameters of renal transport of uric acid and glomerular filtration rate in patients with oxalate nephropathy

Заключение. Таким образом, у больных оксалатной нефропатией на 1–2 стадии ХБП при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, нимесулид, целекоксиб) наблюдали снижение СКФ и

фракционной экскреции мочевой кислоты. Наиболее выраженные изменения лабораторных показателей были отмечены при приеме диклофенака, причем они сохранялись и в течение месяца после его отмены. Прием диаце-

реина не вызывал нефротоксических эффек- имеет большое практическое значение при тов, не влиял на уровень СКФ и экскретируе- выборе безопасной терапии.

мую фракцию мочевой кислоты (EFUA), что