Влияние низкомолекулярного пектина и метформина на токсичность паклитаксела у крыс с карциносаркомой Уокера

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-035.57.084.1                                

Проблема повышения эффективности цитотоксической терапии является актуальной в современной медицине. Противоопухолевые лекарственные средства не являются строго специфичными и помимо опухолевой клетки, поражают здоровые ткани организма с высокой фракцией роста (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.) Этим определяется наличие практически у всех противоопухолевых средств токсических эффектов.

Известно, что химиотерапевтические средства обладают дозозависимым эффектом: применение цитостатиков в высоких дозах приводит к увеличению вероятности наступления ремиссии и повышению эффективности проводимого лечения. В то же время побочное действие большинства цитостатиков ограничивает их применение и служит показателем к снижению дозы препарата, прерыванию и даже прекращению лечения [1–3].

Перспективными в плане модификации терапии являются препараты из растительного сырья, обладающие рядом преимуществ: они легко усваиваются организмом, не обладают побочным эффектом, очень редко проявляют токсичность. Пектиновые вещества являются иммуностимулирующими растительными полисахаридами с широким спектром физиологической активности, обладают детоксицирующим свойством, способны выводить из организма токсины, тяжелые металлы, радионуклиды и др. [4–6]. Также известно, что антидиабетические препараты группы бигуанидов (метформин, ренформин, буфонин), полученные из травы Galega officinales (французская лиана, козья рута) в ряде экспериментальных исследований показали синергетический эффект в сочетании с противоопухолевыми цитостатиками [7–9].

Целью данного исследования было изучение токсического действия паклитаксела при монотерапии, в сочетании с пектином и метформином и в комбинации (паклитаксел + пектин + метформин) при различных разведениях цитостатика.

Исследования проводились в соответствии с методическими указаниями по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ [10]. В работе были использованы 72 белые беспородные крысы. Всем животным подкожно была перевита трансплантируемая опухоль карциносаркомы Уокера 256. Пектин (Пектасол — цитрусовый низкомолекулярный пектин — коммерческий продукт Econugenics, PectaSol-C), и метформин (Инсуфор 500 мг, Турция) вводили интрагастрально через зонд в дозе 650 мг/кг и 260 мг/кг соответственно, в течение 7 дней. Паклитаксел (Ebewe pharma, Ges.m.b.H.Nfg.KG (Австрия) вводили внутрибрюшинно на 5 день после перевивки в дозах 10, 15,20,25 мг/кг веса животного. Животные были разделены на 8 групп (по 8 крыс):

• 1    группа — контроль, животным интрагастрально вводилась питьевая вода в течение 7 дней

2группа — получала однократно в/б паклитаксел в дозировке 10 мг/кг

• 3    группа — получала пектин в сочетании с паклитакселом (10 мг/кг)

• 4    группа — получала метформин в сочетании с паклитакселом (10 мг/кг)

• 5    группа — получала пектин в сочетании с паклитакселом (15 мг/кг)

• 6 , 7, 8 группы — получали комплекс препаратов (пектин+метформин+паклитаксел) при различных разведениях паклитаксела.

Измерение размеров опухоли проводили на 8, 16 и 25дни после перевивки опухоли.

Торможение роста опухоли определяли по формуле (ТРО): (Vк – Vо) / Vк × 100%, где V к — средний объем опухоли в контроле, V о — средний объем опухоли в опытной группе;

Эксперимент был завершен на 25 день, когда более 50% животных пали и замеры опухолей были не эффективны.

Данные о влиянии препаратов на рост опухоли и продолжительность жизни животных представлены в Таблице.

Таблица

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ДОЗ ПАКЛИТАКСЕЛА ПРИ МОНОТЕРАПИИ И В КОМПЛЕКСЕ С ПЕКТИНОМ И МЕТФОРМИНОМ

Примечание * — после перевивки опухоли, ** — Критерий Вилкоксона-Манна-Уитни

Как видно, при однократном введении паклитаксела на 5 день после перевивки опухоли в разовой дозе 10 мг/кг живого веса 62,5% животных погибали в первые 4 дня. При сочетанном введении пектина и паклитаксела в тех же разведениях наблюдалось торможение роста опухоли на 66,68% на 8день и 78,17% на 16 день после перевивки опухоли, объем опухоли уменьшался в 3 раза по сравнению с контролем. На 25 день наблюдалась гибель 50% животных, а у остальных 50% наблюдалась полная регрессия опухоли.

При сочетанном использовании метформина и паклитаксела (10 мг/кг) наблюдался ингибирующий эффект на 55,5%, 69,96% и 70,27%, соответственно на 8, 16 и 25 дни после трансплантации опухоли, тем не менее на 30 день наблюдения 57,1% животных погибли, при 100% выживаемости в контрольной группе. Вместе с тем, при сравнении контрольной группы с группами, получавшими пектин и метформин в сочетании с паклитакселом (10 мг/кг) не было отмечено статистически достоверного торможения роста опухоли.

При сочетанном введении пектина и паклитаксела (15 мг/кг) полная гибель всех животных наблюдалась на 3-6 дни после введения цитостатика. Комбинация препаратов (пектин +метформин паклитаксел) при различных разовых дозах паклитаксела (10, 20 и 25 мг/кг) оказывала антагонистичное действие, показывая худшие результаты, чем применение каждого из препаратов с цитостатиком в отдельности.

Таким образом, результаты эксперимента продемонстрировали четкий эффект снижения токсичности при высоких дозах паклитаксела в сочетании с пектином и метформином. Целью дальнейших исследований будет подборка наименее токсичных доз паклитаксела с хорошим противоопухолевым эффектом в сочетании с модификаторами терапии.