Влияние новых производных пиримидин-4-она на показатели ауторегуляции мозгового кровообращения и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга крыс на фоне хронической гемической гипоксии

развития патологий, связанных с нарушением ауторегуляции церебральной гемодинамики в условиях гипоксических состояний головного мозга, является актуальной и интересной.

Цель исследования – изучить влияние новых производных пиримидин-4-она БЛ0 и БЛ2 на показатели ауторегуляции мозгового кровообращения и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга крыс на фоне хронической гемической гипоксии.

Материалы и методы. Эксперимент был выполнен на 60 крысах-самцах линии Wistar массой 200–250 грамм. Животные были разделены на шесть групп ( n = 10): первая группа – интактная; вторая – животные с хронической гемической гипоксией; третья – животные с хронической гемической гипоксией, получающие новое производное пиримидин-4-она БЛ0 (50 мг/кг); четвертая – животные с хронической гемической гипоксией, которые получали новое производное пиримидин-4-она БЛ2 (50 мг/кг); 5-я – животные с хронической гемической гипоксией, получающие препарат сравнения мек-сидол (74 мг/кг) [15]; 6-я – животные с хронической гемической гипоксией, получающие препарат сравнения ницерголин (10 мг/кг).

Хроническую гемическую гипоксию моделировали свободным доступом животных к 0,2 % раствору натрия нитрита вместо обычной воды в течение 14 дней [9, 16].

Новые исследуемые производные пирими-дин-4-она и препараты сравнения вводили перорально за 60 минут до снятия показателей. Доза мексидола рассчитывалась исходя из межвидового пересчета максимальной суточной дозы для человека. Доза ницерголина была взята как наиболее эффективная по литературным данным [17].

Через две недели формирования хронической гемической гипоксии проводили оценку функциональности эндотелия сосудов головного мозга [11, 18].

Способность сосудов головного мозга к саморегуляции оценивали по результатам каротидного теста. Компрессия общей сонной артерии приводит к резкому снижению скорости кровотока, а декомпрессия – к резкому увеличению линейной скорости. Данные этого теста позволяют оценить резервы ауторегуляции по расчетным коэффициентам: коэффициенту овершута (КО) (1) и силе ауторегуляции (2):

КО = ^{V 3} , (1)

V ₁

САР = ^V _V ^{3 V} ₂ ² ,

где V 1 – скорость мозгового кровотока до компрессии;

• V 2 – скорость мозгового кровотока во время компрессии;

• V 3 – скорость мозгового кровотока после деокклюзии.

Статистическую обработку данных проводили при помощи стандартного пакета Microsoft Office Excel 2010. Достоверность оценивали по критерию Манна–Уитни.

Результаты и их обсуждение. В результате компрессионного теста значение коэффициента овершута в контрольной группе составило 1,01 ± 0,02 и было достоверно ниже такового в интактной группе – 1,25 ± 0,03. В группах животных, которые за 60 минут до снятия показателей получали новые производные пиримидин-4-она БЛ0 и БЛ2, значения коэффициента овер-шута были достоверно выше данных контрольной группы и ниже, чем в интактной, но превосходили данные, связанные с применением препарата сравнения – мексидола. У животных, которые получали препараты сравнения (мексидол и нецер-голин), значения коэффициента овершута имели тенденцию роста, но значимо не отличались от показателей контрольной группы (рис. 1).

Рис. 1. Значение коэффициента овершута в экспериментальных группах:

* – достоверно относительно интактной группы ( р < 0,05); # – достоверно относительно контрольной группы ( р < 0,05); α – достоверно относительно группы, которая получала мексидол ( р < 0,05)

Сила ауторегуляции в контрольной группе имела значение 0,61 ± 0,041, что достоверно ниже таковых в интактной группе, в которой этот показатель составил 0,80 ± 0,043. У животных, получавших исследуемые вещества БЛ0 и БЛ2, а также мексидол, показатели силы ауторегуляции не имели достоверных отличий от контрольной группы и были ниже, чем значения интактной группы. В группе, которая получала препарат сравнения – ницерголин, показатель силы ауторегуляции не имел достоверных отличий ни относительно контрольной группы, ни относительно интактной (рис. 2).

Исследование реактивности сосудов головного мозга на ультразвуковом допплерогра-фе показало, что в контрольной группе реакция вазодилатации на внутривенное введение АЦХ (0,1 мг/кг) была достоверна ниже, чем в интактной, и составила 12,7 ± 1,58 %, а в интактной группе этот показатель был равен 23,7 ± 2,14 %. Исследуемые новые производные пиримидин-4-она БЛ0 и БЛ2, а также препараты сравнения мексидол и ницерголин достоверно увеличивали реакцию сосудов на внутривенное введение модулятора эндогенного оксида азота относительно контрольной группы. Стоит отметить, что в группе, которая получала мексидол, увеличение скорости мозгового кровотока составило 35,2 ± 2,09 %, что достоверно выше показателей интактной группы. Реакция вазодилатации у крыс, которые получали БЛ0, имела тенденцию превышения данных интактной группы, но не имела достоверного отличия, однако значения были ниже таковых группы, получавшей мексидол, – 28,0 ± 1,81 %.

Уменьшение скорости мозгового кровотока на внутривенное введение L-NAME (10 мг/кг) в контрольной группе составило – 11,5 ± 1,43 %, что достоверно меньше значений интактной группы, в которой этот показатель составил – 22,0 ± 1,44 %. У животных, которые получали БЛ0, БЛ2 и мексидол, реакция вазоконстрикции была достоверно ниже значений интактной группы и не имела значимого отличия от таковой в контрольной. На фоне применения ницерголина

Рис. 2. Значения силы ауторегуляции церебральной гемодинамики в экспериментальных группах: * – достоверно относительно интактной группы ( р < 0,05)

уменьшение скорости мозгового кровотока при внутривенном введение ингибитора e-NOS составило – 21,0 ± 2,1 %, что достоверно выше значений контрольной группы и не отличается от показателей у интактных животных (рис. 3).

Уменьшение реакции вазодилатации при внутривенном введении ацетилхолина и вазоко-стрикции при внутривенном введении L-NAME на 50 % в контрольной группе относительно интактной на фоне хронической гемической ишемии с учетом достоверного снижения коэффициента овершута и силы ауторегуляции свидетельствует о нарушении эндотелийопос-редованных механизмов ауторегуляции церебральной гемодинамики.

Выводы. Применение новых производных пиримидин-4-она БЛ0 и БЛ2 в равной степени увеличивает коэффициент овершута относительно контрольной группы, превосходя препараты сравнения. Изучаемые соединения и препараты сравнения не оказали положительного влияния на силу ауторегуляции. БЛ0, БЛ2, мек-сидол и ницерголин восстанавливали вазодилатирующую функцию эндотелия на внутривенное введение ацетилхолина относительно контрольной группы. Несмотря на превосходство мекси-дола, новое производное пиримидин-4-она БЛ0 уступает ему в незначительной степени.

Таким образом, исходя из совокупности полученных данных, можно сделать вывод, что новые производные пиримидин-4-она БЛ0 и БЛ2 оказывают положительное влияние на показатели ауторегуляции церебральной гемодинамики и вазодилатирующую функцию эндотелия и превосходят по некоторым показателям препараты сравнения, что вызывает интерес к их дальнейшему исследованию с позиции оценки и минимизации рисков для здоровья человека.

Рис. 3. Доля (%) изменения скорости мозгового кровотока на внутривенное введение АЦХ и L-NAME: * – достоверно относительно интактной группы ( р < 0,05); # – достоверно относительно контрольной группы ( р < 0,05); @ – достоверно относительно группы, которая получала мексидол ( р < 0,05)