Влияние операционного стресса на цитохром Р-450-зависимую микросомальную систему печени у больных ишемической болезнью сердца (сообщение 2)

Известно, что биотрансформация большинства ксенобиотиков и эндогенных соединений осуществляется системой цитохром Р-450-зави-симых микросомальных монооксигеназ печени, уровень активности которых генетически детерминирован и зависит от множества факторов внешней и внутренней среды [1, 13, 15]. Доказано, что окислительный стресс и синдром системного воспалительного ответа, сопровождаясь избыточной генерацией активированных форм кислорода и цитокинов, приводит к существенному повреждению мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов [3, 4, 8, 11]. Возникающие при этом сложные нарушения микросомального окисления в печени могут закономерно приводить к замедлению клиренса ксенобиотиков и эндогенных токсинов, сопровождаясь кумуляцией лекарственных препаратов и эндогенной токсемией [9, 10].

Клинически и экспериментально установлено, что в условиях ишемии миокарда возможна существенная активация процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления [3, 14, 17]. В связи с этим актуальным является исследование влияния кардиохирургического вмешательства на интенсивность метаболизма антипирина, являющего «золотым стандартом» оценки биотрансформации фармакологических препаратов в печени [16].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В период 2004-2005 гг. обследован 41 больной ИБС в возрасте от 39 до 69 лет (средний возраст составил 53,7±7,7 года). Недостаточ ность кровообращения I стадии была у 20% больных, II А - у 75%, II Б - у 5%; нестабильная стенокардия - у 40,8% больных; средний функциональный класс по NYHA - 2,8±0,4. Всем больным была выполнена операция аор-то- и маммарно-коронарного шунтирования. Из них 10 больным были проведены сочетанные операции. У 6 пациентов реваскуляризация миокарда сочеталась с пластикой постинфарктной аневризмы и тромбэктомией из левого желудочка. Четверым больным по поводу сопутствующей клапанной патологии выполнена коррекция порока. Из них троим пациентам проведено протезирование аортального клапана, одному больному - пластика митрального клапана.

Все обследуемые больные были оперированы под общим обезболиванием согласно протоколу, принятому в клинике. В качестве обеспечения у 34 больных использовалось искусственное кровообращение, у 7 пациентов операция проводилась на работающем сердце («of pump»). ИК проводили в нормотермическом режиме. При этом время перфузии составило 115±10 мин, а продолжительность окклюзии аорты - 79±7 мин.

Больные, оперированные в условиях ИК, были разделены на две группы в зависимости от показателей ФВ до операции. В первую группу вошли 18 больных с ФВ выше 40% (59,7± ±11,0%), во вторую - 16 пациентов с ФВ ниже 40% (28,7±8,0%). У 7 пациентов второй группы использовалась внутриаортальная баллонная контрапульсация.

Активность микросомальных монооксигеназ печени (монооксигеназная функция печени1) оценивали по показателям фармакокинетики антипирина (АР) [5]. Обследуемые принимали АР внутрь, из расчета 10 мг на кг массы тела. Забор слюны или крови производили через 3, 6, 9, 12 и 24 ч после приема АР с ночным перерывом. После определения концентраций АР спектрофотометрическим методом [4] рассчитывали его период полувыведения (Т S АР), клиренс (Cl АР) и объем распределения (Vd АР). Показатели фармакокинетики АР изучали при поступлении, в первые и на 8-12-е сутки после кардиохирургического вмешательства.

Биохимическую оценку функционального состояния печени проводили по содержанию в плазме общего билирубина, общего белка, альбумина, холестерина, активности аланин-ами-нотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансфе-разы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гам-ма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Анализ данных проводили с помощью программы для статистического анализа «Statistica 5.5». Для сравнения показателей двух групп, полученных при повторных измерениях, использовали t-тест для двух зависимых выборок. Анализ зависимости количественных признаков проводили с помощью коэффициента корреляции Пирсона.

Результаты представлены как среднее и средняя ошибка средней (M±m). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что у больных ИБС до операции монооксигеназная функция печени (МФП) была незначительно снижена по сравнению со здоровыми лицами, о чем свидетельствовало достоверное удлинение периода полувыведения АР. При этом исследование традиционных функциональных проб печени указывало на отсутствие их патологических изменений и достоверных различий в сравнении с таковыми у здоровых лиц (табл. 1).

При анализе МФП в динамике установлено, что у больных, оперированных в условиях ИК, в первые сутки после кардиохирургического вмешательства имелось существенное замедление печеночного метаболизма. При этом период полувыведения АР увеличивался

Таблица 1

Показатели МФП и функциональные пробы печени у больных ИБС и здоровых лиц до операции

Показатели	Здоровые лица (п=20)	Больные ИБС (п=41)
Т У2 АР, ч	9,8±0,6	14,1±1,1“
CI АР, мл/(кг ■ ч)	41,6±1,7	38,4±2,7
Vd АР, л/кг	0,57±0,014	0,69±0,02*
ОБ, г/л	77±1,4	74±0,9
АБ, г/л	49,6±0,9	43,1±0,4
БР, мкмоль/л	11,9±0,8	9,6±0,8
ЩФ, ед/л	189±9,8	198±1,1
АЛТ, ед/л	37,2±1,7	29,4±2,7
АСТ, ед/л	44,3±0,4	35,8±1,4
ГГТ, ед/л	40,9±3,3	42,5±5,4

* Р<0,05различия достоверны по сравнению с показателями у здоровых лиц на 40%, а клиренс АР снижался на 32% по сравнению с исходными данными. На 8-12-е сутки после операции скорость микросомального окисления в печени заметно увеличивалась, а показатели фармакокинетики АР приближались к дооперационным значениям (табл. 2).

В группе больных, оперированных на работающем сердце («of pump»), показатели фармакокинетики АР как в первые, так и на 8-12-е сутки после операции достоверно не изменялись, что указывало на отсутствие нарушений МФП в послеоперационном периоде (табл. 2). Следовательно, снижение скорости печеночного метаболизма у больных, оперированных в условиях ИК, свидетельствовало о повреждающем действии последнего на систему микросомальных ферментов печени, что вполне объяснимо активирующим влиянием перфузии на перекисное окисление липидов и системный воспалительный ответ, ответственных за образование свободных радикалов и провоспалитель-ных цитокинов, обладающих существенным ингибирующим действием на ферментативную систему в печени, включая монооксигеназную [4, 6, 11].

При проведении корреляционного анализа показателей фармакокинетики АР с исходной ФВ зависимости не обнаружено. Однако у пациентов, оперированных на «открытом» сердце, выявлена прямая корреляционная связь в первые сутки после операции между клиренсом АР и степенью изменения ФВ (r = 0,61; Р<0,05), а также обратная зависимость между периодом

Таблица 2

Показатели	Операции
	с использованием ИК (п=34)	«of pump» (п=7)	с использованием ИК (п=34)	«of pump» (п=7)	с использованием ИК (п=34)	«of pump» (п=7)
	Т %	\Р, ч	CI АР, м	л/(кг ■ ч)	Vd АР	’, л/кг
До операции После операции, сут.	14,1±1,1	14,7±2,3	38,4±2,7	33,7±5,1	0,69±0,02	0,62±0,04
1-е	19,8±1,2*	16,8±2,0	26,3±1,8*	30,6±5,1	0,67±0,02	0,65±0,04
Д %	+40	+14	-32	-9	-3	+5
8-12-е	16,3±1,4	14,9±2,1	32,6±2,1	34,6±6,1	0,64±0,03	0,68±0,08
Д %	+16	+1	-15	+3	-7	+10

* Р<0,05 различия достоверны по сравнению с показателями в исходном периоде

Динамика показателей фармакокинетики антипирина у больных ИБС, оперированных в условиях ИК и «of pump»

полувыведения АР и степенью изменения ФВ (r = -0,58; Р<0,05). Это свидетельствовало, что с повышением сократительной способности миокарда скорость микросомального окисления в печени возрастала.

При исследовании МФП в группах больных с высокой и низкой ФВ разницы между исходными показателями фармакокинетики АР не обнаружено. В первые сутки после операции степень замедления печеночного метаболизма у пациентов обеих групп была также идентична. Однако в более отдаленный период в динамике МФП выявлены существенные различия. Если у больных с исходно высокой ФВ печеночный метаболизм на 8-12-е сутки после операции заметно повышался, то у пациентов с низкой ФВ МФП оставалась достоверно сниженной (табл. 3). При этом выявлено, что длительность перфузии у пациентов с низкой сократительной способностью миокарда была примерно в полтора раза выше по сравнению с первой группой.

Проведенный корреляционный анализ позволил установить, что у пациентов с низкой ФВ как в первые, так и на 8-12-е сутки после операции имелась положительная зависимость между длительностью перфузии и степенью увеличения периода полувыведения АР (r=0,51; 0,77; Р<0,05). Это свидетельствовало, что степень повреждающего действия ИК на микросомальные ферменты печени зависит от его длительности. Выраженный депрессивный эффект длительной перфузии на печеночный метаболизм, вероятно, связан с избыточным образованием продуктов перекисного окисления ли пидов и провоспалительных цитокинов, оказывающих, как известно, повреждающее действие на микросомальные монооксигеназы печени [7, 12].

При оценке функциональных проб печени (табл. 4) установлено, что у больных, оперированных в условиях ИК, в первые сутки после операции умеренно снижалось содержание общего белка, альбумина и холестерина. При этом концентрация общего билирубина несколько возрастала, однако не превышала нормальных значений. На 8-12-е сутки после операции показатели общего белка и билирубина восстанавливались до исходного уровня. Содержание альбумина оставалось достоверно сниженным, что отражало замедление белковосинтетической функции печени, которая, как известно, связана с синтезом мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. При этом восстановление общего белка к 8-12-м суткам происходит, вероятно, за счёт глобулиновой фракции. Снижение общего холестерина в первые сутки после хирургического вмешательства, возможно, связано с повышенным его расходом вследствие активации процессов перекисного окисления липидов [2].

Анализ ферментативных систем печени выявил умеренное повышение активности АСТ в первые сутки после операции и нормализацию ее показателей в более отдаленный период. При этом показатели АЛТ, ЩФ и ГГТ были несколько снижены, достигая исходного уровня на 8-12-е сутки после хирургического вмешательства (табл. 4). Так как АСТ является не строго специфичным маркером цитолиза гепа-

Таблица 3

Динамика показателей фармакокинетики антипирина у пациентов ИБС с различной фракцией выброса

Показатели	Фракция выброса более 40% менее 40% более 40% менее 40% (п=18)       (п=16)        (п=18)        (п=16) Т У2 АР, ч                CI АР, мл/(кг . ч)
До операции После операции, 1-е Д % 8-12-е Д %	14,7±1,7     13,3±1,3      35,2±2,9       42±4,6 сут. 20,6±1,8*    18,9±1,7*     23,7±2,0*     25,5±2,2* +40         +42          -33          -39 15,2±1,8     18,2±2,1*      36,4±2,5      29,1±2,9* +3          +37           +3           -31

* Р<0,05 различия достоверны по сравнению с показателями в исходном периоде

Таблица 4

Показатели функциональных проб печени у больных ИБС после операции на «открытом сердце»

Показатели	До операции _ (п=34)	После операции, сутки
		1-е (п=34)	8-12-е (п=34)
Общий белок, г/л	72,2±0,9	60,3±1,0*	70,3±1,1
Альбумин, г/л	42,2±0,58	34,7±0,63*	38,3±0,7*
Холестерин, ммоль/л	5,9±0,3	4,0±0,19*	5,2±0,24
Общий билирубин, мкмоль/л	10,5±0,95	14,5±1,52*	9,11±1,03
АЛТ, ед/л	27,2±2,7	28,9±3,4	37,5±9,5
АСТ, ед/л	30,4±1,4	69,8±10,4*	31,1±3,6
ГГТП, ед/л	37,8±4,9	28,2±2,72*	68,7±10
ЩФ, ед/л	195,8±24,7	160,9±14,4*	247,6±28,5

* Р<0,05 различия достоверны по сравнению с показателями до операции тоцитов, динамика активности ферментов свидетельствовала об отсутствии холестаза и воспаления в печени, которые, как известно, обладают значительным повреждающим эффектом на систему цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ вследствие детергентного действия ненасыщенных жирных кислот и цитолиза.

Важно отметить, что замедление печеночного метаболизма в послеоперационном периоде подтверждали и клинические наблюдения. Так, больные с длительной перфузией требовали более редкого назначения анальгетиков и седативных препаратов. Более того, прогрессирующее снижение МФП на 8-12-е сутки после операции являлось неблагоприятным призна ком, свидетельствующим о возможном развитии полиорганной недостаточности.

Полученные данные о замедлении микросомального окисления в печени указывают на необходимость тщательной коррекции стандартных доз фармакопрепаратов в лечении кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

• 1.    Кардиохирургические вмешательства на «открытом сердце» у больных ИБС приводят к подавлению монооксигеназной функции печени в первые и восстановлению ее на 8-12-е сутки после операции.

• 2.    Искусственное кровообращение оказывает выраженное повреждающее действие на активность микросомальных монооксигеназ печени.

• 3.    Степень замедления печеночного метаболизма имеет прямую зависимость от длительности перфузии и уровня снижения фракции выброса левого желудочка.

• 4.    Динамика восстановления печеночного метаболизма зависит от величины исходной фракции выброса и продолжительности искусственного кровообращения.

• 5.    Замедление микросомального окисления в печени после операций на открытом сердце повышает чувствительность кардиохирургических больных к лекарственной терапии и требует дифференцированного подхода к ее назначению.