Влияние полиморфизма генов GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и прогноз сердечно-сосудистых осложнений: систематический обзор

Влияние полиморфизма генов GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и прогноз сердечно-сосудистых осложнений: систематический обзор

Автор: Логинова И.Ю., Кургузов А.В., Исаев А.С., Каменская О.В., Доронин Д.В., Клинкова А.С., Чернявский А.М.

Журнал: Патология кровообращения и кардиохирургия @journal-meshalkin

Рубрика: Обзоры

Статья в выпуске: 4 т.28, 2024 года.

Бесплатный доступ

Актуальность. Выявление предикторов резистентности к антитромбоцитарным препаратам, включая поиск новых генетических полиморфизмов, отвечающих за развитие патологического процесса, позволит снизить риск осложнений после кардиохирургических вмешательств и улучшить послеоперационный прогноз. Цель. Изучить данные о полиморфизме генов GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) и их влиянии на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и неблагоприятный исход кардио­хирургических вмешательств. Методы. Систематический обзор провели в соответствии с критериями PRISMA. С помощью поисковых запросов и ключевых слов выполнили поиск исследований в базах данных Medline (PubMed), Google Scholar и Российский индекс научного цитирования. При первичном отборе получили 3 210 результатов. В итоговый анализ отобрали 21 исследование, проведенное с 2004 по 2024 г. Результаты. С 2017 г. публикуют работы, в которых показана взаимо­связь полиморфизма GUCY1A3 с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также с аномальной реакцией на препараты ацетилсалициловой кислоты. Механизм патологического процесса связан с влиянием полиморфизма гена на вазореактивность, агрегацию тромбоцитов и, соответственно, на риск тромботических осложнений. Полиморфизмы CYP2C19*2 и CYP2C19*3 — наиболее распространенные варианты аллелей, которые снижают метаболизм клопидогрела и увеличивают вероятность сердечно-сосудистых событий. Однако терапия, основанная на генотипировании CYP2C19, требует более детального изу­чения с учетом этнических, демографических и социально-экономических факторов. Заключение. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелу и другим антитромбоцитарным препаратам зависит от многих генетических факторов. Дальнейшее изучение полиморфизмов генов GUCY1A3 и CYP2C19 перспективно для разработки алгоритмов генотип-ориентированной антитромбоцитарной терапии, внедрение в медицинскую практику которой позволит уменьшить количество осложнений после кардиохирургических вмешательств и улучшить качество медицинской помощи.

Еще

Аспиринорезистентность, клопидогрел, резистентность к антитромбоцитарным препаратам, CYP2C19, GUCY1A3

Короткий адрес: https://sciup.org/142242704

IDR: 142242704   |   DOI: 10.21688/1681-3472-2024-4-7-17

Список литературы Влияние полиморфизма генов GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и прогноз сердечно-сосудистых осложнений: систематический обзор

  • Neumann F.-J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., Alfonso F., Banning A.P., Benedetto U., Byrne R.A., Collet J.-P., Falk V., Head S.J., Jüni P., Kastrati A., Koller A., Kristensen S.D., Niebauer J., Richter D.J., Seferovic P.M., Sibbing D., Stefanini G.G., Windecker S., Yadav R., Zembala M.O.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40(2):87-165. PMID: 30165437. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394
  • Коротаева Е.С., Королева Л.Ю., Ковалева Г.В., Кузьменко Е.А., Носов В.П. Основные предикторы тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства на фоне различной двойной антитромбоцитарной терапии. Кардиология. 2018;58(1S):12-21. https://doi.org/10.18087/cardio.2423 Korotaeva E.S., Koroleva L.Yu., Kovaleva G.V., Kuzmenko E.A., Nosov V.P. Major predictors of stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome following transcutaneous coronary intervention who received different double antiplatelet therapy. Kardiologiia = Cardiology. 2018;58(1S):12-21. (In Russ.) https://doi.org/10.18087/cardio.2423
  • Wand S., Adam E.H., Wetz A.J., Meybohm P., Kunze-Szikszay N., Zacharowski K., Popov A.F., Moritz A., Moldenhauer L., Kaiser J., Bauer M., Weberet C.F. The prevalence and clinical relevance of ASA nonresponse after cardiac surgery: a prospective bicentric study. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(1):179-185. PMID: 28301911; PMCID: PMC6714620. https://doi.org/10.1177/1076029617693939
  • McLoughlin J., Farrow L., Ashcroft G.P. Prevalence of aspirin resistance among the arthroplasty population: A pilot study. Musculoskeletal Care. 2022;20(3):676-680. PMID: 35170209. https://doi.org/10.1002/msc.1619
  • da Silva G.F., Lopes B.M., Moser V., Ferreira L.E. Impact of pharmacogenetics on aspirin resistance: a systematic review. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(1):62-73. PMID: 36918009; PMCID: PMC10014202. https://doi.org/10.1055/s-0042-1758445
  • Lordkipanidze M., Pharand C., Schampaert E., Turgeon J., Palisaitis D.A., Diodati J.G. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2007;28(14):1702-1708. PMID: 17569678. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehm226
  • Cai G., Zhou W., Lu Y., Chen P., Lu Z., Fu Y. Aspirin resistance and other aspirin-related concerns. Neurol Sci. 2016;37(2):181-189. PMID: 26573589. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2412-x
  • Wang J., Liu J., Zhou Y., Wang F., Xu K., Kong D., Bai J., Chen J., Gong X., Meng H., Li C. Association among PlA1/A2 gene polymorphism, laboratory aspirin resistance and clinical outcomes in patients with coronary artery disease: An updated meta-analysis. Sci Rep. 2019;9(1):13177. PMID: 31511539; PMCID: PMC6739359. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49123-y
  • Du G., Lin Q., Wang J. A brief review on the mechanisms of aspirin resistance. Int J Cardiol. 2016;220:21-26. PMID: 27372038. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.06.104
  • Christopher R., Sundaravadivel P., Chandra S.R., Ramakrishnan S. Platelet ADP receptor (P2RY1) polymorphism and the risk of inadequate platelet response to aspirin: Study in patients with ischemic stroke. Research Square. Epub 2024 Jan 10. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3836500/v1
  • Peng L.-L., Zhao Y.-Q., Zhou Z.-Y., Jin J., Zhao M., Chen X.-M., Chen L.-Y., Cai Y.-F., Li J.-L., Huang M. Associations of MDR1, TBXA2R, PLA2G7, and PEAR1 genetic polymorphisms with the platelet activity in Chinese ischemic stroke patients receiving aspirin therapy. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(11):1442-1448. PMID: 27641736; PMCID: PMC5099418. https://doi.org/10.1038/aps.2016.90
  • Xue M., Yang X., Yang L., Kou N., Miao Y., Wang M., Ren J., Zhao Q. rs5911 and rs3842788 genetic polymorphism, blood stasis syndrome, and plasma TXB2 and hs‐CRP levels are associated with aspirin resistance in Chinese chronic stable angina patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:9037094. PMID: 28465708; PMCID: PMC5390593. https://doi.org/10.1155/2017/9037094
  • Ferreira M., Freitas-Silva M., Assis J., Pinto R., Nunes J.P., Medeiros R. The emergent phenomenon of aspirin resistance: Insights from genetic association studies. Pharmacogenomics. 2020;21(2):125-140. PMID: 31957546. https://doi.org/10.2217/pgs-2019-0133
  • Wolf B., Kessler T., Schunkert H. Genetik der koronaren Herzkrankheit. Aktuelle Kardiologie. 2018;7(03):197-203. https://doi.org/10.1055/a-0624-1871
  • Kessler T., Wobst J., Wolf B., Eckhold J., Vilne B., Hollstein R., Ameln S., Dang T.A., Sager H.B., Rumpf P.M., Aherrahrou R., Kastrati A., Björkegren J.L.M., Erdmann J., Lusis A.J., Civelek M., Kaiser F.J., Schunkert H. Functional characterization of the GUCY1A3 coronary artery disease risk locus. Circulation. 2017;136(5):476-489. PMID: 28487391; PMCID: PMC5560301. https://doi.org/10.1161/circulationaha.116.024152
  • Malinowski D., Zawadzka M., Safranow K., Droździk M., Pawlik A. SELL and GUCY1A1 gene polymorphisms in patients with unstable angina. Biomedicines. 2022;10(10):2494. PMID: 36289756; PMCID: PMC9598954. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102494
  • Жабин С.Н., Лазаренко В.А., Черноусова С.С., Башкатов Д.А., Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Быканова М.А., Полоников А.В. Полиморфизм rs7692387 гена GUCY1A1 – генетический маркер развития облитерирующего атеросклероза у курильщиков. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2022;28(2):36-42. https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-2-36-42 Zhabin S.N., Lazarenko V.A., Chernousova S.S., Bashkatov D.A., Azarova Yu.E., Kolesova E.Yu., Bykanova M.A., Polonikov A.V. Polymorphism rs7692387 of GUCY1A1 as a genetic marker for peripheral artery disease in cigarette smokers. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2022;28(2):36-42. (In Russ.) https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-2-36-42
  • Friede K.A., Voora D. Genetic influences on aspirin response in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Res. 2019;115(10):1452-1453. PMID: 31049556; PMCID: PMC6933505. https://doi.org/10.1093/cvr/cvz110
  • Kessler T., Wolf B., Eriksson N., Kofink D., Mahmoodi B.K., Rai H., Tragante V., Åkerblom A., Becker R.C., Bernlochner I., Bopp R., James S., Katus H.A., Mayer K., Munz M., Nordio F., O’Donoghue M.L., Sager H.B., Sibbing D., Solakov L., Storey R.F., Wobst J., Asselbergs F.W., Byrne R.A., Erdmann J., Koenig W., Laugwitz K.-L., Ten Berg J.M., Wallentin L., Kastrati A., Schunkert H. Association of the coronary artery disease risk gene GUCY1A3 with ischaemic events after coronary intervention. Cardiovasc Res. 2019;115(10):1512-1518. PMID: 30768153. https://doi.org/10.1093/cvr/cvz015
  • Li J.-L., Liu L.-Y., Jiang D.-D., Jiang Y.-Y., Zhou G.-Q., Mo D.-C., Luo M. Associations between GUCY1A3 genetic polymorphisms and large artery atherosclerotic stroke risk in Chinese Han population: a case-control study. Lipids Health Dis. 2019;18(1):233. PMID: 31883534; PMCID: PMC6935057. https://doi.org/10.1186/s12944-019-1177-2
  • Hall K.T., Kessler T., Buring J.E., Passow D., Sesso H.D., Zee R.Y.L., Ridker P.M., Chasman D.I., Schunkert H. Genetic variation at the coronary artery disease risk locus GUCY1A3 modifies cardiovascular disease prevention effects of aspirin. Eur Heart J. 2019;40(41):3385-3392. PMID: 31228190; PMCID: PMC6933533. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz384
  • Pradhan A., Bhandari M., Vishwakarma P., Sethi R. Clopidogrel resistance and its relevance: Current concepts. J Family Med Prim Care. 2024;13(6):2187-2199. PMID: 39027844; PMCID: PMC11254075. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_1473_23
  • Kirac D., Yaman A.E., Doran T., Mihmanli M., Keles E.C. COX-1, COX-2 and CYP2C19 variations may be related to cardiovascular events due to acetylsalicylic acid resistance. Mol Biol Rep. 2022;49(4):3007-3014. PMID: 35000048. https://doi.org/10.1007/s11033-022-07124-7
  • Cavallari L.H., Lee C.R., Beitelshees A.L., Cooper-DeHoff R.M., Duarte J.D., Voora D., Kimmel S.E., McDonough C.W., Gong Y., Dave C.V., Pratt V.M., Alestock T.D., Anderson R.D., Alsip J., Ardati A.K., Brott B.C., Brown L., Chumnumwat S., Clare-Salzler M.J., Coons J.C., Denny J.C., Dillon C., Elsey A.R., Hamadeh I.S., Harada S., Hillegass W.B., Hines L., Horen¬stein R.B., Howell L.A., Jeng L.J.B., Kelemen M.D., Lee Y.M., Magvanjav O., Montasser M., Nelson D.R., Nutescu E.A., Nwaba D.C., Pakyz R.E., Palmer K., Peterson J.F., Pollin T.I., Quinn A.H., Robinson S.W., Schub J., Skaar T.C., Smith D.M., Sriramoju V.B., Starostik P., Stys T.P., Stevenson J.M., Varunok N., Vesely M.R., Wake D.T., Weck K.E., Weitzel K.W., Wilke R.A., Willig J., Zhao R.Y., Kreutz R.P., Stouffer G.A., Empey P.E., Limdi N.A., Shuldiner A.R., Winterstein A.G., Johnson J.A.; IGNITE Network. Multisite investigation of outcomes with implementation of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11(2):181-191. PMID: 29102571; PMCID: PMC5775044. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2017.07.022
  • Shen D.-L., Wang B., Bai J., Han Q., Liu C., Huang X.-H., Zhang J.-Y. Clinical value of CYP2C19 genetic testing for guiding the antiplatelet therapy in a Chinese population. J Cardiovasc Pharmacol. 2016;67:232-236. PMID: 26727381. https://doi.org/10.1097/fjc.0000000000000337
  • Xie X., Ma Y.-T., Yang Y.-N., Li X.-M., Zheng Y.-Y., Ma X., Fu Z.-Y., Ba Bayinsilema, Li Y., Yu Z.-X., Chen Y., Chen B.-D., Liu F., Huang Y., Liu C., Baituola G. Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention: a randomized control trial. Int J Cardiol. 2013;168(4):3736-3740. PMID: 23850318. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.014
  • Castrichini M., Luzum J.A., Pereira N. Pharmacogenetics of antiplatelet therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2023;63:211-229. PMID: 35914768; PMCID: PMC9868113. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-051921-092701
  • Liu J., Zhao Y., Chen H., Yang F., Chen L., Hao G., Gao X. Relationship between recurrent ischemic events in cerebrovascular disease and cytochrome P450 2C19 gene polymorphism on the basis of thrombelastography. Ann Palliat Med. 2022;11(1):240-249. PMID: 35144415. https://doi.org/10.21037/apm-21-3775
  • Li L., Luo S. Analysis of CYP2C19 gene genotype in patients with acute cerebral infarction and its relationship with disease progression. Russ J Genet. 2023;59:1092-1097. https://doi.org/10.1134/S1022795423100083
  • Cheng Y., Sun Y., Zhang D., Ma X., Liu C., Hu C., Sun T., Zhao Z., Liu X., Zhou Y. Influence of CYP2C19 genetic variants and smoking on dual antiplatelet efficacy in patients with coronary artery disease. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1105001. PMID: 36760562; PMCID: PMC9902702. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1105001
  • Li W., Yang X., Chen J., Zhu J.-W., Zeng L.-H., Long H.-H., Chen Z., Tang J., Lan X.-F. The association between CYP2C19 genetic polymorphism and prognosis in patients receiving endovascular therapy. Ann Indian Acad Neurol. 2024;27(1):27-33. PMID: 38495252; PMCID: PMC10941889. https://doi.org/10.4103/aian.aian_564_23
  • Marcucci R., Berteotti M., Gragnano F., Galli M., Cavallari I., Renda G., Capranzano P., Santilli F., Capo¬danno D., Angiolillo D.J., Cirillo P., Calabrò P., Patti G., De Caterina R. Monitoring antiplatelet therapy: where are we now? J Cardiovasc Med. 2023;24(Suppl 1):e24-e35. https://doi.org/10.2459/jcm.0000000000001406
  • Aftab Siddiqui M., Jain C., Usmani A., Hafeez A., Khalid M., Mujahid M. Pharmacogenetics and pharmacogenomics impact on aspirin response. In: Khullar M., Mittal A., Patil A., editors. Pharmacogenomics and Pharmacogenetics in Drug Therapy. IntechOpen, 2024. 116 p. https://doi.org/10.5772/intechopen.113026
  • Nguyen A.B., Cavallari L.H., Rossi J.S., Stouffer G.A., Lee C.R. Evaluation of race and ethnicity disparities in outcome studies of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy. Front Cardiovasc Med. 2022;9:991646. PMID: 36082121; PMCID: PMC9445150. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.991646
  • Krishnan K., Nguyen T.N., Appleton J.P., Law Z.K., Caulfied M., Cabrera C.P., Lenthall R., Hewson D., England T., McConachie N., Dhillon P., Malik L., Podlasek A., Smith C.J., Dawson J., Robinson T.G., Sprigg N., James M.A., White P., Desborough M.J.R., Hermans J., Bath P.M. Antiplatelet resistance: A review of concepts, mechanisms, and implications for management in acute ischemic stroke and transient ischemic attack. Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3(3):e000576. https://doi.org/10.1161/svin.122.000576
  • Ogweno G., Kimathi E. Emerging clinical problem of resistance to antiplatelet therapy in primary prevention and treatment of cardiovascular events in people living with HIV: Conundrum despite effective cART. In: Okware S., editor. HIV Treatment — New Development. IntechOpen, 2024. 116 p. https://doi.org/10.5772/intechopen.112500
  • Семащенко К.С., Монгуш Т.С., Косинова А.А., Субботина Т.Н., Гринштейн Ю.И. Изучение ассоциации нуклеотидных полиморфизмов в генах тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 с развитием резистентности к антитромбоцитарным препаратам у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022;18(3):289-296. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-06-15 Semashchenko K.S., Mongush T.S., Kosinova A.A., Subbotina T.N., Grinshtein Y.I. Study the association of nucleotide polymorphisms in platelet receptor and cytochrome P450 genes with the development of resistance to antiplatelet drugs in patients with coronary artery disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2022;18(3):289-296. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-06-15
  • Якуббеков Н.Т., Муллабаева Г.У., Абдуллаева С.Я., Никишин А.Г. Сравнительный анализ степени и скорости агрегации тромбоцитов на терапии клопидогрелем и прасугрелем с учетом G681A гена CYP2C19 у больных с многососудистом поражением коронарного русла. Высшая школа. 2022;(10):57-61. Yakubbekov N.T., Mullabaeva G.U., Abdullaeva S.Ya., Nikishin A.G. Comparative analysis of the degree and rate of platelet aggregation on therapy with clopidogrel and prasugrel, taking into account G681A of the CYP2C19 gene in patients with multivessel coronary disease. Vysshaya shkola = Higher School. 2022;(10):57-61. (In Russ.)
  • Пронько Т.П., Снежицкий В.А., Степуро Т.Л., Копыцкий А.В. Ассоциация полиморфных вариантов генов CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 и eNOS3 с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в разные сроки инфаркта миокарда. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2023;19(3):222-229. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2023-2904 Pronko T.P., Snezhitskiy V.A., Stepuro T.L., Kapytski A.V. Association of polymorphic variants of CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 and eNOS3 genes with high residual platelet reactivity while taking clopidogrel and acetylsalicylic acid at different terms of myocardial infarction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(3):222-229. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2023-2904
  • Tuteja S., Glick H., Matthai W., Nachamkin I., Nathan A., Monono K., Carcuffe C., Maslowski K., Chang G., Kobayashi T., Anwaruddin S., Hirshfeld J., Wilensky R.L., Herrmann H.C., Kolansky D.M., Rader D.J., Giri J. Prospective CYP2C19 genotyping to guide antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. Circ Genom Precis Med. 2020;13(1):11-19. PMID: 31928229. https://doi.org/10.1161/circgen.119.002640
  • Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., Hermanides R.S., van ’t Hof A.W.J., van der Harst P., Barbato E., Morisco C., Tjon Joe Gin R.M., Asselbergs F.W., Mosterd A., Herrman J.-R., Dewilde W.J.M., Janssen P.W.A., Kelder J.C., Postma M.J., de Boer A., Boersma C., Deneer V.H.M., Ten Berg J.M. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. N Eng J Med. 2019;381(17):1621-1631. PMID: 31479209. https://doi.org/10.1056/nejmoa1907096
  • Pereira N.L., Farkouh M.E., So D., Lennon R., Geller N., Mathew V., Bell M., Bae J.-H., Jeong M.H., Chavez I., Gordon P., Abbott J.D., Cagin C., Baudhuin L., Fu Y.-P., Goodman S.G., Hasan A., Iturriaga E., Lerman A., Sidhu M., Tanguay J.-F., Wang L., Weinshilboum R., Welsh R., Rosenberg Y., Bailey K., Rihal C. Effect of genotype-guided oral P2Y12 inhibitor selection vs conventional clopidogrel therapy on ischemic outcomes after percutaneous coronary intervention: The TAILOR-PCI randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(8):761-771. PMID: 32840598; PMCID: PMC7448831. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12443
  • Мальцева А.Н., Гринштейн Ю.И. Недостаточный ответ тромбоцитов на применение ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела при ишемической болезни сердца после коронарной реваскуляризации. Является ли резистентность к антитромбоцитарным препаратам обратимой? РМЖ. 2021;9:1-5. Maltseva A.N., Grinshtein Yu.I. Lack of platelet response to the use of acetylsalicylic acid and clopidogrel in coronary heart disease after coronary revascularization. Is resistance to antiplatelet drugs reversible? RMJ. 2021;9:1-5. (In Russ.)
Еще
Статья научная
QR-код для установки приложения SciUp Наведите камеру и скачайте бесплатное приложение SciUp