Влияние полиморфных вариантов генов HOCT1 и ABCG2 на терапию и продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом

с помощью ХМА (65 %): 5 пациентов с ОМЛ,7 ОЛЛ и один пациент с острым лейкозом смешанного фенотипа. Для всех пациентов этой группы с ПГ в дебюте этот же паттерн подтверждался в рецидиве. У одной пациентки с B-ОЛЛ в дебютной опухолевой ДНК была установлена ПГ в 10 из 15 гетерозиготных локусов этот же STR-профиль с ПГ воспроизводился в образцах из всех рецидивов:3 костномозговых и 4 нейрорецидива. ХМА показал,что ПГ в локусах STR является результатом ОРД, захватывающей плечо или всю хромосому, в 20 случаях, и результатом делеции в 10 случаях ПГ. Для двух пациентов с рецидивом ОМЛ и мутацией FLT3-ITD (13q12.11) ОРД длинного плеча

13 хромосомы обеспечивала гомозиготность этой мутации. Для одной пациентки с Т-ОЛЛ ПГ в регионе 1p36.3–1p35.3 привела к появлению гомозиготного генотипа резус-фактора RH*CwCwDee в рецидиве.

Выводы . Частота ПГ в локусах STR значительно выше в группе пациентов с рецидивами. ОРД объясняет появление гомозиготных генотипов в дебюте и рецидиве заболевания. ХМА позволяет выявить гены-кандидаты в области ОРД или регионе изменения копийности (де-леции, дупликации), вовлеченные в онкогенез у определенного пациента,что может помочь в выборе эффективной таргетной терапии.

Н. Р. Рябчикова1, Г. Ш. Сафуанова1, Э. К. Хуснутдинова2, И. Р. Минниахметов2,3,В.

И. Никуличева1, А. У. Багаутдинова4, А. Ф. Яхина4

• ¹    Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа

• ²    Институт биохимии и генетики — обособленное структурное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук, г. Уфа

• ³    Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республиканский медико-генетический центр, Уфа

• ⁴    Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республиканская клиническая больница им Г. Г. Куватова, Уфа

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ HOCT1 И ABCG2 НА ТЕРАПИЮ

И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

Введение. За последние десятилетия исследователи достигли огромных успехов в понимании молекулярно-биологических основ патогенеза и отработки механизмов диагностики и мониторирования таргет-ной терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ). Научные работы свидетельствуют о замечательных результатах лечения этого наиболее распространенного миелопролиферативного заболевания ингибиторами тирозинкиназ (ИТК)1 и 2 поколения. В то же время,все чаще встречаются исследования по изучению развития резистентности или недостаточного эффекта при лечении ИТК. Особое место занимает дальнейшее изучение генетики этого миелопролиферативного заболевания и поиск прогностических маркеров полиморфных вариантов различных генов для понимания индивидуализированного ответа на лечение и продолжительности жизни пациентов. На сегодняшний день существует мало исследований экспрессии генов переносчиков органических катионов участвующих в метаболизме ингибиторов тирозинкиназ: hOCT1 ABCG2 на клинических образцах ХМЛ,а также влияния их экспрессии в определении исхода лечения.

Цель. Оценить влияние полиморфных вариантов генов hOCT1 и ABCG2 на терапию и продолжительность жизни больных ХМЛ.

Материалы и методы. Генетические исследования проводились у 114 пациентов с клинически и цитогенетически установленным диагнозом ХМЛ в хронической стадии, находившихся под наблюдением гематологов Республиканской клинической больницы. Мужчин было 55, женщин 59, медиана возраста составила 43 года (от 14 до 76 лет). Все больные получали лечение ИТК (согласно национальным клиническим рекомендациям и ELN). Сравниваемые группы по ответу на лечение рандомизированы и сопоставимы по полу и возрасту. Анализ полиморфных ДНК-локусов генов hOCT1 и ABCG2 осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и ПДРФ-анализом с последующим электрофорезом в 7–8 % полиакриламидном геле. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием стандартной программы «Microsoft Office Excel» и пакета прикладных программ статистической программы «Statistica 6.0 for Windows», SAS v.9.3. Для оценки продолжительности жизни в зависимости от генотипа полиморфных локусов генов был проведен анализ выживаемости методом Каплана — Мейера.

Результаты. При изучении уровня экспрессии генов ABCG2 и hOCT1 в лейкоцитах периферической крови больных ХМЛ с полным молекулярным ответом (ПМО), резистентных к терапии ИТК, и здоровых лиц обнаружено достоверное повышение уровня экспрессии гена ABCG2 только в группе пациентов с ПМО (р=0,036). Что касается экспрессии гена hOCT1 то статистически значимые различия выявлены между контрольной группой и больными с ПМО (р=0,037), контролем и резистентными к терапии пациентами (р=0,014). Сравнение распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs683369 в гене hOCT1 показало, что генотип *C*C достоверно чаще выявлялся у пациентов с эффективным ответом на лечение — в 75,00 % случаев по сравнению с больными,резистентными к лечению —53,57 % (χ2=3,94, p=0,04, OR=0,38). Частота встречаемости генотипа *С*G была почти в два раза выше у больных ХМЛ,резистентных к терапии — 42,86 %, по сравнению с группой больных с эффективным ответом на лечение ИТК — 21,88 % (χ2=3,92, p=0,04, OR=2,67).

Выводы . Повышение уровня экспрессии генов-переносчиков лекарственных препаратов у больных ХМЛ свидетельствует об их участии в метаболизме ИТК и влиянии на эффективность ответа на лечение. Анализ общей выживаемости пациентов в зависимости от генотипа полиморфных локусов генов hOCT1 и ABCG2 показал, что наиболее значимым и благоприятным для прогноза являлся генотип СС полиморфного локуса rs683369 гена hOCT1 , что является важным прогностическим критерием оценки исходов ХМЛ.