Влияние различных режимов гормональной терапии рака предстательной железы на метаболический синдром и сексуальную функцию

Mishugin Sergey Vladimirovich – MD, PhD, chief of the department of oncological urology, Moscow City Hospital 57, Moscow, Russian Federation

Рак предстательной железы (РПЖ) у значительного числа пациентов не влияет на ожидаемую продолжительность жизни. Относительная суммарная пятилетняя выживаемость для мужчин с диагнозом РПЖ на всех стадиях составляет 98,8% [1]. С улучшением раково-специфичной выживаемости у больных РПЖ внимание к нежелательным явлениям терапии становится особенно важным. Андрогенная депривация уже более 70 лет является важным компонентом лечения больных с местнораспространёнными и метастатическими формами РПЖ и может быть достигнута путем хирургической (двусторонняя орхиэктомия) или медикаментозной кастрации.

Аналоги ЛГРГ в комбинации с лучевой терапией улучшают беспрогрессивную и общую выживаемость при местнораспространенных и локализованных формах РПЖ различной степени риска [2, 3]. Андрогенная депривация также снижает степень болевого синдрома в костях, когда используется в паллиативном лечении при метастатических формах РПЖ [4].

Независимо от показания к применению, кастрационная терапия приводит к значительному снижению циркулирующего тестостерона, в результате чего вызывает ряд сопутствующих изменений – нарушение нормального соотношения мышечной и жировой массы, липидного состава и чувствительности к инсулину, что приводит к возникновению метаболического синдрома. Кастрационная терапия также ассоциирована с риском возникновения диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Поскольку РПЖ – это заболевание, в основном, пожилых мужчин, примерно половина больных к моменту установления диагноза уже имеют сексуальную дисфункцию в той или иной степени, однако для значительной части мужчин сохранение сексуальной активности является очень важным. Тестостерон необходим для нормальной вирилизации мужчин. Низкий уровень тестостерона ассоциирован со снижением либидо и низким уровнем энергии. Снижение уровня тестостерона оказывает серьезное негативное влияние на качество жизни мужчин [5].

В проспективном исследовании мы попытались оценить роль различных режимов гормональной терапии РПЖ в возникновении и степени выраженности метаболического синдрома и влияние на сексуальную активность.

В исследование было включено 56 больных РПЖ с сохранившейся сексуальной активностью. Критериями включения в исследование были: верифицированный местнораспространенный или метастатический рак предстательной железы, возраст до 65 лет, максимальное количество костных аксиальных метастазов до 5 и максимальный показатель Глисона 7. В исследование не включали пациентов при наличии висцеральных метастазов, аппендикулярных костных метастазов и с числом аксиальных костных метастазов больше 5.

Больные получали гормональную терапию в трех разных режимах. В первой группе 22 пациента получали агонисты ЛГРГ (Бусерелин в пролонгированной форме выпуска, 1 раз в 28 дней) в постоянном режиме. Пациенты второй группы – 18 мужчин получали препарат в интермиттирующем режиме. Перед назначением агониста ЛГРГ для профилактики так называемого «синдрома вспышки» всем больным назначался антиандроген (Бикана 50 мг в сутки) перорально в течение 14 дней.

Интермиттирующая терапия представляла собой проведение индукционного курса андрогенной депривации на протяжении 6 месяцев и последующую отмену терапии при условии достижении уровня ПСА ниже 1 нг/мл. Лечение возобновлялось при достижении уровня ПСА выше 5 нг/мл. После достижения концентрации ПСА до вышеуказанных значений начинался второй курс гормонотерапии, который длился ещё 6 месяцев. К концу второго цикла также оценивался уровень ПСА в крови и решали вопрос о возможности следующего перерыва в проведении терапии.

Одним из преимуществ режима интермиттирующей гормональной терапии перед постоянной считается сохранение возможности сексуальной активности пациента в период отмены андрогенной депривации. Однако наблюдение за нашими пациентами показало, что у подавляющего большинства из них после проведения медикаментозной кастрационной терапии в течение 6 месяцев или больше возврата к потенции не произошло. Очевидно, развиваются необратимые изменения, препятствующие возврату эрекции на фоне длительного лечения агонистами ЛГРГ – подавление лютинизирующего гормона, атрофия клеток Лейдига и, даже при последующей отмене терапии, уровень тестостерона не возвращается к исход- ным показателям. Данное обстоятельство заставило нас изменить режим гормональной терапии.

В третей группе 16 больных получали последовательную терапию аналогом ЛГРГ в том же режиме – Бусере-лин (пролонгированная форма выпуска) 1 раз в 28 дней на протяжении 3 месяцев с последующим назначением антиандрогенов – бикалутамид 150 мг в сутки (БИКАНА® ООО «НАТИВА») также в течение 3 месяцев, то есть индукционная терапия проводилась так же в течение 6-ти месяцев, но последовательно двумя препаратами с разным механизмом действия. Возвращение к сексуальной активности у этих пациентов происходило уже через 2–3 недели после завершения действия Бусере-лина, а уровень тестостерона возвращался к исходным значениям в течение месяца от этого момента. Изучение динамики тестостерона после 6-месячной и ещё более длительной терапии показало значительно более замедленный его рост.

Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами на поверхности клеток предстательной железы, тем самым подавляя активизирующее действие андрогенов на внутриклеточный сигнальный каскад, и предотвращает экспрессию генов. Результаты двух крупных мультицентровых исследований, в которых монотерапия бикалута-мидом в высоких дозах (150 мг/день) сравнивалась с хирургической и медикаментозной кастрацией, показали, что после медианы наблюдения 6–8 лет монотерапия бикалутамидом имела эффективность, равную кастрации, однако, качество жизни больных на терапии антиандрогеном в отношении сексуальной активности было значительно выше [6].

Для определения степени выраженности метаболического синдрома больным назначалось комплексное обследование до начала лечения и спустя 12 месяцев после назначения гормональной терапии. Диагноз метаболический синдром ставился на основании американских рекомендаций (Adult Treatment Panel – III), при наличии 3 из 5 нижеперечисленных критериев: уровень глюкозы крови >6,1 ммоль/л, уровень триглицеридов крови ≥1,69 ммоль/л, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,03 ммоль/л, уровень артериального давления ≥130/85 и объем талии больше 102 см.

Сексуальную функцию мы оценивали по результатам заполнения пациентами опросника для больных раком предстательной железы (FACT-P).

Наряду с этим каждый месяц больным производилось измерение уровня ПСА, а также, основываясь на рекомендациях европейского общества урологов, больным, получающим гормональное лечение, проводилось измерение уровня тестостерона первый раз через месяц после начала терапии, и в дальнейшем через 6 месяцев и/или с каждым повышением уровня ПСА.

После проведенного анализа мы получили следующие результаты: спустя 12 месяцев после начала терапии у больных из первой группы, получавших аналоги ЛГРГ в постоянном режиме, у 19 больных отмечалось повышение уровня холестерина в среднем на 10,5%, а также незначительное повышение уровня триглицеридов и ЛПВП. Интересно отметить, что уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) остался неизменным. Данный факт свидетельствует о влиянии гормональной терапии на липидный состав крови. Также у 16 из 22 больных было отмечено повышение массы тела в среднем на 2%, преимущественно за счет увеличения жировой массы. В нашем исследовании мы не проводили измерение уровня инсулина, однако в ряде зарубежных работ было показано, что изменение массы тела, а также замещение мышечной ткани жировой в результате значительного снижения уровня тестостерона, приводит к возрастанию резистентности к инсулину, а это в свою очередь может приводить к диабету и развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Основываясь на этих данных, можно сделать вывод, что развитие метаболических явлений связано с андрогенной депривацией.

Уровень глюкозы крови в среднем повысился у 14 пациентов в среднем на 0,27–0,83 ммоль/л, при этом только 4 пациента превысили диагностический порог в 6,1 ммоль/л. Таким образом, учитывая также остальные критерии, такие как уровень артериального давления и объем талии, в группе постоянной терапии ЛГРГ у 8 пациентов был диагностирован метаболический синдром.

В группе интермиттирующей терапии также было отмечено повышение уровня холестерина у 12 больных в среднем на 7,5%, однако повышение ЛПВЛ, триглицеридов было незначительное, также как и уровня ЛПНП. Повышение массы тела наблюдалось только у 7 больных, в среднем на 1–2%. Однако с уверенностью можно сказать, что больные на интермиттирующей терапии имели меньшие клинические и лабораторные изменения, связанные с гормональным лечением. Уровень глюкозы крови повысился у 6 пациентов в среднем на 0,27–0,83 ммоль/л, однако не один больной не превысил порог в 6,1 ммоль/л, и метаболический синдром, учитывая другие диагностические критерии, был установлен у 3 пациентов.

В группе так называемой последовательной терапии, где трехмесячная терапия агонистами ЛГРГ чередовалась с назначением бикалутомида в монорежиме, у больных также отмечалось изменение липидного состава крови. В среднем, повышение уровня холестерина было отмечено у 9 больных на 10%, также отмечалось значительное повышение уровня триглицеридов и ЛПВП. Уровень ЛПНП, также как и в предыдущих двух группах, оставался неизменным. У 7 больных отмечалось повышение массы тела, в среднем на 2–3%, также как и в группе постоянной тера- пии агонистами ЛГРГ, за счет увеличения жировой массы. Уровень глюкозы крови повышался у 10 больных, в среднем на 0,27–0,83 ммоль/л, из них у 5 больных определялось превышение диагностического порога в 6,1ммоль/л. Таким образом, учитывая артериальную гипертензию 2–3 степени у 6 больных, а также другие диагностические критерии, диагноз метаболический синдром был поставлен 7 больным.

Подводя итоги, мы можем утверждать, что интермиттирующий режим гормональной терапии является наиболее оптимальным с точки зрения развития метаболического синдрома в сравнении с постоянной гормональной депривацией. Также важно отметить, что сопроводительная терапия, а также периодическое комплексное обследование больных, являются важной составляющей частью ведения этих больных. Терапия статинами, модификация диеты, физическая активность являются необходимыми лечебно-профилактическими мероприятиями предупреждения и лечения метаболического синдрома на фоне андрогенной депривации.

Сексуальную функцию больных мы оценивали после 6 месяцев терапии на основании переведенного международного опросника для больных раком предстательной железы FACT-P.

По результатам опросника ни один больной на постоянной терапии аналогами ЛГРГ после шести месяцев терапии не вернулся к сексуальной активности, однако почти все больные из группы интермиттирующей терапии с последовательным назначением Бусерелина в пролонги- рованной форме выпуска и Биканы смогли возобновить сексуальную жизнь уже через 15–20 недель от начала индукционного или последующего курса. Некоторым больным сразу же после окончания действия Бусерелина был рекомендован приём ингибиторов 5-дифосфэстеразы в обычном режиме, что ускоряло процесс восстановления сексуальной активности и оказывалось особенно полезным у тех пациентов, которые использовали эти препараты до начала лечения РПЖ.

Подводя итоги, можем сказать, что идеальным подходом к гормональному лечению РПЖ является поиск баланса между эффективностью терапии, качеством жизни больного и тяжестью сопутствующих нежелательных явлений. Индивидуальный подход к выбору режима должен быть осуществлён на основе учета большого количества критериев, учитывающих степень распространения и злокачественности опухолевого процесса, физического и эмоционального настроя пациента и механизма действия используемых лекарственных препаратов с обязательным учетом возможных осложнений.

Одним из вариантов гормональной терапии больных с местнораспространёнными и метастатическими формами рака предстательной железы с удовлетворительными и промежуточными факторами прогноза может быть проведение интермиттирующего лечения с последовательным применением кастрационной терапии и высоких доз антиандрогенов.