Влияние ренальной денервации на диастолическую функцию левого желудочка у больных резистентной артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) занимает центральное место в патофизиологии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ), которая встречается у половины госпитализированных больных по поводу ХСН и ассоциируется с высокой кардиоваскулярной смерт- ностью [1]. В современном обществе ХСНсФВ стала доминирующим фенотипом ХСН, что обусловлено старением населения, увеличением распространенности артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа (СД2) и ожирения. Высокая полиморбидность служит отличительной чертой ХСНсФВ [2], и распространенность АГ и СД2 при ХСНсФВ составляет до 90 и 40% соответственно [2]. Наличие резистентных форм АГ ассоциируется с трехкратным увеличением риска ХСН [3], а сочетание резистентной АГ (РАГ) с СД2 еще более ускоряет развитие ХСНсФВ, что обусловлено не только комбинацией негативного влияния на сердечную мышцу гемодинамической нагрузки и метаболических нарушений [4, 5], но и существенным возрастанием симпатической активности [6].

Понимание значимости повышения симпатического тонуса в патогенезе ДД ЛЖ и ХСНсФВ [7] послужило концептуальной основой использования нейромодулирующих стратегий лечения. Поскольку фармакологические методы симпатической супрессии не позволили добиться значительного улучшения прогноза при ХСНсФВ [7], исследовательский интерес сместился в сторону инвазивных методик, наиболее изученной из которых является ренальная денервация (РДН) [8]. В основе этой процедуры лежит разрушение эфферентных и афферентных симпатических нервных окончаний в адвентиции почечных артерий, что не только уменьшает гемодинамическую нагрузку на миокард в результате усиления диуреза и натрийуреза, но и снижает глобальный симпатический тонус [9]. Эти эффекты РДН могут быть наиболее привлекательны для больных с сочетанием РАГ и СД. Вместе с тем особенности влияния РДН на состояние диастолической функции (ДФ) ЛЖ у данной категории больных изучены недостаточно, а вопросы, касающиеся возможных механизмов улучшения ДФ, остаются открытыми.

Цель исследования: оценить изменение ДФ ЛЖ у больных РАГ в сочетании с СД2 через 6 мес. после РДН по данным ЭхоКГ во взаимосвязи с изменением гемодинамических показателей.

Материал и методы

Оценка ДФ ЛЖ через 6 мес. после РДН была выполнена у 30 больных РАГ в сочетании с СД2, госпитализированных в НИИ кардиологии Томского НИМЦ в период с 2013 по 2021 гг. Критерием включения было наличие истинной РАГ в сочетании с СД2 у лиц обоего пола в возрасте от 40 до 80 лет, подписавших информированное согласие. Критериями РАГ cчитали отсутствие контроля артериального давления (АД), несмотря на прием трех и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах.

Критерии невключения: псевдорезистентность, вторичные формы АГ, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) > 10 %, СД 1-го типа, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2, беременность, фибрилляция предсердий, стенозы митрального и аортального клапанов, фракция выброса (ФВ) ЛЖ < 50%, анафилактические реакции на рентгеноконтрастные препараты, значимый стеноз почечной артерии, неудовлетворительная визуализация при эхокардиографии (ЭхоКГ) и любые другие клинически значимые заболевания, препятствующие участию в исследовании (по оценке исследователя). Информация о медикаментозной терапии была получена по данным опроса.

Исходная клинико-демографическая характеристика исследуемых пациентов представлена в таблице 1.

Количество и спектр антигипертензивной и сопутствующей терапии отражены в таблице 2.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов ( M ± SD ), n (%)

Table 1 . Clinical characteristic ( M ± SD ), n (%))

Показатели Parameters	РАГ+СД RHTN +T2DM n = 30
Возраст, лет Age, years	61,5 ± 6,6
Пол, женщины Sex, female	21 (70,0)
Продолжительность АГ, лет Hypertension duration, years	25,4 ± 10,6
Продолжительность СД2, лет T2DM duration, years	10,5 ± 6,8
Ишемическая болезнь сердца Coronary artery disease	19 (63,3)
Инфаркт миокарда в анамнезе History of myocardial infarction	5 (16,7)
Инсульт в анамнезе History of stroke	8 (26,7)
Периферический атеросклероз Peripheral atherosclerosis	30 (100)
Дислипидемия Dyslipidemia	30 (100)
Ожирение Obesity	25 (83,3)
ГЛЖ LVH	26 (86,7)
Офисное CАД/ДАД, мм рт. ст. Office SBP/DBP, mm Hg	169,0 ± 19,9/ 85,9 ± 17,3
Офисное ЧСС, уд/мин Оffice Heart rate, beat/min	68,9 ± 10,0
САД/ДАД-24, мм рт. ст. 24h mean SBP/DBP, mm Hg	158,3 ± 15,6/ 79,0 ± 12,7
ЧСС-24, уд/мин Heart rate-24, beat/min	67,0 ± 10,4
ПАД-24, мм рт. ст. 24h mean PBP, mm Hg	79,3 ± 12,1
Базальная гликемия, ммоль/л Basal glycemia, mmol/L	8,6 ± 2,5
HbA1c, %	7,6 ± 1,3
рСКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73м2 eGFR (CKD-EPI), ml/min/1,73m2	66,1 ± 22,2
ФВ ЛЖ (В-режим), % LV EF (B-mode), %	68,2 ± 5,6 %

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, РАГ – резистентная АГ, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации, САД/ДАД – систолическое/диасто-лическое АД, ПАД – пульсовое АД; СД2 – сахарный диабет 2-го типа, уд/мин – ударов в минуту, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ЧСС – частота сердечных сокращений, HbA1c – гликированный гемоглобин, 24 – среднесуточные показатели.

Note: eGFR – estimated glomerular filtration rate, HTN – hypertension, HbA1c – glycated hemoglobin, LV EF – left ventricular ejection fraction, LVH – left ventricular hypertrophy, RHTN – resistant hypertension, SBP/ DBP/ – systolic/diastolic/ blood pressure, PBP – pulse blood pressure, T2DM – type 2 diabetes mellitus, 24 – average daily levels.

Таблица 2. Характеристика антигипертензивной и сахароснижающей терапии ( M ± SD), n (%)

Table 2 . Characteristics of antihypertensive and antidiabetic therapy ( M ± SD ), n (%))

Число антигипертензивных препаратов Number of antihypertensive drugs	4,5 ± 1,0
Бета-адреноблокаторы Beta-blockers	25 (83,3)
Блокаторы РААС RAAS inhibitors	30 (100)
Диуретики Diuretics	30 (100)

Окончание табл. 2

End of table 2

Антагонисты кальция Calcium channel blockers	23 (76,7)
Спиронолактон Spironolactone	16 (53,3)
Агонисты имидазолиновых рецепторов I1-imidazoline receptor agonists	4 (13,3)
Альфа-адреноблокаторы Alpha-blockers	5 (16,7)
Сахароснижающая терапия Glucose-lowering treatment
Диета Dietotherapy	1 (2,6)
Монотерапия ПССТ Oral monotherapy	9 (30,0)
Комбинированная ПССТ Combined oral therapy	9 (30,0)
Инсулин Insulin	12 (40,0)
Статины Statins	30 (100)

Примечание: РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ПССТ – пероральная сахароснижающая терапия.

Note: RAAS – renin-angiotensin-aldosterone system.

Исходно и через 6 мес. после вмешательства у всех пациентов проводили клинико-инструментальное обследование.

ЭхоКГ ЛЖ с оценкой ДФ ЛЖ выполняли на аппарате ультразвуковой системы экспертного класса Philips ie33 (Нидерланды) согласно стандартному протоколу и рекомендациям по количественному определению камер сердца с помощью ЭхоКГ у взрослых [10]. Данные по скорости трикуспидальной регургитации были доступны для 23 (76,7%) больных, из них повышение этого показателя отмечалось лишь у 5 (16,7%) пациентов. Критерием улучшения ДФ ЛЖ считали снижение отношения E/e` более чем на 1 усл. ед., учитывая неблагоприятную прогностическую значимость повышения этого показателя [11].

Всем пациентам проводили рутинные лабораторные тесты согласно стандартам обследования больных с АГ и СД2, измерение офисного и среднесуточного АД с использованием системы автоматического измерения АД АВРМ-04 (Meditech, Венгрия), BPLab (ООО «Петр Телегин», Россия). По результатам суточного мониторирования АД (СМАД) рассчитывали суточный индекс (СИ) АД согласно формуле:

СИ = 100% × ((АДд - АДн)÷АДд).

Для повышения точности определения времени ночного отдыха, наряду со стандартным методом, использовали математический алгоритм определения периода ночного сна по результатам мониторирования частоты сердечных сокращений (ЧСС). Суть метода заключается в трансформации последовательности реальных измеренных показателей ЧСС в накопительную сумму этих значений после вычитания среднего. Полученная последовательность имеет экстремумы, соответствующие точкам начала и конца низких значений ЧСС в период ночного отдыха. Данная последовательность нарастает в течение периода бодрcтвования пациента, затем снижается в периоде ночного отдыха.

Ренальную денервацию выполняли с использованием катетеров Symplicity Fleх ( n = 10) и Symplicity Spyral ( n = 20) в соответствии с инструкцией производителя за исключением того, что аппликации наносились как в основных, так и в дистальных ветвях почечных артерий, а в случаях невозможности выполнить аблации в ветвях, в дистальном отделе общего ствола почечной артерии дополнительно выполняли не менее двух воздействий.

Исследование было выполнено на базе отделения артериальных гипертоний (НИИ кардиологии Томского НИМЦ) в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на обработку персональных данных. Пациенты были инструктированы не менять режим антигипертензивной и сопутствующей терапии.

Статистический анализ полученных данных проводили в пакетах STATISTICA 10.0 и SPSS 26 for Windows. Согласие с нормальным законом распределения количественных показателей проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Нормально распределенные количественные показатели представляли средним значением и стандартным отклонением, M ± SD . Категориальные показатели описывали абсолютными и относительными частотами – n (%). При сравнении категориальных показателей на двух этапах наблюдения применяли критерий Мак-Немара. Оценку корреляций количественных показателей осуществляли с использованием параметрического коэффициента корреляции Пирсона. Произведен расчет размеров эффекта РДН и их доверительных интервалов для 5 исследуемых количественных показателей, связанных с АД, а также для гликированного гемоглобина и базальной глюкозы. Построена модель парной логистической регрессии с выявленным значимым предиктором развития АГ, проведен ее ROC-анализ, найдена диагностическая точка разделения групп риска. Критическим уровнем значимости p для всех используемых процедур статистического анализа считали 0,05.

Результаты

Исходный клинико-демографический профиль обследованных больных соответствовал типичному фенотипу пациента с СД2 в сочетании с РАГ, характеризующемуся средним возрастом более 60 лет, продолжительным течением АГ, большой частотой гипертрофии ЛЖ, ожирения, периферического атеросклероза, дислипидемии и высоким уровнем пульсового АД (ПАД). Большинство больных были лицами женского пола. Исходно показатели среднего Е/е` соответствовали 13,7 ± 4,45 и были напрямую взаимосвязаны с уровнем ПАД-24 ( r = 0,51; p = 0,001) в отсутствии значимых связей с другими параметрами СМАД.

Через 6 мес. после РДН был отмечен выраженный антигипертензивный ответ (рис. 1). Целевой уровень САД < 140 мм рт. ст. достигли 16 человек (53%) в отсутствии изменения среднего количества антигипертензивных препаратов ( р = 0,746).

Дополнительно было отмечено увеличение СИ САД, измеренного с учетом фактического времени бодрствования и ночного отдыха. Значимого изменения СИ САД, измеренного стандартным способом, мы не обнаружили (см. рис. 1) и в дальнейшем анализе его не использовали.

ДАД-24/ПВР-24

СИ САД (оптимиз.)/ СИ САД ( nocturnal SBP fall стандарт.)/ nocturnal (optim.) SBP fall (stand.)

3,7*[0,3;7,l] r---■■---,-----------,

-0,1* [-2,3;2,3]

Рис. 1. Изменение показателей СМАД через 6 мес. после РДН, M [95 % ДИ], * – p < 0.05.

Примечание: САД/ДАД/ПАД – систолическое/диастолическое/ пульсовое артериальное давление; СИ САД – суточный индекс систолического артериального давления; оптимиз. – оптимизированный метод; стандарт. – стандартный метод

Fig. 1. Changes in 24-hour blood pressure monitoring at 6 months after renal denervation, M [95% CI], * – p < 0.05.

Note: SBP/DBP/PBP – systolic/diastolic/pulse blood pressure, optim. – optimized method; stand. – standard method.

Через 6 мес. улучшение ДФ ЛЖ в виде снижения Е/е` на 1 усл. ед. было отмечено у 50% (15) больных. Динамика показателей ДФ ЛЖ отражена в таблице 3, демонстрирующей значимое снижение Еmitr усредненного отношения E/e`.

Документированное снижение усредненного E/e` напрямую зависело от уменьшения гемодинамической на- грузки и нормализации СИ САД, измеренного с учетом фактического времени ночного отдыха (рис. 2). По данным регрессионного анализа, снижение среднесуточного САД на 3 мм рт. ст. и увеличение степени ночного снижения САД на 1,6% сопровождались уменьшением усредненного E/e` на 1 единицу.

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи изменений E/e` и показателей суточного мониторирования артериального давления через 6 мес. после ренальной денервации: А) – с динамикой CАД-24 (систолического артериального давления), Б) – с динамикой ПАД-24 (пульсового артериального давления), В) – с динамикой суточного индекса САД

Fig. 2. Correlations between changes in E/e` and indicators of daily monitoring of blood pressure after 6 months after renal denervation: A) – with the dynamics of SBP-24 (systolic blood pressure), B) – with the dynamics of PBP-24 (pulse blood pressure), C) – with the dynamics of the daily SBP index (systolic blood pressure)

Таблица 3. Изменение показателей диастолической функции левого желудочка через 6 мес. после ренальной денервации ( M ± SD) , n (%))

Table 3. Changes in parameters of left ventricular diastolic dysfunction at 6 months after renal denervation (M ± SD), n (%))

Показатели Parameters	Исходно Baseline	Через 6 мес. 6 months after	р
ИОЛП, мл/м2 LAVI, ml/m2	42,6 ± 8,6	42,6 ± 10,2	0,940
ИММ ЛЖ, г/м2 LVMI, g/m2	129,7 ± 25,2	131,6 ± 26,7	0, 306
Еmitr, см/с Emitr, cm/s	73,4 ± 20,8	67 ± 19,9	0,018
Amitr, см/с A , cm/s mitr ,	79,5 ± 17,3	79,7 ± 17,3	0,956
Отношение Е /А mitr mitr Е mitr /А mitr ratio	1 ± 0,4	0,9 ± 0,3	0,190
DT, мс DT, mc	237,7 ± 41	232,8 ± 40,1	0,611
ВИР, мс IVRT, mc	100,7 ± 20,1	103,4 ± 19,7	0,371
Септальный e`, см/с Septal e`, cm/s	5,2 ± 1,5	5,1 ± 1,4	0,723
Латеральный e`, см/с Lateral e`, cm/s	6,3 ± 1,7	6,6 ± 2,1	0,369

Окончание табл. 3

End of table 3

Показатели Parameters	Исходно Baseline	Через 6 мес. 6 months after	р
Септальный E/e`, усл. ед. Septal E/e`	14,9 ± 5,1	13,9 ± 5,0	0,164
Латеральный E/e` Lateral E/e`	12,3 ± 4,2	10,8 ± 3,7	0,024
Усредненный E/e` Average E/e` ratio	13,6 ± 4,5	12,3 ± 4,1	0,038
ДД ЛЖ LVDD	30(100%)	30 (100%)	0,248
ДД ЛЖ 1-й степени LVDD grade 1	13 (43,3%)	16 (53,3%)
ДД ЛЖ 2-й степени LVDD grade 2	17 (56,6%)	14 (46,6%)

Примечание: ИОЛП – индексированный объем левого предсердия, ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка, DT – ВИР – время изоволюмического расслабления, ДД ЛЖ – диастолическая дисфункция левого желудочка.

Note: LAVI – left atrial volume index, LVMI – left ventricular mass index, DT – deceleration time, IVRT – isovolumic relaxation time, LVDD – left ventricular diastolic dysfunction.

Построена модель логистической регрессии с бинарным зависимым показателем «снижение отношения E/e более чем на 1 усл. ед./ не менее чем на 1 усл. ед.» и единственным значимым предиктором уменьшения усредненного Е/е – СИ САД. Согласно результатам ROC-анализа, пороговое значение исходного СИ САД, ассоциирующегося со снижением отношения E/e` более чем на 1 усл. ед., составило 5,5% и менее (чувствительность – 73,0%, специфичность – 67,7%, AUC – 0,802; p < 0,001) (рис. 3).

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость снижения отношения E/e` более чем на 1 усл. ед. через 6 мес. после ренальной денервации от исходного уровня суточного индекса систолического артериального давления

Fig. 3. ROC-curve characterizing the dependence of the decrease in the ratio E/e` by more than 1 units 6 months after renal denervation from the baseline level of SBP nocturnal fall

Существенного изменения уровня гликированного гемоглобина (–0,19 [95 ДИ: –0,94; 0,55], р = 0,609), а также базальной гликемии (0,8 [95 ДИ: –0,94; 0,55], р = 0,295) отмечено не было.

Обсуждение

Особенностью представленного исследования стал анализ влияния РДН на ДФ ЛЖ в селективной группе больных РАГ в сочетании с СД2. Следует отметить, что сведения по этому вопросу ранее отсутствовали. Нами было установлено, что РДН сопровождается не только выраженным антигипертензивным эффектом, но и улучшением ДФ ЛЖ в виде значимого снижения отношения Е/е через 6 мес. Уменьшения объемов левого предсердия мы не обнаружили, что может быть обусловлено относительно небольшим сроком наблюдения. Наши данные согласуются с результатами метаанализа обсервационных исследований у больных РАГ [12], а также рандомизированных исследований у больных РАГ с ХСНсФВ [13, 14], в которых принимали участие и больные СД2.

Примечательно, что по данным M.C. Brandt и со-авт. [15], улучшение ДФ ЛЖ не зависело от выраженности антигипертензивного эффекта, тогда как в работе

K.-P. Kresoja и соавт., так же как и в нашем исследовании, напротив, между этими изменениями была отмечена прямая корреляционная зависимость.

Хорошо известно, что увеличение пульсирующих компонентов АД (САД и ПАД), характерного для РАГ, является основным фактором риска развития сердечной недостаточности в целом и ХСНсФВ в частности [5]. Документированная в настоящем исследовании прямая взаимосвязь исходных значений Е/е` и ПАД, а также снижения этих показателей после РДН подтверждает значимую роль сосудистой жесткости и пульсатильной нагрузки на ЛЖ в патофизиологии диастолической дисфункции. К настоящему времени подавление процессов коллагенообразования и сосудистой жесткости относится к одним из установленных плейотропных эффектов РДН, в том числе обусловленных уменьшением активности иммунного воспаления и оксидативного стресса [16]. Ранее взаимосвязь увеличения растяжимости стенки аорты с улучшением ДФ у больных РАГ с ХСНсФВ была отмечена K.P. Kresoja с соавт. [14].

Согласно современным представлениям, существенное значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и ХСН, придается нарушению циркадного ритма АД, которое ассоциируется с ухудшением механических свойств миокарда [17] и во многом обусловлено повышением сосудистой жесткости, а также увеличением тонуса симпатической нервной системы [18]. В связи с этим недостаточная степень ночного снижения АД может быть маркером симпатической гиперактивации. В данном контексте обнаруженное нами улучшение суточного профиля САД после РДН, тесно связанное с уменьшением значений Е/е, представляется вполне закономерным. При этом предикторная роль исходного нарушения суточного ритма АД как возможного маркера симпатической активности в отношении снижения Е/еˊ после РДН подтверждает вовлеченность симпатической нервной системы в развитие ДД ЛЖ. К механизмам положительного влияния РДН на суточный профиль АД относят прежде всего улучшение почечного кровотока с восстановлением циркадности выделения натрия и снижение объема циркулирующей крови, обусловленных уменьшением симпатической активности почек и ограничением пульсатиль-ной нагрузки на сосудистое русло [19].

Таким образом, РДН у больных РАГ в сочетании с СД2 через 6 мес. после вмешательства сопровождается благоприятным влиянием на ДД ЛЖ, тесно связанным с гемодинамическими эффектами процедуры в виде снижения САД, уменьшения пульсатильной нагрузки на ЛЖ, а также улучшения суточного ритма АД.

Наше исследование было ограничено небольшим количеством больных, относительно коротким сроком наблюдения, оценкой приверженности к лечению по данным опроса, а также невозможностью оценки снижения симпатической активности.

Предметом будущих исследований может стать изучение отдаленных эффектов РДН в отношении диастолический функции и ХСНсФВ, в том числе с учетом показателей продольной деформации левых камер сердца, принимая во внимание позитивные результаты опубликованного нами ранее пилотного исследования [20].