Влияние ренальной денервации на уровень адипокинов и провоспалительный статус у больных резистентной артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа

–127

Introduction. Pro-inflammatory biomarkers and adipokines are involved in the regulation of blood pressure (BP) and atherogenesis and are also associated with the sympathetic nervous system. Patients with resistant hypertension (RHTN) associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are characterized by high sympathetic activity, adipokine imbalance, and pro-inflammatory activity. Moreover, renal denervation (RDN) is accompanied by a decrease in sympathetic tone.

Aim. To evaluate the effect of RDN on the adipokine profile and the levels of pro-inflammatory markers in patients with RHTN associated with T2DM.

Material and Methods. Forty-three patients with RHTN associated with T2DM were included in the single-arm prospective interventional study. Detailed protocols are available on ClinicalTrial.gov, numbers NCT01499810 and NCT02667912. The measurements of body mass index (BMI), waist circumference (WC), office BP, 24-hour ambulatory BP, lab tests (serum concentrations of hsCRP, TNF-α, adiponectin, leptin, resistin, and IL-6) were performed at baseline and at 6- and 12-month follow-ups. The one-year follow-up period of observation was completed with 40 patients.

Results. Significant and consistent reductions of BP, TNF-α, and hsCRP were observed 12 months after RDN. Additionally, there were substantial increases in both adiponectin and leptin levels. The change in TNF-α was directly related to the reduction in variability of systolic BP, whereas the changes in hsCRP, adiponectin and leptin levels had no relations with BP reduction. The BMI, WC, and resistin and IL-6 levels did not change after RDN.

Conclusions. This study demonstrated the ability of RDN to improve the adipokine profile and to reduce the activity of subclinical inflammation in patients with RHTN associated with T2DM. Increased adiponectin and leptin as well as reduced TNF-α and hsCRP production may contribute to BP reduction via metabolic and neuro-hormonal pathways.

resistant hypertension, diabetes mellitus, hsCRP, adipokines, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, adiponectin, leptin, resistin, renal denervation.

the authors do not declare a conflict of interest.

Financial disclosure:

Adherence to ethical standards:

no author has a financial or property interest in any material or method mentioned.

informed consent was obtained from all patients. The study was approved by the Ethics Committee of Cardiology Research Institute of Tomsk NRMC (protocol No. 60 from 02/03/2010).

Falkovskaya A.Yu., Mordovin V.F., Pekarskiy S.E., Ripp T.M., Lichikaki V.A., Sitkova E.S., Zyubanova I.V., Suslova T.E., Gusakova A.M., Baev A.E., Manukyan M.A., Buhkarova E.K. The effects of renal denervation on adipokines and pro-inflammatory status in patients with resistant arterial hypertension associated with type 2 diabetes mellitus. The Siberian ^edical Journal. 2019;34(4):118– 127. –127.

Актуальность

Артериальной гипертонией (АГ) страдает каждый третий взрослый в европейской популяции, и с возрастом её частота повышается. АГ является ведущим модифицируемым кардиоваскулярным фактором риска, приводящим к инсульту, инфаркту, почечной и сердечной недостаточности [1].

Патогенез большинства случаев АГ у взрослых по-прежнему остаётся недостаточно изученным. Вместе с тем открытие биологических эффектов цитокинов и адипокинов расширило понимание патофизиологических механизмов повышения артериального давления (АД) [2, 3]. Установлено, что хроническое низкоинтенсивное воспаление и адипокиновый дисбаланс играют значимую роль в развитии АГ, гипертензивного поражения органов-мишеней и атеросклероза, при этом механизмы их негативного влияния на сердечно-сосудистую систему продолжают служить предметом научных исследований [4]. К настоящему времени определено, что висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный. При избыточной массе тела происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоцитов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций. Это сопровождается изменением метаболической активности жировой ткани [5, 6] с гиперпродукцией адипокинов. Адипокины принимают непосредственное участие в механизмах повышения АД, атерогенезе, развитии и поддержании низкоинтенсивного неинфекционного воспаления (в том числе за счет усиления синтеза в печени С-реактивного белка СРБ) и протромбогенного состояния [5, 6]. Закономерно, что при ожирении распространенность АГ составляет более 60%. При этом нарушение метаболической активности жировой ткани у больных СД гораздо более выражено, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена [7], что может быть обусловлено высокой частотой ожирения, достигающей 80% [8]. Более того, нарушение адипокинового профиля и реализация его гипертензивного действия могут быть ответственны за то, что от 50 до 80% больных СД страдают АГ [9].

Несмотря на впечатляющий рынок антигипертензивных средств, достижение целевого уровня АД во всем мире остается достаточно низким. Так, по данным российской реальной клинической практики, АД < 140/90 мм рт. ст. на фоне фармакотерапии достигается в среднем в 34,8% случаев, а при сочетании АГ с СД лишь 4,2% случаев [10]. Особые трудности в лечении возникают у больных с резистентностью к фармакотерапии, факторами риска которой являются ожирение и СД [11]. В патогенезе развития резистентной АГ (РАГ) при ожирении и СД существенное значение имеют гиперпродукция ади-покинов [3] и провоспалительных цитокинов с повышением жесткости магистральных артерий [12], активация симпатоадреналовой системы [13]. При этом больные с сочетанием РАГ и СД 2-го типа относятся к категории наиболее высокого сердечно-сосудистого риска [11], что может быть обусловлено максимально выраженной сте- пенью адипокинового дисбаланса [3], провоспалитель-ной [7] и симпатической активности [14].

Секреция адипокинов и провоспалительных маркеров регулируется симпатической нервной системой (СНС) [13], модуляция которой теоретически может позволить скорректировать эти нарушения и замедлить органные повреждения. Ренальная денервация (РД) относится к новому методу лечения РАГ, сопровождающемуся снижением АД, подавлением симпатической активности, рядом плейотропных эффектов [15–16]. Вместе с тем исследования по оценке возможности данного вмешательства в коррекции адипокинового дисбаланса и провоспалительного статуса у больных РАГ носят единичный характер [18, 19]. Еще менее изучены эффекты РД в отношении уровня циркулирующих адипокинов и провоспалительный статус у больных РАГ, ассоциированной с СД 2-го типа.

В основу настоящего исследования положена гипотеза о том, что РД может оказывать благоприятное влияние на адипокиновый профиль и снижать активность хронического субклинического воспаления у больных РАГ, ассоциированной с СД 2-го типа.

Цель работы: оценить отдаленное влияние симпатической РД на адипокиновый профиль и маркеры субклинического воспаления у больных РАГ, ассоциированной с СД 2-го типа, через год после вмешательства.

Материал и методы

Исходно обследованы 47 больных РАГ, ассоциированной с СД 2-го типа, из них 43 человека соответствовали критериям включения и смогли принять участие в проспективном интервенционном исследовании.

Исследование проведено по решению ученого совета НИИ кардиологии Томского НИМЦ в соответствии с национальными и международными регуляторными нормами и правилами, одобрено комитетом по биомедицинской этике при НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол одобрения № 60 от 02.03.2010 г.). Письменное информированное согласие было получено у всех участников исследования до начала выполнения любых процедур. В соответствии с законодательством Российской Федерации все персональные данные пациентов остаются строго конфиденциальными.

Исходно, а также через 6 и 12 мес. после вмешательства осуществляли общеклинические исследования с расчетом индекса массы тела (ИМТ), замерами окружности талии (ОТ), измерением офисного АД (на обеих руках по стандартной методике в положении пациента сидя), амбулаторным мониторированием АД с помощью компьютерной системы ABPM–04 (Meditech, Hungary), проведением лабораторных тестов.

Уровни адипонектина, лептина и резистина сыворотки крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) наборами Mediagnost (Германия); концентрацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) плазмы крови – наборами реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Для измерения высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) использовали ИФА, наборы Biomerica (Германия). Для лабораторных тестов образцы крови брали стандартным способом из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания. Кровь забирали в пластиковую пробирку без стабилизатора. После центрифугирования (10 мин при 1000 об./мин) отбирали 1 мл сыворотки. До момента определения уровней адипокинов и вчСРБ образцы хранили при температуре 20 ºС.

Критериями РАГ считали сохранение систолического АД (САД) > 140 мм рт. ст. на фоне терапии тремя и более антигипертензивными препаратами в оптимальных дозах, включая диуретик, при условии соблюдения комплекса немедикаментозных мероприятий, а также при исключении симптоматического характера АГ, гипертонии «белого халата» и низкой приверженности к терапии, которую оценивали по данным опроса. Кроме того, анализировали сопутствующую терапию, способную влиять на уровень АД (прием нестероидных противовоспалительных средств, симпатомиметиков, оральных контрацептивов). Критериями исключения были уровень HbA1c>10%, беременность, рСКФ< 45 мл/мин/1,73 м2, перенесенные менее года назад острые сосудистые осложнения; нестабильная стенокардия; хроническая сердечная недостаточность выше 2-го функционального класса ФК (NYHA); выраженный периферический атеросклероз; СД 1-го типа; тяжелые сопутствующие заболевания. Критериями абдоминального ожирения считали ОТ ≥ 102 см у мужчин и ОТ ≥ 88 см у женщин.

В анализ включены данные 40 больных, наблюдавшихся в течение 12 мес. Три пациента выбыли из исследования (один больной отказался от участия в исследовании, два пациента умерли от несердечно-сосудистых причин). Больные принимали в среднем 4,2 ± 0,9 антигипертензивных препарата. Терапию диуретиками и блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы РААС (ингибиторы АПФ/сартаны) получали все пациенты, 32 больных (74%) принимали бета-блокаторы, 31 пациент (72%) – антагонисты кальция, у 15 человек (35%) в составе терапии присутствовал верошпирон. Коррекция гипергликемии у трех больных проводилась диетическими мероприятиями. Сахароснижающая терапия у 40 пациентов (93%) включала метформин, 11 пациентов (26%) прием метформина комбинировали с другими пероральными гипогликемическими средствами, 12 человек (28%) – с инсулинотерапией. Все пациенты принимали статины, им было предписано не менять режим антигипертензивной и сахароснижающей терапии на протяжении всего исследования.

Симпатическую РД у 27 больных выполняли катетерами Symplicity Fleх 4F с генератором Symplicity TM G2 (Medtronic), среднее количество аблаций составило 13 ± 1,8 на одного пациента. У 16 пациентов использовали стандартную систему для электрофизиологических вмешательств катетер MarinR 5F с генератором ATAKR-II (от 6–8 радиочастотных аппликаций билатерально в режиме контроля температуры концевого электрода 50–60 °C). Согласно протоколу, для исключения ранних послеоперационных осложнений у всех больных про- водили контрольную ангиографию почечных артерий. Выполненные исследования зарегистрированы на сайте ClinicalTrial.gov (NCT02667912 и NCT01499810).

Для статистического анализа данных использовали пакет программ STATISTICA ver. 10.0 for Windows. Непрерывные переменные представлены в виде средней величины (M) и стандартного отклонения (SD): M ± SD, категориальные переменные - количественно и в процентном отношении. Согласие с нормальным законом распределения признаков проверяли по критериям Колмогорова - Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро - Уилка. Оценку однородности генеральных дисперсий выполняли тестом Левена. Анализ проведен на основе принципа по протоколу ( per protocol ). Для выявления различий непрерывных переменных (от исходных до последующих) использовали парные t-тесты. Для поиска возможных взаимосвязей применяли корреляционный анализ количественных признаков (параметрический корреляционный анализ Пирсона). Критическим уровнем значимости p для всех используемых процедур статистического анализа считали 0,05.

Результаты

В таблице 1 отражены основные характеристики исследуемой группы.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов ( n = 43)

Table 1. Clinical characteristics of patients ( n = 43)

Показатели Parameters	M + SD , n (%)
Возраст, лет Age, years	60,6 ± 8,8
Мужской пол, Male gender, n (%)	17 (40)
ИБС, CAD, n (%)	25 (58)
Офисное АД, мм рт. ст. Office BP, mmHg	169,7/89,1 ± 19,2/15,2
24ч-АД, мм рт. ст. 24-h BP, mmHg	156,8/81,6 ± 16,7/12,5
Офисная ЧСС, уд./мин Office HR, bpm	66,7 ± 11,4
рСКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73 м 2 GFR (CKD-EPI), mL/min/1.73 m2	7,7 ± 19,4
Базальная гликемия, ммоль/л Baseline glycemia, mmol/L	8,6 ± 2,5
HbA1c, %	6,7 ± 1,4
И МТ, кг/м2 BMI, kg/m2	34,8 ± 12,7
Ожирение, n (%) Obesity, n (%)	33 (77)
Абдоминальное ожирение, n (%) Abdominal obesity, n (%)	35 (81)
Окружность талии, см (женщины/ мужчины) Waist circumference, cm (female/male)	109,4 ± 14,3/ 108,9 ± 18,6
Количество антигипертензивных препаратов, n Number of antihypertensive drugs, n	4,2 ± 0,9
Продолжительность АГ, лет Duration of AH, years	23,3/9,8

Окончание табл. 1

End of table 1

Показатели Parameters

Продолжительность СД, лет

Duration of DM, years

M + SD , n (%)

8,0 ± 5,5

Примечание: n - число больных, ИБС - ишемическая болезнь сердца, АД – артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ИМТ – индекс массы тела, АГ – артериальная гипертония, СД – сахарный диабет.

Note: n – the number of patients, CAD – coronary heart disease, BP – blood pressure, HR – heart rate, GFR – glomerular filtration rate, CKD-EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, BMI – body mass index, AH – arterial hypertension, DM – diabetes mellitus.

Исходно пациенты имели высокую частоту как общего, так и абдоминального ожирения (см. табл. 1), средний уровень офисного АД был 169,7/89,1 мм рт. ст. на фоне приема 3–5 антигипертензивных препаратов.

РД сопровождалась значимым снижением АД. Офисное АД (САД/ДАД) через год снизилось в среднем на 23,6/14,2 мм рт. ст., p = 0,00000/0,00001), среднесуточное на 12,4/6,9 мм рт. ст. ( p = 0,0001/0,00002). У 19 больных (50%) было достигнуто целевое CАД (<140 мм рт. ст.). Частота сердечных сокращений (ЧСС), вес пациентов и ОТ значимо не изменились.

По результатам лабораторных тестов через полгода после РД значимых изменений уровней адипокинов и вчСРБ зарегистрировано не было. Вместе с тем через год наблюдения имело место существенное снижение уровня ФНО-α, степень которого была связана со снижением вариабельности САД в ночной период ( R = 0,49; p = 0,008), а также уменьшение концентрации вчСРБ (табл. 2).

Таблица 2. Уровень цитокинов и адипокинов исходно и через год после ренальной денервации ( n = 40)

Table 2. Levels of cytokines and adipokines at baseline and 12 months

after renal denervation ( n = 40)
Показатели Parameters	Исходно Baseline	12 мес. после ренальной денервации 12 months after renal denervation	p
ФНО-α, пг/мл TNF-α, pg/mL	6,8 ± 3,1	6,2 ± 3,1	0,004
Адипонектин, мг/дл Adiponectin, mg/dL	6,4 ± 3,8	7,4 ± 4,5	0,03
Лептин, нг/мл Leptin, ng/mL	39,4 ± 24,5	54,2 ± 32,9	0,0001
Резистин, нг/мл Resistin, ng/mL	5,0 ± 1,6	5,1 ± 1,9	0,7
ИЛ-6, пг/мл IL-6, pg/mL	4,7 ± 4,6	5,1 ± 4,7	0,6
вчСРБ, мг/л hsCRP, mg/L	4,6 ± 3,8	3,1 ± 2,3	0,02

Примечание: n - число больных, ФНО - фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-6 – интерлейкин-6, вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок.

Note: n - the number of patients, TNF-a - tumor necrosis factor alpha, IL-6 – interleukin 6, hsCRP – high-sensitivity C-reactive protein.

Было отмечено значимое повышение содержания в крови адипонектина и лептина. Не было выявлено связи изменения этих адипокинов со степенью антигипертензивного эффекта. Средние значения резистина и ИЛ-6 после РД не изменились.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность РД у больных РАГ в сочетании с СД, среди которых целевой уровень АД удалось достигнуть у каждого второго пациента. Полученные результаты, безусловно, являются клинически важными, поскольку главной задачей антигипертензивного лечения является достижение целевых значений АД. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях, посвященных РД [15–17].

При сочетании РАГс СД и ожирением, помимо основной цели антигипертензивной терапии, очень важной задачей является реализация дополнительных благоприятных эффектов такого лечения в отношении других кардиоваскулярных и метаболических факторов риска. Наличие противовоспалительных эффектов РД относится к одним из активно изучаемых вопросов, учитывая значимую роль хронического субклинического воспаления в поражении органов-мишеней [2]. Согласно нашим данным, у больных РАГ в сочетании с СД через год после РД имело место существенное уменьшение СРБ. В ряде исследований также неоднократно выявлялось снижение уровня воспалительных маркеров после РД [18, 19]. Вместе с тем, учитывая способность СРБ повышать экспрессию рецепторов АТ1 в мышечном слое сосудистой стенки [13], уменьшение продукции этого цитокина могло косвенно способствовать снижению АД после РД. Поскольку в настоящее время все шире обсуждается стратегия таргетного воздействия на воспаление с целью снижения кардиоваскулярного риска, полученные нами данные представляются чрезвычайно важными.

По результатам нашей работы было отмечено существенное снижение уровня ФНО, которое не зависело от выраженности антигипертензивного эффекта. ФНО-α известен как цитокин, синтезируемый не только макрофагами, но и жировыми клетками, что позволило отнести его к адипокинам [6]. Согласно современным данным, ФНО-а, помимо провоспалительной активности, способен стимулировать транскрипцию ренина в клетках юкста-гломерулярного аппарата почек, а также повышать чувствительность рецепторов к ангиотензину II, что сопровождается симпатической гиперактивацией и возрастанием уровня АД [6]. Кроме того, ФНО-а может активировать нейровоспаление, что повышает тонус СНС на уроне головного мозга, и также приводит к повышению АД [21]. При этом активация центров симпатической активности в головном мозге возможна путем прямой диффузии ФНО-α из циркулирующей крови через плохо сформированный гематоэнцефалический барьер либо в результате повышенной локальной продукции этого цитокина микроглией [21]. Ингибирование или удаление микроглии в эксперименте уменьшало продукцию ФНО-α и нейровоспаление, ослабляло симпатическое возбуждение и сопровождалось снижением АД [21]. Документированное нами уменьшение уровня ФНО-α может быть в некоторой степени ответственным за реализацию антигипертензивного эффекта вмешательства. С другой стороны, поскольку продукция ФНО-α регулируется активностью α2- и β-рецепторов, локализованных на норадренергических нервных окончаниях, снижение степени симпатической гиперактивации жировой ткани может быть одним из механизмов подавления секреции этого цитокина. Кроме того, как известно, ФНО-α повышает синтез СРБ [13], поэтому продукция ФНО-α могла дополнительно приводить к снижению уровня СРБ и уменьшению его негативных эффектов.

Выявленное нами повышение уровня адипонектина также можно отнести к положительным эффектам РД, поскольку в противоположность большинству других адипокинов он положительно влияет на чувствительность к инсулину и контроль гликемии, а также обладает антиатерогенным и противовоспалительными эффектами [3, 6]. Более того, адипонектин уменьшает повреждение сосудистого эндотелия и стимулирует продукцию оксида азота (NO) [6]. Низкое содержание адипонекти-на ассоциируется с повышением сосудистой жесткости, развитием гипертрофии левого желудочка и АГ [4, 12]. Поскольку адипонектин влияет на кардиоваскулярные факторы риска, повышение его уровня может быть самостоятельной стратегической целью лечения и кардиоваскулярной профилактики. Принимая во внимание тот факт, что альдостерон ингибирует продукцию адипоне-ктина [6], подавление активности РААС может служить одним из путей повышения уровня этого адипокина после РД. Полученные результаты согласуются, в частности, с ранее опубликованными данными о росте адипо-нектина после РД, представленными M. Schlaich и соавт. [18], а также N. Eikelis и соавт. [19]. Вполне закономерно, что повышение адипонектина, по нашим данным, не зависело от степени антигипертензивного ответа на вмешательство, что свидетельствует о самостоятельном благоприятном эффекте РД на уровень адипонектина.

Учитывая вполне ожидаемую высокую частоту ожирения у пациентов в нашем исследовании (77% случаев общего ожирения и 81% абдоминального ожирения), полученные нами результаты вполне согласуются с литературными данными [8]. Установленное влияние РД на продуцируемые жировой тканью адипокины при отсутствии уменьшения её объёмов можно считать важным итогом нашей работы. Таким образом, наши данные свидетельствуют о независимом адипокин-модулирую-щем эффекте вмешательства.

Интересным представляется документированное нами увеличение циркулирующего лептина после РД. Наши результаты противоречат данным N. Eilelis и со-авт. [19], которые не выявили изменений этого адипо-кина через 3 мес. после РД. Это может быть связано с коротким сроком наблюдения, тогда как в нашем исследовании этот эффект развивался лишь через год после вмешательства. Предположительно, повышение уровня лептина могло происходить по механизму отрицательной обратной связи в ответ на снижение тонуса СНС, поскольку между СНС и лептином существуют сложные регуляторные связи. Так, согласно современным представлениям, лептин стимулирует активацию СНС, а повышение уровня катехоламинов, в свою очередь, подавляет продукцию лептина [6], поэтому снижение тонуса СНС может приводить к уменьшению подавляющих влияний катехоламинов на продукцию лептина и увеличению его уровня в крови. Известно, что лептин в норме регулирует потребление пищи в зависимости от имеющихся запасов и энергетических затрат и обладает анорексиген-ным действием [6]. Отсутствие гормона или рецепторов к нему ведет к неконтролируемому потреблению пищи и ожирению. При этом лептин усиливает активность симпатических нервов в бурой жировой ткани, надпочечниках, почках и скелетных мышцах, что ускоряет катаболические процессы, стимулирует расход энергии, а в норме может быть дополнительным механизмом снижения гликемии и массы тела. Однако надо признать, что патофизиологические эффекты лептина к настоящему времени остаются по-прежнему малоизученными, и влияние лептина на сердечно-сосудистую систему, уровень АД и углеводный обмен весьма неоднозначно, особенно при развитии резистентности к лептину [6]. Так, было установлено, что введение лептина мышам с нормальной массой тела и ожирением по-разному влияло на уровень АД. И если в первом случае это сопровождалось ростом АД, то при ожирении оно, напротив, приводило к снижению САД и массы тела по сравнению с контролем [6]. Лептин способен повышать продукцию NO, вызывать вазодилатацию и улучшать чувствительность к инсулину [22]. Примечательно, что в остром эксперименте введение лептина усиливало натрийурез и снижало АД, что подтверждает преобладание вазодилатации над симпатостимулирующим эффектом лептина [22]. Обсуждается, что в основе диуретического эффекта эндогенного NO лежит ингибирование реабсорбции натрия в большинстве канальцевых сегментов вследствие уменьшения активности Na/K-АТФ-азы. Однако связано ли это с прямым воздействием на лептиновые рецепторы либо обусловлено индукцией высвобождения оксида NO, остаётся неизвестным. Интересно, что краткосрочный лептин-индуцированный натрийуретический эффект лептина был ослаблен у тучных крыс и даже отсутствовал у крыс со спонтанной гипертонией (SHR). Это говорит об определенном уровне периферической резистентности к лептину, вероятно, в результате нескольких факторов, в том числе вследствие «даун-регуляции» лептиновых рецепторов почек, вызванной гиперлепти-немией либо реализацией антинатрийуретических механизмов гиперсимпатикотонии, которая, возможно, преодолевала опосредованный лептином натрийурез. В подтверждение этого D. Villarreal и соавт. обнаружили восстановление экскреции натрия в ответ на острое введение лептина после РД у крыс линии SHR [20]. Вместе с тем установлено, что хроническая гиперлептинемия, напротив, снижает натрийурез и почечную азотэкскрецию

NO, что обусловлено лептинорезистентностью и вторичной активацией почечной симпатической активности [22]. Имеются публикации о том, что повышение лептина может повышать АД [24], что также связано с повышением тонуса СНС. Таким образом, действие лептина на АД представляет собой яркий пример избирательной резистентности: вызванное гиперлептинемией повышение АД и сердечно-сосудистые/почечные симпатические реакции сохраняются, несмотря на полное ослабление аноректического, NO-стимулирующего и диуретического действий лептина. Клинические последствия обнаруженного нами феномена повышения уровня лептина на фоне супрессии активности СНС, безусловно, интересны и нуждаются в дальнейшем изучении.

Что касается уровней резистина и ИЛ-6, то после РД мы не выявили изменения содержания в крови указанных цитокинов. Возможно, это было связано с тем, что большинство пациентов исходно имели нормальные значения резистина, поскольку принимали статины, которые, как известно, снижают уровень этого адипокина [19]. Вопросы же, касающиеся ИЛ-6, еще более сложны. Есть данные о том, что повышение его уровня может быть предиктором развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний, развития инсулинорезистентно-сти на уровне печеночных и жировых клеток, однако в нервной системе и мышечной ткани этот цитокин скорее повышает чувствительность к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы [6, 13]. Кроме того, ИЛ-6 стимулирует выделение глюкозы в печени и угнетает продукцию гликогена в печени и миоцитах. Такой механизм при фи-