Влияние сахарного диабета 2-го типа на миокард пациентов с ишемической болезнью сердца

По данным эпидемиологического исследования, проведенного в 2016 г., сохраняется рост распространенности сахарного диабета в нашей стране, как и во всем мире, преимущественно за счет сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1, 2]. Лидирующие позиции среди причин смерти пациентов с СД2 продолжают занимать сердечно-сосудистые заболевания. Развитие коморбидной патологии объясняется глобальным старением населения, особенностями характера питания, малоподвижным образом жизни, избыточной массой тела [3].

Особенностью СД2 является отсутствие клинических признаков заболевания в течение длительного времени. Так, по данным международных исследований, установление диагноза СД2 опаздывает на 7–12 лет от начала заболевания [4]. Длительное латентное течение СД2 с его патологическими процессами способствует раннему развитию различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Так, примерно у 50% пациентов к 50-летнему возрасту возникает как минимум одно из них — нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма, при этом хроническая сердечная недостаточность развивается быстрее [5]. Хроническая гипергликемия, диабетическая полинейропатия и ранняя десимпатизация миокарда приводят к высокой распространенности (30–48%) безболевых и атипичных вариантов течения ИБС [6]. Анализ клинических признаков поражения миокарда позволил Американской кардиологической ассоциации поставить знак равенства между СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями [7]. На этом основании предполагали, что пациентов с СД2 следует лечить так же, как пациентов с установленной ИБС. Однако относительно недавно проведенные исследования, такие как Kaiser Permanente Northern California (с участием 1 586 061 пациента) [8] и REGARDS (The REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke), с участием 30239 пациентов [9], показали, что СД2 не во всех случаях сопровождается нарушением функции сердечно-сосудистой системы. И только при тяжелом течении диабета, требующего использования инсулина и/или сопровождающегося альбуминурией, больные диабетом имели такой же уровень риска возникновения инфаркта миокарда, как и пациенты с ИБС.

В своей работе мы постарались представить данные об адаптационных способностях миокарда при комор-бидной патологии.

Влияние гликемии на миокард. Пусковым фактором метаболических изменений при СД2 является гипергликемия. В исследовании ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation trial) увеличение гликированного гемоглобина на 1% (начальный уровень HbA1c от 6,5%) вдвое повышало риск микрососудистых осложнений (поражение сосудов мелкого калибра — капилляров, артериол и венул), а при исходном уровне HbA1c от 7% возрастал риск развития макрососудистых заболеваний (поражение сосудов среднего и крупного калибра) на 38% [10]. О том, что гипергликемия повышает риск развития сердечной катастрофы, свидетельствуют данные, полученные в исследовании ARIC (Atherosclerosis Riskin Communities) [11]. В процессе исследования изучены данные 9662 участников без ИБС или инфаркта миокарда в анамнезе. В процессе исследования определили соотношение между уровнем HbA1c как маркера нарушения углеводного обмена и уровнем кардиального тропонина T, маркера повреждения миокарда. По результатам обследования, при уровне HbA1c ≥6,5% повышение значений кардиального тропонина Т определяли почти в два раза чаще, чем у лиц с низкой концентрацией HbA1c.

Гипергликемия натощак более 6,5 ммоль/л и после еды более 7,9 ммоль/л способствует развитию эффекта глюкозотоксичности [4]. При данном состоянии активируются факторы сердечно-сосудистых повреждений, работающих через различные механизмы, такие как активация протеинкиназы С, полиола и гексозамина, повышенного производства конечных продуктов гликирования. В дополнение дисфункция митохондрий и эндоплазматического ретикулума приводят к накоплению активных форм кислорода. Активные формы кислорода могут непосредственно повреждать липиды, белки или ДНК и модулировать внутриклеточные сигнальные пути, такие как митоген-активированные протеинкиназы и редокс-чувствительные факторы транскрипции, вызывающие изменения экспрессии белка и, следовательно, необратимые окислительные модификации [12]. Индуцированный гипергликемией окислительный стресс вызывает эндотелиальную дисфункцию, которая играет центральную роль в патогенезе микро- и макрососуди-стых заболеваний [13]. В процессе инициации окислительного стресса гипергликемией происходит активация эндотелия. Эндотелий в таких условиях продуцирует про-воспалительные цитокины, хемокины, факторы роста, которые являются молекулами клеточной адгезии. Они стимулируют клеточную пролиферацию и тромбообра-зование, вызывают адгезию моноцитов и Т-лимфоцитов с эндотелиальными клетками. Все это приводит к снижению биодоступности оксида азота, в связи с чем снижается вазорелаксация и повышается вазоконстрикция [14].

Глюкоза оказывает токсическое действие не только при гипергликемии, но и при гипогликемических состояниях, а также вариабельности гликемии. Метанализ проспективных и ретроспективных когортных исследований продемонстрировал, что тяжелая гипогликемия связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф. На тяжелую гипогликемию симпатическая нервная система реагирует повышением уровня катехоламинов, что приводит к активации тромбоцитов, лейкоцитов. Воспаление и эндотелиальная дисфункция как ответ на острую гипогликемию играют роль в развитии атеросклероза [15]. Кроме того, катехоламины увеличивают сократимость сердечной мышцы, ударный объем, сердечный выброс и, следовательно, потребность миокарда в кислороде. Это может индуцировать ишемию миокарда у больных с ИБС в анамнезе. Во время гипогликемии возникает нарушение процессов реполяризации миокарда с удлинением интервала QT, что лежит в основе развития нарушений ритма сердца (желудочковой экстрасистолии, неустойчивой желудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий) и независимым фактором развития внезапной смерти [16]. Вариабельность гликемии является независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 [17]. Высокая (>5 ммоль/л) амплитуда суточных колебаний гликемии более чем в два раза повышает вероятность развития желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов с СД2 [18]. Моделирование вариабельности гликемии у здоровых лиц и у больных СД2 в условиях эуин-сулинемического гипергликемического клэмпа показало, что периодические подъемы концентрации глюкозы от 5 до 15 ммоль/л в большей степени, чем стабильная гипергликемия на уровне 10 или 15 ммоль/л, активируют свободнорадикальные процессы и ухудшают потокзави-симую вазодилатацию [19].

Влияние дислипидемии на миокард. Комбинация повышенного синтеза липидов в гепатоцитах и повышенного липолиза в адипоцитах приводит к повышению уровня циркулирующих свободных жирных кислот и триглицеридов у пациентов с СД2. Особое значение при СД2 имеют нарушения липидного обмена, которые сохраняются у этих больных и после коррекции уровня гликемии. Эти нарушения получили название диабетической дислипидемии [20]. Компонентами ее являются гипертриглицеридемия, снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, увеличение процентного содержания малых плотных частиц липопротеинов низкой плотности. Повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в сочетании с гипергликемией и/или инсулинорезистентностью служат факторами риска поражения сердца, так как СЖК и продукты их окисления оказывают прямое токсическое действие на миокард, что может вызывать развитие диабетической кардиомиопатии. Окисленные липопротеины низкой плотности токсичны для клеток эндотелия, поскольку они препятствуют вазодилатации через инактивацию оксида азота и вызывают разрушение эндотелия [21]. Избыток СЖК оказывает специфическое влияние на метаболизм миокарда: угнетает процессы захвата кардиомиоцитами глюкозы, а также ингибирует ее окисление. Вытеснение глюкозы из окислительного процесса облегчается тем, что транспортировка жирных кислот в митохондрии при СД2 резко повышена. Повышение уровня жирных кислот в крови и их усиленное поступление в митохондрии при активно функционирующем процессе β-окисления приводят к избыточному накоплению в митохондриях конечного продукта процесса — ацетил-КоА [22]. Считается, что такие промежуточные соединения являются токсичными, компрометируя продукцию АТФ и общую жизнеспособность клеток.

Повышенное окисление СЖК в течение длительного периода может нарушить транспортную цепь электронов и активность митохондриального окислительного фосфорилирования. Однако существует исследование, результаты которого показали, что среди пациентов с СД2, у которых был гипергликемический кризис с кетозом (но не ацидозом), была более низкая смертность, чем у тех, у кого нет нарушения углеводного обмена. Предполагается, что кетоз является потенциально защитным при диабете. Может быть, что повышенный метаболизм кетонов в миокарде при СД2 компенсирует недостатки в митохондриальной трансдукции энергии, связанной с острым дефицитом инсулина [23].

Денервации сердца при СД2. На фоне хронической гипергликемии, ассоциированной с патологическими метаболическими изменениями, наблюдается диабетическая полинейропатия. По результатам ряда исследований показано, что при манифестации СД2 у 3,5–7,5% пациентов уже имеются признаки диабетической нейропатии. Через 5 лет от начала заболевания она выявляется у 12,5–14,5% больных, через 10 лет — у 20–25% и через 25 лет — у 55–65% больных СД2 [24]. На этом фоне развивается диабетическая кардионейропатия, которая опасна возникновением внезапной смерти вследствие желудочковых нарушений ритма сердца, синдрома обструктивного апноэ-гипопноэ сна, безболевых форм ишемии и инфаркта миокарда, «кардиореспи-раторных арестов». Пятилетняя выживаемость с момента манифестации клинической симптоматики диабетической кардиомиопатии составляет 50% [25].

Хроническая гипергликемия и эпизоды преходящей ишемии миокарда оказывают потенцирующий негативный эффект и приводят к повреждению нервных волокон, развитию и прогрессированию диабетической кардионейропатии (ДКН) [26]. Интенсификация неферментативного гликирования белков сопровождается быстрым накоплением в клетках токсичных конечных продуктов гликирования (КПГ). Содержание КПГ в нервных волокнах и vasa nervorum у больных СД2 существенно выше, чем в норме, и, более того, коррелирует с численностью миелинизированных волокон в периферическом нерве. Накопление полиолов, КПГ, интенсификация перекисного окисления липидов могут приводить к дисфункции эндотелия и уменьшению продукции NO, сопровождающемуся снижением реактивности сосудов и развитием ишемии [27].

Согласно результатам многочисленных исследований, в условиях персистирующей гипергликемии парасимпатический и симпатический отделы вегетативной системы сердца одновременно вовлекаются в патологический процесс. Straznicky N. E. наблюдал снижение активности симпатической нервной системы при СД, которое опережало наступление дисбаланса парасимпатического контроля [28]. При ИБС особого внимания заслуживают активация симпатоадреналовой системы и снижение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, связанные как с развитием общего адаптационного синдрома, так и со значительной структурной перестройкой миокарда [29]. Известно, что вагусное влияние понижает порог возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и обеспечи- вает антиаритмическую защиту, возможно, это один из кардиозащитных механизмов коморбидной патологии.

Условия развития безболевой ишемии миокарда. В процессе ишемии преобладает анаэробный гликолиз, что приводит не только к энергетическому голоданию клеток, но и к накоплению соединений (недоо-кисленные продукты, биологически активные вещества), которые раздражают нервные окончания в миокарде. Импульсы от нервных окончаний достигают сердечного сплетения, симпатических ганглий, далее передаются в гипоталамус и к коре головного мозга. Формируются болевые ощущения, которые соответствуют клиническим проявлениям стенокардии [30]. У пациентов с СД2 ИБС часто протекает без «предупреждающего симптома» — боли. Это можно объяснить вегетативной нейропатией и пролонгацией порога ангинального восприятия [31]. Богданова Е. А. и соавт. изучили результаты суточного мониторирования электрокардиограммы 183 пациентов. В ходе исследования установлено, что средняя продолжительность эпизода безболевой ишемии миокарда была значимо дольше у больных СД2, чем у больных ИБС без сопутствующего СД2. Обнаружены статистически значимые прямые взаимосвязи общей продолжительности ишемии миокарда с концентрацией гликированного гемоглобина и уровнем гликемии натощак, а также между средней продолжительностью эпизода безболевой ишемии миокарда и уровнем гликемии натощак [32].

Диабетическая кардиомиопатия. Хроническая гипергликемия способствует морфофункциональным перестройкам миокарда, приводящим к диабетической кардиомиопатии. Исчерпывающее определение этому процессу в своей статье дали Марданов Б. У. и соавт. (2015), определив диабетическую кардиомиопатию как совокупность нарушений механических свойств миокарда, электрофизиологических процессов и функций рецепторов в результате длительной гипергликемии и катехоламинемии [33]. Диабетическая кардиомиопатия (ДКМ) описывается как сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, при этом первой отличительной чертой является диастолическая дисфункция в сочетании с концентрической сердечной гипертрофией. Диастолическая дисфункция считается первым идентифицируемым функциональным изменением при ДКМ; хотя на цикл сокращение – расслабление могут влиять несколько факторов (например, возраст и ИМТ), в некоторых исследованиях показано, что у пациентов с диабетом наблюдается дисфункция левого желудочка даже при отсутствии ИБС или артериальной гипертензии [34]. У некоторых пациентов на ранней стадии не может быть отсутствие клинических симптомов и/или есть признаки умеренной диастолической дисфункции, а при прогрессировании патологического процесса у пациентов могут развиться следующие симптомы: одышка, усталость, слабость и отек лодыжек [35]. Интерстициальный и периваскулярный фиброз является гистологическим признаком диабетической кардиомиопатии, а степень фиброза коррелирует с гипертрофией миокарда [36]. Учитывая пато- физиологические особенности, эхокардиографические изменения, серологические биомаркеры, можно предположить, что начальная стадия ДКМ характеризуется смешанным гипертрофическим и рестриктивным фенотипом. На этой стадии микроангиопатия и артериальная гипертензия способствуют развитию диастолической дисфункции, с прогрессированием которой ухудшается систолическая функция вследствие выраженной дилатации, фиброза, микро- и макроангиопатии.

Ишемическое прекондиционирование в условиях сахарного диабета 2-го типа. Существует множество клинических эквивалентов ишемического прекондиционирования. Наиболее важными являются нестабильная стенокардия, которая предшествует инфаркту миокарда, баллонная ангиопластика, стенокардия «разминки» и операция шунтирования коронарных артерий сосудистым трансплантатом [37].

В условиях СД2 предполагается, что препараты, которые блокируют К-АТФ-зависимые каналы, могут препятствовать формированию ишемического прекондиционирования (ИП). Некоторые пероральные сахароснижающие препараты, такие как препараты суль-фонилмочевины, также могут блокировать такие каналы в экстрапанкреатических местах, например в сердце [38].

Однако, несмотря на то, что некоторые пероральные cахароснижающие препараты могут влиять на ИП, пока неясно, могут ли метаболические изменения при СД2 влиять на клеточные механизмы этого кардиозащитного явления. Экспериментальные и клинические исследования, направленные на изучение этого вопроса, показали противоречивые результаты.

Так, эксперимент, проведенный Malfitano C. [39], показал кардиозащитный эффект коморбидной патологии. Авторы объясняют полученный результат тем, что увеличение доступности глюкозы в состоянии стресса играет ключевую кардиопротекторную роль гипергликемии при ишемии. Диабет способствует заметному увеличению уровня глюкозы в плазме и уровня свободных жирных кислот, что увеличивает доступность этих метаболитов тканям и органам, включая сердце.

Существует ряд клинических исследований, которые оценивали возможное влияние диабета на ишемическое прекондиционирование. Некоторые из них изучали биопсийный материал миокарда пациентов, другие оценивали клинические результаты.

Ghosh S. и соавт. изучали повреждение миокарда у пациентов с ИБС и СД2 и пациентов с ИБС без СД2 путем изучения биопсийного материала ушек правого предсердия [40]. Авторы оценивали высвобождение маркеров некроза миокарда и процент жизнеспособности тканей миокарда. Исследователи продемонстрировали одинаковую интенсивность кардиопротекции у пациентов с и без диабета. Однако было обнаружено понижение уровня защиты у пациентов с сахарным диабетом, которые принимают инсулин или пероральные антидиабетические препараты, в отличие от пациентов с СД2, находящихся на диетотерапии.

В исследовании, проведенном Rezende P. C., оценивали ишемическое прекондиционирование путем использования стресс-тестирования на беговой дорожке пациентов с ИБС с СД и без диабета. В результате обнаружено, что у пациентов с сочетанной патологией сохранялся эффект ИП в большей степени [41].

Другое исследование, проведенное Bilinska M. и соавт., также предполагало участие двух групп пациентов с ИБС и СД2 и пациентов с моновариантным течением ИБС [42]. Участники проходили последовательные тесты с физической нагрузкой. По результатам исследования, ИП сохраняется у больных СД2, находящихся на диетотерапии, частично сохранился у пациентов, получающих гликлазид, и отсутствовал у больных, получающих глибенкламид.

Lee T.-M. и Chou T.-F. оценивали действие гипогликемических агентов на ИП [43]. У пациентов с ИБС и СД2 и пациентов с ИБС без СД2 авторы оценивали интенсивность стенокардии, отклонение сегмента ST по электрокардиографии и уровень лактата как маркера ишемии. Авторы отмечают, что у пациентов с СД2, получавших глимепирид, уровень лактата был выше по сравнению с пациентами без СД2. Данный показатель указывал на отсутствие ИП.

Ishihara M. и его группа исследователей оценивали проявление ИП как отсутствие маркеров некроза миокарда у пациентов с СД2 и без диабета, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда. У пациентов, не страдающих диабетом, авторы обнаружили более низкие пики маркеров некроза, лучшее восстановление функции левого желудочка, а также снижение госпитальной летальности. В группе пациентов с диабетом они не обнаружили каких-либо различий в этих параметрах [44]. Таким образом, четкого представления об отсутствии или проявлении ИП при коморбидной патологии нет. Возможно, компенсаторные возможности миокарда при коморбидной патологии проявляются длительным латентным течением, и поэтому ИП сложно изучить у таких пациентов, поскольку диагностика в основном полагается на клинические признаки заболевания.

Заключение

В медицинском сообществе сложилось мнение, что СД2 является одним из наиболее важных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Статистика распространенности СД2 и прогнозы Международной диабетической федерации служат мрачным напоминанием о том, что усилия по предотвращению СД2, а также его влияние на сердечно-сосудистые заболевания остаются крайне важными.

Развитие таких патологических состояний, как глю-козотоксичность, липотоксичность, деинервация, диабетическая кардиомиопатия, приводит к атипичному течению патологии сердца. Зачастую диагностика запаздывает на десятки лет, и, как следствие, пациент не получает должного лечения. Но так ли однозначно утверждение, что процессы на стадии нестойких гликемических нарушений приводят к кардиальной катастрофе?

Возможно, что при раннем сроке и отсутствии выраженного гликемического повреждения включаются механизмы адаптации к стрессовой ситуации. Данные механизмы, возможно, и поддерживают миокард в нормальном функциональном состоянии. Перспективы дальнейшего исследования основываются на изучении внутриклеточных механизмов взаимодействия ишемии и СД2, которые будут влиять на три основные функциональные системы кардиомиоцитов — сократительного аппарата, системы ионного транспорта и системы энергообеспечения.