Влияние стентов с лекарственным покрытием на клини ческие исходы у больных с поражением передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии

Несмотря на прогресс технологии чрескожных коронарных вмешательств и проводимые клинические исследования по определению оптимального метода вмешательства у больных с поражением передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ), лучшая реваскуляризационная стратегия у этой группы пациентов остается спорной. Коронарное шунтирование с использованием внутренней грудной артерии обладает высокой эффективностью у больных с проксимальным поражением ПМЖВ [1,5,10-12]. Чрескожные вмешательства не достигают схожей эффективности с коронарным шунтированием, в основном, из-за необходимости повторных вмешательств вследствие рестенозов [7, 8]. Однако стенты, покрытые сиролимусом, значительно снижают частоту рестенозов [6, 9]. Снижение частоты возникновения рестенозов может ликвидировать различие между двумя стратегиями и нивелировать преимущества коронарного шунтирования при лечении пациентов с поражением ПМЖВ. Целью предпринятого нами исследования явилось изучение клинических исходов стентирования ПМЖВ у больных с проксимальным типом поражения артерии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование вошли 459 пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, имеющие признаки ишемии миокарда, со стенозами ПМЖВ > 50% и протяженностью поражения >15 мм. В исследование не включались больные с недавно ( < 48 ч) перенесенным инфарктом миокарда, ФВ ЛЖ < 30%, поражениями ствола левой коронарной артерии, устьевыми или бифуркационными проксимальными поражениями. Тромбосодержащие и кальцинированные поражения также исключались из анализа.

Все больные получали антиагрегантную терапию клопидогрелем как минимум за пять дней до вмешательства в терапевтической дозировке или нагрузочную дозу 375 мг, в случаях одномоментного стентирования поражения. Курс антиагрегантной терапии клопидогрелем и аспирином (325 мг/день) продолжался на протяжении как минимум 4 месяцев после вмешательства. Вмешательство проводилось с использованием стандартной коронарной техники, с обязательной предилатацией стенозов перед имплантацией стентов. При необходимости использовалась постдилатация для оптимизации ангиографических результатов вмешательства. Во время вмешательства использовали болюс гепарина 10 000 ЕД, с доведением дозировки препарата до 15000 ЕД в конце вмешательства. Блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов не применяли.

Пациенты были разделены на две группы наблюдений. Контрольную группу на ретроспективной основе составили больные с идентичной моделью металлических стентов (Bx Velocity, Cordis Corp.), по своим характеристикам соответствующие критериям исследования. Клинические результаты изучались нами в течение 30, 90, 180, 270 и 360 дней после вмешательства. Исследование носило многоцентровой характер, данные из клиник-участниц аккумулировались для окончательного анализа. Оценивали результаты коронарографий до и после вмешательств, по клиническим показаниям во время периода наблюдения. Проксимальное поражение ПМЖВ определялось нами как поражение сегмента артерии между устьем огибающей ветви и первой септальной или диагональной ветвями ПМЖВ. Количественный анализ коронарограмм проводился в зоне стента (только стентированный участок артерии) и в стентированном артериальном сегменте

(стентированный участок артерии и артериальный сегмент проксимально и дистально от стента на протяжении 5 мм). Бинарный рестеноз определялся нами как степень стеноза >50%. Поздняя потеря просвета сосуда вычислялась по разнице диаметров сосуда по окончанию вмешательства и на протяжении периода наблюдения. ВСУЗИ использовалось в качестве дополнительного метода оценки результатов вмешательств у 125 пациентов одновременно с проведением контрольных коронарографий.

Первичной конечной точкой проводимого нами исследования была определена смерть от сердечных причин, ИМ с Q и без Q зубца и повторные реваскуляризации (ЧКВ или КШ) в течение года наблюдений. Вторичными контрольными конечными точками были выбраны смерть от всех причин, повторные вмешательства на «целевом» сосуде, обусловленные рестенозом стента или прогрессированием атеросклероза, и тромбоз стентов. Все побочные нежелательные явления (осложнения) фиксировались в течение госпитализации и на протяжении года наблюдения; к ним относили смерть от всех причин, развитие ОИМ и повторные реваскуляризации.

Результаты оценивались статистически с использованием t-теста Стьюдента, х ² или теста Фишера. Проводили многофакторный линейный и логистический регрессивный анализ полученных данных. Анализ выживаемости в течение года выполняли с применением метода Каплан-Майер.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 459 больных с проксимальными поражениями ПМЖВ 234 пациентам имплантированы стенты, покрытые сиролимусом, и 225 пациентам имплантированы металлические аналоги. Больные в группе не различались по факторам риска, классу стенокардии, типам и сложности поражения. 72,3% больных относились к мужскому полу, в среднем возрасте 61,3 года. Заболеваемость гиперлипидемией, артериальной гипертензией и сахарным диабетом была 71,2; 64,4; 25,1%, соответственно. Большинство поражений относилось к типу В (69,7%) со средним диаметром сосудов 2,73 мм и протяженностью поражения 14 мм. В проксимальном сегменте ПМЖВ локализовалось 29,3% поражений, в средней части артерии - 66,2% (табл. 1).

Техника вмешательств у больных обеих групп не отличалась. Все случаи стентирования были успешными. Средняя длина стентов была 20,7 мм с соотношением длины стент/по- ражение 1:6 в обеих группах. Блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов назначались в случаях угрожающих диссекций в 14% случаев больным в обеих группах.

Контрольную коронарографию через 8 месяцев после первичного вмешательства выполнили у 84% больных из группы сиролимуса и у 83,7% пациентов в группе металлических стентов. В то время как исходные показатели

Таблица 1

Исходные данные больных и характеристика поражений

Признак	Стенты с сиролимусом (п=234)	Металлические стенты (п=225)
Возраст, годы	60,5±11,4	60,2±11,4
Мужской пол, %	75	69
ИМ в анамнезе, %	22	27
Сахарный диабет, %	23	28
Гиперлипидемия, %	70	72
Гипертензия, %	64	65
Курильщики, %	55	61
ФВ ЛЖ, %	56,6±10,6	56,0±10,4
Класс стенокардии, %
1	56	66
2	38	31
3	6	3
Локализация поражения, %
Устье	4	2
Проксимальный сегмент	29	30
Средняя часть	67	65
Дистальная часть Тип поражения, %*	2	3
А	7	8
В1	32	36
В2	37	35
С	24	21
Референтный диаметр, мм	2,74±0,42	2,73±0,50
Длина поражения, мм	14,1±5,75	13,97±5,58

Гэуппы не отличались статистически; * - классификация Американского Колледжа Кардиологов и Американской Кардиологической Ассоциации минимального просвета сосуда (в зоне стента и стентированного артериального сегмента) и степень стеноза были одинаковыми, измерения через 8 месяцев показали значительные преимущества стентов, покрытых сиролимусом. Значения потери просвета сосуда внутри стента (0,2 и 1,04 мм) и внутри стентированного артериального сегмента (0,26 и 0,81 мм) достоверно статистически различались с более низкими показателями в группе стентов, покрытых сиролимусом (р<0,001 для каждого сравниваемого показателя). Частота возникновения бинарного рестеноза составила 2% в группе си-ролимуса и 41,6% у больных с металлическими стентами (р<0,001). Рестенозы стентированных артериальных сегментов зафиксированы в 10,2% в группе сиролимуса и 41,6% в группе металлических стентов (р<0,001). Анализ подгруппы больных с проксимальным поражением ПМЖВ выявил сходные результаты преимущества стентов, покрытых сиролимусом. Частота рестеноза была 0 и 38%, соответственно, при стентах с сиролимусом и металлических аналогов (табл. 2).

Однофакторный анализ выявил в качестве основного прогностического фактора риска потери проходимости стентированного сосуда минимальный диаметр просвета стентированного участка после вмешательства. Многофакторный анализ установил единственным прогностическим фактором референтный диаметр артерии (р=0,0005).

Одновременно с контрольной коронарографией через 8 месяцев у 79 пациентов выполнялось ВСУЗИ (48 больным из группы сиролимуса и 31 пациенту с металлическими стентами). Отмечены значительно большие значения средней площади сосуда в группе стентов, покрытых сиролимусом (6,8 и 4,7 мм2, р<0,001), степень уменьшения площади гиперплазии неоинтимы (0,5 и 2,6 мм2) и ее объема (2,8 и 67 мм3) (р<0,001 для каждого показателя).

В отличие от сходных результатов госпитального периода пребывания пациентов, анализ данных в течение года наблюдения показал значительное уменьшение в 59% комбинированной частоты осложнений (смерть от всех причин, инфаркт миокарда и потребность в повторных реваскуляризациях) у больных с имплантированными стентами, покрытыми сиролимусом (9,8 и 24,9%, р<0,001) (табл. 3).

Снижение частоты комбинированных осложнений в группе больных с имплантированными стентами с сиролимусом, в основном, достиг-

	Таблица 2
Рез	;ультаты количественного анализа коронарограмм
Признак	Стент                    Стентированный сегмент Сиролимус Металл       р     Сиролимус Металл       р
Минимальный диаметр сосуда, мм До вмешательства После	0,99±0,35   0,96±0,39     0,41      0,99±0,35   0,96±0,39     0,41 2,63±0,37   2,60±0,44     0,51      2,32±0,41   2,31±0,47     0,90
Через 8 мес. Степень стеноза, %	2,41±0,52   1,60±0,81     <0,001     2,06±0,56   1,52±0,72    <0,001
До вмешательства После	63,6±11,8   64,7±12,2     0,34     63,6±11,8   64,7±12,2     0,34 5,2±8,1      5,5±8,7       0,62       16,7±9,0    16,7±8,7      0,95
Через 8 мес.	10,2±14,0   41,6±26,5    <0,001     24,0±15,5   44,4±23,2    <0,001
Поздняя потеря просве та, мм*	-
Вся ПМЖВ	0,20±0,37   1,04±0,70    <0,001     0,26±0,45   0,81±0,67    <0,001
Прокс. ПМЖВ Рестеноз, %	0,20±0,33   1,02±0,77    <0,001     0,17±0,35   0,79±0,73    <0,001
Все больные	2,0         41,6       <0,001        10,2        41,6       <0,001
Прокс. ПМЖВ	0,0         38,3       <0,001        2,5         38,3       <0,001
* - разница между мини сяцев	мальным диаметром просвета сосуда после стентирования и в течение 8 ме-

Таблица 3

Анализ частоты возникновения осложнений в группах исследования

Осложнения	Сиролимус, % (п=234)	Металл, % (п=225)	Р
Госпитальный период,%	3,4 (8/234)	1,3 (3/225)	0,222
Всего за 1 год, %	9,8 (23/234)	24,9 (58/225)	<0,001
Все смерти, %	0,9 (2/234)	1,3 (3/225)	0,68
Сердечные смерти, %	0,4 (1/234)	0,9 (2/225)	0,617
ИМ, %	3,8 (9/234)	2,7 (6/225)	0,602
Повторные вмешательства, %	6,0 (14/234)	23,1 (52/225)	<0,001
Комбинированные осложнения, %	12,0 (28/234)	27,5 (62/225)	<0,001
Тромбоз стентов 30 дней, %	0,0	0,4 (1/225)	0,49
Тромбоз стентов 360 дней, %	0,4 (1/234)	0	1,00
Подострый тромбоз, %	0	0	нд

Комринированные осложнения - первичная конечная точка (сердечная смерть, Q или не Q инфаркт миокарда и повторные реваскуляризации)

нуто путем снижения потребности в выполнении повторных реваскуляризаций на 74%. В подгруппе больных с проксимальным поражением ПМЖВ прослежен аналогичный тренд с уменьшением частоты комбинированных осложнений у больных с сиролимусом на 50%, по сравнению с контрольной группой (10,4 и 20,6%, р не достоверно). Выживаемость в группах исследования отражена на рисунке.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенного исследования мы установили, что при поражении ПМЖВ имплантация стентов, покрытых сиролимусом, снижает степень гиперплазии интимы, частоту рестенозов и осложнений в течение года, по

---сиролимус ---металл

Актуарные кривые выживаемости (Каплан-Майер) пациентов со стентами, содержащими сиролимус, и металлическими.

сравнению с имплантацией металлических аналогов. Результаты исследования базируются на популяционном исследовании больных, встречающихся в повседневной практике, что подтверждается и частотой возникновения рестенозов на металлических стентах в 41% случаев (по данным литературы - от 19 до 44%). Частота рестенозов, равная 2% в группе стентов, покрытых сиролимусом, является впечатляющим клиническим показателем, хотя в исследование не вошли больные с устьевыми, бифуркационными и множественными поражениями коронарного русла. Мы обнаружили значительные преимущества стентов с сиролимусом в подгруппе больных с проксимальными поражениями ПМЖВ, которые отличаются повышенной частотой рестенозов. Частота комбинированных осложнений в течение года составила 9,8% для всех больных и 10,4% для подгруппы с проксимальным поражением при частоте рестенозирования 2 и 0%, соответственно. Такое соотношение характерно и для других моделей лекарственных стентов, что служит, по-видимому, подтверждением гипотезы возникновения рестенозов при превышении длины дилатационного баллонного катетера над длиной имплантируемого стента. Возможно, что тщательный подбор размеров стентов, увеличение их длины или использование коротких баллонных катетеров для предилатации, в сочетании с возможным ее избеганием и применением прямого стентирования, окажет положительное влияние на показатели рестенозов при использовании лекарственных стентов.

Таблица 4

Результаты исследований эффективности стентирования при поражениях ПМЖВ

Исследование	Дизайн	Кол-во больных	Контрольные показатели	Период наблюдения	Результаты
Diegeler с соавт. (82)	Металлические стенты vs ВГА	220	Сердечная смерть, ОИМ, повторные вмешательства	6 месяцев	Осложнения: 31 и 15% при хирургии (р=0,02); повторные вмешательства: 29 и 8%
Drenth с соавт. (84)	Металлические стенты vs ВГА	102	Смерть, ОИМ, ОНМК, повторные вмешательства	2,9 года	Осложнения: 23,5 и 9,8% при хирургии (р=0,02); повторные вмешательства: 15,7и4,1%
Goy ссоавт. (117)	Металлические стенты vs ВГА	123	Сердечная смерть, ОИМ, повторные вмешательства	2,4 года	Осложнения: 31 и 7% при хирургии (р<0,001); повторные вмешательства: 24 и 0%
Собственные данные	Металлические стенты vs стенты ссиролимусом	459	Сердечная смерть, ОИМ, повторные вмешательства	1 год	Осложнения: 27,6 и 12% при сиролимусе (р<0,001); повторные вмешательства 19,3 и 9%

ВГА - внутренняя грудная артерия, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

Противоречивость в подходах к лечению больных с поражением проксимальной части ПМЖВ основана на результатах ранних исследований. Так, сравнительный анализ эффективности маммарного шунтирования и баллонной ангиопластики продемонстрировал одинаковую выживаемость пациентов, но более низкую потребность в повторных вмешательствах у больных хирургического профиля [3, 4]. Несмотря на то, что стентирование уменьшило потребность в повторных реваскуляризациях, хирургическое вмешательство по-прежнему отличалось более низкой частотой повторных вмешательств [7, 8].

В одном из недавно проведенных исследований изучалась эффективность стентирования металлическими стентами и минимально инвазивной хирургической техники при проксимальных поражениях ПМЖВ [2]. Основные характеристики пациентов были сходны с нашим исследованием (средний возраст больных 62 года, 29% диабетиков, ФВ ЛЖ 63, и 60% поражений отнесено к типу В). Средние размеры имплантированных в исследовании стентов составляли 15 мм в длину и 3,03 мм в диаметре. Через 6 мес. у больных, подвергнутых хирургической операции, была зафиксирована более низкая потребность в повторных вмешательствах (8 и 29% при стентировании, р<0,003), без различий в смертности и частоте возникновения инфаркта миокарда. Полученная в этом исследовании частота сочетанных осложнений в 15% наблюдений уступает нашим результатам по этому показателю у больных стентированных лекарственными стентами (10,4%). Частота повторных реваскуляризаций этого исследования в 8% идентична нашему показателю в 9% (табл. 4).

Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что стенты с сиролимусом могут ликвидировать различие в частоте повторных вмешательств между больными с поражениями проксимального участка ПМЖВ, леченными хирургически и эндоваскулярно.

ВЫВОДЫ

Таким образом, нам удалось продемонстрировать снижение частоты рестенозирования и осложнений при лечении пациентов с проксимальным поражением ПМЖВ с помощью стентов, покрытых сиролимусом. Низкая частота потребности в повторных вмешательствах в сравнении с коронарным шунтированием уравнивает эффективность подобной тактики с хирургической, на основании анализа отдаленных результатов лечения.