Влияние терапии бисопрололом и его комбинацией с индапамидом на показатели цереброваскулярной реактивности и суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом

С точки зрения персонифицированного подхода к лечению пациента коморбидная патология представляет собой наиболее сложную задачу в вопросах прогнозирования течения заболевания, выбора тактики лечения, а также его эффективности и безопасности [1]. РА как одно из наиболее распространенных иммуновоспалительных ревматических заболеваний характеризуется высоким риском кардиоваскулярных осложнений [2]. Инфаркт миокарда и инсульт, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромботическими осложнениями при ревматических заболеваниях, являются частыми причинами преждевременной смерти больных и развиваются, по данным разных авторов, у 64–76% больных РА [3– 5]. ЦВР демонстрирует функциональное состояние системы мозгового кровообращения. Доказано, что снижение ЦВР значительно повышает риск развития мозгового инсульта [6, 7]. АГ – наиболее часто встречающееся ко-морбидное состояние при РА и один из основных модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Доказательная медицина располагает сегодня достаточным объемом данных, свидетельствующих об антигипертензивной эффективности бета-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков и их способности улучшать прогноз жизни больных АГ [9]. Селективные БАБ, к котором относится бисопролол, имеют высокую антигипертензивную эффективность и улучшают прогноз больных АГ по результатам многочисленных рандомизированных клинических исследований (BIMS, NEBIS, GENRES). Индапамид, имеющий самый лучший метаболический профиль среди диуретиков, доказал органопро-тективные свойства и благоприятное влияние на прогноз как в монотерапии, так и в комбинированной терапии больных АГ в исследованиях LIVE, HYVET, PROGRESS, ADVANCE.

Сложность лечения АГ при РА обусловлена возможным ослаблением эффективности антигипертензивной терапии вследствие наличия хронического воспаления, аутоиммунных и метаболических нарушений, гиподинамии, генетических факторов, приема противоревматических препаратов (нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП, глюкокортикоидов, лефлюнамида, циклоспорина А и др.) [10, 11]. В связи с этим разработка эффективных схем антигипертензивной терапии при РА является актуальной задачей практической медицины.

Цель настоящего исследования: изучить антигипертензивную эффективность и влияние на ЦВР монотерапии бисопрололом и его комбинации с индапамидом у больных АГ в сочетании с РА.

Материал и методы

В рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного 6-месячного исследования в параллельных группах с периодом “вымывания” обследованы 25 больных эссенциальной АГ с достоверным диагнозом РА (рис. 1).

Диагноз АГ и стратификация риска больных установлены на основе рекомендаций российских экспертов ВНОК (2010), диагноз РА – в соответствии с диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги ACR/EULAR (2008, 2010). Возраст пациентов (Me [Q25, Q75]) составил 53,5 [53; 67] лет. Длительность АГ составила 7,0 [5; 13] лет, РА – 8,5 [4; 14] лет. Критериями исключения из исследования были наличие у пациента ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета, стенозирующего атеросклероза брахеоцефальных артерий (стеноз ≥ 50%), отсутствие информированного согласия на проведение исследования.

Первый этап исследования включал проведение исходных контрольных обследований (К1) после 14-дневной отмены предыдущей антигипертензивной терапии (рис. 1). После этого всем пациентам была назначена монотерапия бисопрололом (Нипертен, KRKA, 2,5–5–7,5– 10 мг/сутки) с индивидуальным подбором дозы в течение 4 недель. Через 1 мес. терапии бисопрололом по результатам офисного измерения и суточного мониторирования АД пациенты были разделены на 2 группы: пациенты с хорошим эффектом монотерапии бисопроло-лом (1-я группа) и пациенты с недостаточным антигипертензивным эффектом (2-я группа), которым в последующем была назначена комбинированная антигипертензивная терапия бисопрололом с индапамидом (Ин-

Рис. 1. Схема открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного 6-месячного исследования в параллельных группах

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов (Me [Q25; Q75])

Показатели	1-я группа (n=10)	2-я группа (n=10)
Возраст, годы	55,5 [53; 66]	53,0 [46; 67]
Продолжительность АГ, годы	8,0 [4; 11]	5,5 [5; 12]
АГ 1-й степени, n(%)	8 (80%)	6 (60%)
АГ 2-й степени, n(%)	2 (20%)	3 (30%)
АГ 3-й степени, n(%)	0	1 (10%)
Дислипидемия, n (%)	8 (80%)	8 (80%)
Общий холестерин, ммоль/л	5,26 [4,9; 5,68]	5,16 [4,84; 5,4]
Атеросклероз сонных артерий со стенозом менее 40%, n (%)	6 (60%)	7 (70%)
Ожирение I–II степени, n(%)	5 (50%)	3 (30%)
Нарушение толерантности к глюкозе, n(%)	4 (40%)	2 (20%)
Продолжительность РА, годы	8,0 [4; 11]	10 [4; 14]
Серопозитивность по РФ, n(%)	10 (100%)	9 (90%)
Серопозитивность по АЦЦП, n(%)	10 (100%)	9 (90%)
Активность РА (DAS28), усл. ед.	3,4 [1,89; 4,18]	2,7 [1,9; 3,4]
Средняя активность РА, n(%)	5 (50%)	4 (40%)
Низкая активность РА, n(%)	2 (20%)	3 (30%)
Ремиссия РА, n(%)	3 (30%)	3 (30%)
Рентгенологическая стадия I–II, n(%)	2 (20%)	4 (40%)
Рентгенологическая стадия III–IV, n(%)	8 (80%)	6 (60%)
Метотрексат, доза (мг/неделю)	15,0 [12,5; 15,0]	12,5 [10,0; 15,0]
Количество больных, получавших преднизолон дозе 5 мг/сутки, n (%)	2 (20%)	0
Количество больных, получавших НПВП, n (%)	3 (30%)	5 (50%)

Примечание: РФ – ревматоидный фактор, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, DAS28 – индекс активности РА.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности АГ и РА, степени активности и рентгенологической стадии РА (табл. 1).

У большинства пациентов выявлена АГ 1–2-й степени. Установлена высокая частота встречаемости традиционных сердечно-сосудистых факторов риска: дислипидемия, атеросклероз сонных артерий со стенозом менее 40%, ожирение I–II степени. Большинство пациентов имели серопозитивность по РФ и АЦЦП, низкую, среднюю степени активности РА или ремиссию и III–IV рентгенологическую стадию РА. В качестве базисной терапии РА пациенты принимали метотрексат, в качестве симптоматической – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Пять пациентов (1 пациент 1-й группы и 4 пациента 2-й группы) не завершили исследования из-за развития побочного действия терапии и летального инфаркта миокарда. Полностью завершили протокол исследования 10 пациентов 1-й группы и 10 пациентов 2-й группы. Средняя доза бисопролола в группе монотерапии составила 7,5 мг [5; 10], в группе комбинированной терапии – 5,0 мг [5; 7,5].

Всем пациентам проводили СМАД с помощью прибора АВРМ-04 (Meditech, Венгрия). Измерения проводили в течение 24 ч с интервалами 15 мин во время бодрствования, 30 мин – в период покоя. После оценки эффективности исследования (не менее 80% эффективных измерений) оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные величины систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индексы времени (ИВГ) и площа- ди (ИПГ) гипертонии, вариабельность и суточный индекс АД.

Всем больным проводили дуплексное сканирование экстракраниальных брахиоцефальных артерий и транскраниальную допплерографию СМА. ЦВР оценивали с помощью гипероксической (ингаляция кислорода, фаза вазоконстрикции) и гиперкапнической (ингаляция 4%-й смеси углекислого газа с воздухом, фаза вазодилатации) нагрузочных проб. Линейные скорости кровотока (ЛСК) в СМА измеряли в покое, в течение 2 мин ингаляции кислорода и 3 мин восстановительного периода. Затем по этой же схеме проводили гиперкапническую пробу с вдыханием 4%-й смеси углекислого газа с воздухом. Использовали оригинальное ингаляционное устройство, обеспечивающее герметичность дыхательного контура, низкое сопротивление дыхательной системы, минимальный объем “мертвого” пространства, точное дозирование и стабильную концентрацию подаваемой газовой смеси [12]. Оценивали изменения пиковой систолической скорости (Vps), конечной диастолической скорости (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока в СМА (TAMX).

Обработку полученных данных проводили в соответствии с правилами вариационной статистики, используя программы STATISTICA 6.0. Результаты представлены как медиана и 25–75% квартили (Me [Q25, Q75]). С целью проверки однородности изучаемых показателей проводили анализ распределения полученных величин по отношению к нормальному ожидаемому распределению с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Достоверность различий изучаемых показателей определяли с помощью непараметрических критериев Манна–

Уитни и Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Исходно у пациентов 2-й группы закономерно наблюдали более высокие среднесуточные и среднедневные значения систолического АД (p<0,01) по сравнению с 1-й группой (табл. 2).

По остальным показателям СМАД и уровню офисного АД группы были сопоставимы. Обращает на себя внимание высокая частота недостаточного ночного снижения АД у пациентов с сочетанием АГ и РА (рис. 2), что согласуется с данными, полученными другими авторами [11].

По результатам СМАД в 1 и 2-й группах через 6 мес. терапии выявлено достоверное снижение САД и ДАД (р<0,01) за все реферируемые периоды, а также ИВГ и

Таблица 2

Результаты офисного измерения и суточного мониторирования АД у больных АГ в сочетании с РА на фоне монотерапии бисопрололом и его комбинации с индапамидом (Me [Q25; Q75])

Показатели		Бисопролол		Бисопролол+Индапамид
1		2	3	4	5
		Исход	6 мес.	Исход	6 мес.
Офисное САД, мм рт. ст.		158,0 [154; 162]	123,0 [122; 140]*	160,5 [148; 170]	127,0 [114; 137]*
Офисное ДАД, мм рт. ст.		80,0 [78; 86]	70,0 [69; 76]*	86,0 [68; 92]	82,0 [74; 86]#
САД, мм рт. ст.	сутки	138,5 [134; 145]	127,5 [122; 131]*	150,0 [144; 159]#	133,0 [125; 137]*
	день	140,0 [152; 137]	128,5 [124; 132]*	152,0 [148; 162]#	134,0 [126; 140]*
	ночь	134,0 [128; 139]	121,0 [110; 130]*	137,0 [128; 153]	124,0 [121; 134]*
ДАД, мм рт. ст.	сутки	82,5 [83; 91]	71,0 [62; 81]*	87,5 [83; 98]	77,0 [75; 78]*
	день	87,5 [76; 93]	75,0 [64; 83]*	93,5 [90; 100]	80,5 [78; 84]*
	ночь	75,0 [69; 82]	64,0 [56; 76]*	76,0 [72; 90]	68,0 [65; 71]*
Среднее АД, мм рт. ст.	сутки	102,0 [98; 105]	89 [85; 98]*	109,5 [103; 119]	95,5 [92; 98]*
	день	104,5 [102; 112]	93,5 [87; 98]*	114,5 [112; 117]#	99,5 [94; 102]*
	ночь	95,5 [88; 100]	84,5 [74; 94]*	97,5 [89; 111]	87,0 [84; 92]*
Пульсовое АД, мм рт. ст.	сутки	55,5 [50; 60]	53,0 [49; 55]	60,5 [54; 63]	55,5 [50; 57]*
	день	56,0 [50; 59]	52,5 [48; 56]	61,0 [55; 69]	53,0 [49; 56]*
	ночь	55,5 [53; 60]	53,5 [49; 55]	59,5 [54; 63]	57,0 [53; 58]
Максимальное САД, мм рт. ст.		174,5 [163; 191]	164,0 [158; 184]	194,5 [172; 206]	172,5 [166; 179]
Максимальное ДАД, мм рт. ст.		119,5 [106; 125]	97,5 [93; 116]	116,5 [102; 125]	111,0 [104; 115]
Минимальное САД, мм рт. ст.		105,5 [102; 111]	97,5 [91; 99]*	108,0 [104; 116]	103,0 [94; 106]*
Минимальное ДАД, мм рт. ст.		56,0 [54; 58]	50,5 [44; 54]*	58,0 [55; 66]	53,0 [46; 57]*
ВАР САД,%	сутки	15,0 [12; 16,5]	16,0 [12; 17]	19,5 [14; 21,5]	13,5 [12; 15]*
	день	16,0 [13; 16]	14,0 [11; 16]	16,0 [13; 19,5]	13,0 [12; 14]
	ночь	13,0 [11,5; 17]	11,0 [9; 15]	15,5 [12,5; 18]	12,0 [11; 16]
ВАР ДАД,%	сутки	12,0 [11; 13]	11,0 [9; 13]	13,0 [11; 15]	11,0 [10; 12]
	день	11,5 [10; 13]	9,5 [8; 13]	11,0 [9; 12,5]	9,5 [9; 10]
	ночь	11,0 [8,5; 12]	7,5 [7; 11]	11,5 [11; 14]	9,5 [7; 12]
ИВГ,%	САД	59,0 [51; 68]	26,0 [14; 44]*	81,5 [68; 95]	49,5 [35; 57]*,#
	ДАД	36,5 [28; 55]	10,5 [2; 21]*	53,0 [45; 86]	30,5 [14; 46]*
ИПГ, мм рт. ст.*ч	САД	229,5 [202; 406]	79,0 [37; 181]*	438,5 [364; 646]	156,0 [83; 237]*
	ДАД	83,5 [57; 176]	13,0 [2; 48]*	166,0 [65; 287]	66,0 [21; 104]*
ЧСС, уд./мин	сутки	77,5 [68; 82]	65 [64; 69]*	76,0 [68; 82]	67,0 [60; 71]*
	день	81,0 [74; 87]	67,5 [65; 69]*	81,0 [69; 84]	69,0 [65; 73]*
	ночь	67,0 [58; 72]	62,0 [57; 66]*	66,0 [63; 73]	60,5 [58; 67]*
ДП, усл. ед.	сутки	10483,0 [9859; 11282]	8139,0 [7344; 8958]*	11283,0 [10044; 12792]	8788,0 [8080; 9344]*
	день	11433,0 [10812; 13257]	8611,0 [7813; 9261]*	12245,0 [10961; 13405]	9345,5 [8652; 10207]*
	ночь	8751,0 [8923; 9119]	7348,0 [6994; 7988]*	8954,0 [8544; 11104]	7847,5 [6826; 8394]*

Примечание: * – p<0,05 – достоверные различия по сравнению с исходными показателями, # – р<0,01 достоверные различия между 1 и 2-й группами. ВАР – вариабельность АД, ЧСС – частота сердечных сокращений, ДП – двойное произведение. Через 6 мес. терапии бисопрололом и его комбинацией с индапами-дом установлено достоверное сопоставимое в обеих группах снижение уровня офисного АД. Целевой уровень АД через 6 мес. терапии был достигнут у 9 из 10 больных, завершивших лечение бисопрололом, и у 8 из 10 больных в группе комбинированного лечения.

ИПГ (табл. 2). Комбинированная терапия бисопрололом с индапамидом приводила к более значимому снижению среднесуточного САД по сравнению с монотерапией бисопрололом на 21,5 [12; 28] мм рт. ст. против 15 [6; 17] мм рт. ст. (p<0,05) соответственно. Достоверного влияния на суточный индекс АД монотерапия бисопрололом и комбинация его с индапамидом не оказывали (рис. 2).

В настоящий момент в литературе отсутствуют данные об антигипертензивной эффективности БАБ и индапа-мида у пациентов с АГ, ассоциированной с РА. Нами впервые получены данные о хорошем антигипертензивном эффекте бисопролола у пациентов с АГ 1–2-й степени и комбинации бисопро-лола с индапамидом у пациентов с АГ 1–3-й степени, что согласуется с результатами лечения у пациентов с АГ без РА [9].

По результатам гипероксической пробы до и через 6 мес. терапии би-сопрололом не установлено достоверных изменений линейных скоростей кровотока в СМА (рис. 3). Через 6 мес. терапии бисопрололом и индапамидом наблюдали положительную динамику в виде значимого (p<0,05) снижения ТАМХ на 1 и 2-й мин ингаляции кислорода на 18,1 и 8,3% соответственно.

По результатам гиперкапнической пробы до лечения в обеих группах не выявлено достоверных изменений линейных скоростей кровотока в СМА (рис. 4). Через 6 мес. монотерапии би-сопрололом регистрировали отчетливую тенденцию к улучшению ЦВР в виде более выраженного прироста линейных скоростей кровотока на 1-й мин ингаляции 4%-й смеси углекислого газа с воздухом: 29,4 против 19,3% (р=0,074). По-видимому, различия показателей не достигли статистической значимости вследствие небольшого числа наблюдений. Комбинация бисоп-ролола и индапамида не оказывала влияния на ЦВР в условиях гиперкапнии.

В ранее проведенных исследованиях мы установили высокую частоту нарушения ЦВР на метаболические агенты у пациентов с РА как с наличием АГ, так и без нее [13]. По данным литературы, возможно улучшение сосудистой реактивности головного мозга у пациентов с АГ на фоне терапии блокатором рецепторов к ангиотензину II [14]. Работ, посвященных влиянию антиги-

Рис. 2. Динамика суточного индекса АД до и через 6 мес. в терапии бисопрололом и его комбинацией с индапамидом у больных АГ в сочетании с РА

Рис. 3. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гипер-оксической пробы до и через 6 мес. терапии бисопрололом и его комбинацией с индапамидом

Рис. 4. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гиперкапнической пробы до и через 6 мес. терапии бисопрололом и его комбинацией с индапамидом

пертензивных препаратов на ЦВР у пациентов с сочетанием АГ и РА, нет. По нашим данным, у пациентов с данной патологией только комбинированная 6-месячная терапия бисопрололом с индапамидом приводила к улучшению ЦВР в гипероксической пробе. Монотерапия би-сопрололом не оказывала достоверного влияния на ауторегуляцию мозгового кровотока в условиях гипероксии и гиперкапнии.

Развитие побочного действия терапии наблюдали у 9% (1/11) больных 1-й группы и 21% (3/14) больных 2-й группы. В 1-й группе зарегистрирован случай развития проаритмического действия бисопролола в виде появления частой наджелудочковой экстрасистолии, что потребовало отмены препарата. При лечении комбинацией бисопролола с индапамидом отмечено развитие атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени, аллергического дерматита, выраженной головной боли с головокружением, что потребовало отмены терапии. У 1 пациента через 1 мес. комбинированной терапии развился летальный инфаркт миокарда.

Таким образом, 6-месячная терапия бисопрололом и его комбинацией с индапамидом оказывает значимый антигипертензивный эффект у пациентов с сочетанием АГ и РА. Только комбинированная терапия бисопрололом и индапамидом улучшает ЦВР в гипероксическом тесте у данных пациентов. Монотерапия бисопрололом не оказывает значимого влияния на ЦВР у больных АГ в сочетании с РА.