Влияние терапии лизиноприлом на суточный профиль артериального давления и цереброваскулярную реактивность у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом

На сегодняшний день пристальное внимание уделяется проблеме сочетания РА и коморбидных заболеваний, поскольку эта ассоциация сопровождается потерей трудоспособности, нарушением качества жизни, снижением эффективности терапии, а также повышением риска преждевременной смерти пациентов с РА [1–3]. По данным российского регистра лечения больных РА (ОРЕЛ), включающего 3276 пациентов на ноябрь 2015 г., 27,9% больных РА (913 человек) имели в качестве наиболее частого коморбидного заболевания артериальную гипертонию (АГ). Аналогичные результаты были получены в регистрах стран Европы, Австралии [4, 5]. При АГ наблюдается нарушение механизмов ауторегуляции церебрального кровотока. Доказано, что нарушение ЦВР значительно повышает риск развития острых церебральных ишемий. Хроническое воспаление и аутоиммунные нарушения, свойственные РА, оказывают дополнительное повреждающее воздействие на сосудистую стенку и, вероятно, могут привести к более выраженному снижению компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы. Формирование АГ у больных РА реализуется через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и компоненты симпатоадреналовой системы [6]. С этой точки зрения достаточно обоснованным кажется применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у данной категории больных. Органо-протективные эффекты ИАПФ, в том числе лизиноприла, подтверждены результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований (ALLHAT, TROPHY, GISSI3, EUCLID). Сложность лечения АГ при РА обусловлена возможным ослаблением эффективности антигипертензивной терапии вследствие приема противоревматических препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов, лефлюнамида, циклоспорина и др.) [7]. На сегодняшний день отсутствуют сведения о возможности коррекции нарушенной ре- активности сосудов головного мозга у больных АГ в сочетании с РА.

Цель исследования: изучить влияние лизиноприла на суточный профиль АД и показатели ЦВР у больных АГ в сочетании с РА.

Материал и методы

В рамках открытого контролируемого 6-месячного исследования обследовано 15 больных эссенциальной АГ с достоверным диагнозом РА в возрасте 61 (52; 64) года (Me (Q25; Q75)). Диагноз АГ и стратификация риска больных установлены на основании рекомендаций по лечению АГ ESH/ESC(2013), диагноз РА – в соответствии с диагностическими критериями Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR 2008, 2010). Длительность АГ составила 15 (10; 22) лет, РА – 9 (6; 14) лет (табл. 1). У большинства пациентов установлена АГ 1-й степени, выявлена высокая частота встречаемости традиционных факторов риска – дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе. В группе преобладали пациенты, положительные по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Большинство больных имели среднюю степень активности РА и III–IV рентгенологическую стадию РА. Основным базисным противовоспалительным препаратом был метотрексат, в качестве симптоматических препаратов использовали селективные ингибиторы ЦОГ-2. За весь период наблюдения активность РА и противоревматическая терапия не менялись.

Первый этап исследования включал проведение в стационаре исходных контрольных обследований (К1) после 14-дневной отмены предыдущей антигипертензивной терапии. После этого пациентам была назначена терапия лизиноприлом с индивидуальным подбором дозы (2,5–5–10–20–40 мг/сутки) в течение 2–4 недель. Через

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов (n=15) (Me (Q25;

Q75))

Показатели	Значения
Возраст, годы	61 (52; 64)
Длительность АГ, годы	15 (10; 22)
АГ 1-й степени, n (%)	10 (67%)
АГ 2-й степени, n (%)	5 (33%)
Дислипидемия, n (%)	10 (67%)
Общий холестерин, ммоль/л	5,96 (5,1; 6,53)
Атеросклероз сонных артерий со стенозом менее 25%, n (%)	10 (67%)
Ожирение I–II степени, n (%)	5 (38,5%)
Нарушение толерантности к глюкозе, n (%)	5 (38,5%)
Продолжительность РА, годы	9 (6; 14)
Серопозитивность по РФ, n (%)	9 (60%)
Серопозитивность по АЦЦП, n (%)	12 (80%)
Степень активности РА (DAS 28), усл. ед.	2,92 (2,52; 4,55)
Ремиссия РА, n (%)	6 (40%)
Низкая активность РА, n (%)	2 (13%)
Средняя активность РА, n (%)	7 (47%)
Рентгенологическая стадия I–II, n (%)	6 (40%)
Рентгенологическая стадия III–IV, n (%)	9 (60%)
Количество пациентов с системными проявлениями, n (%)	4 (27%)
Доза метотрексата (мг/неделю)	15,0 (10,0; 15,0)
Количество больных, получавших преднизолон, n (%)	4 (27%)
Количество больных, получавших НПВП, n (%)	7 (47%)

Примечание: DAS 28 – индекс активности РА.

6 мес. антигипертензивной терапии было проведено второе контрольное обследование (К2), где выполнялись те же лабораторные и инструментальные методы, что и до лечения.

СМАД проводили с помощью аппарата СМАД ABPM04 (Meditech, Венгрия). Измерения проводили на протяжении 24 ч с интервалами 15 мин во время бодрствования и 30 мин в период покоя. После оценки эффективности исследования (не менее 80% эффективных измерений) оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные величины систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индексы времени (ИВГ) и площади (ИПГ) гипертонии, вариабельность и суточный индекс АД.

Реактивность сосудов головного мозга изучали с помощью транскраниальной допплерографии СМА с проведением гипероксической и гиперкапнической нагрузочных проб. Линейные скорости кровотока (ЛСК) измеряли в покое, в течение 2 мин ингаляции кислорода и в течение 3 мин восстановительного периода. Гиперкапническую пробу проводили по аналогичному протоколу с вдыханием 4%-й смеси углекислого газа с воздухом. Для проведения исследования использовали оригинальное ингаляционное устройство, обеспечивающее низкое сопротивление дыхательной системы, минимальный объем “мертвого” пространства, стабильную концентрацию и точное дозирование подаваемой газовой смеси. Оценивали изменения пиковой систолической скорости (Vps), конечной диастолической скорости (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока в СМА

(TAMX), коэффициенты изменения скорости кровотока в СМА (КИСабс. и КИСотн.), индекс реактивности (ИР). Расчет проводили по формулам КИСабс.=V2/V0, КИСотн.=(V2-V0)/V0Ч100%, где V0 – исходная ЛСК в СМА (см/с), V2 – ЛСК через 2 мин ингаляции газов (см/с), ИР=TAMX2/TAMX0, где TAMX0 – исходная ТАМХ в СМА (см/с), TAMX2 – ТАМХ в СМА через 2 мин ингаляции газов (см/с) [8].

Обработку полученных данных проводили в соответствии с правилами вариационной статистики, используя программы STATISTICA 10.0. Результаты представлены как медиана и 25 – 75% квартили (Me (Q25; Q75)). Нормальность распределения полученных величин проверяли с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Значимость различий оценивали с помощью критериев Манна–Уитни и Вилкоксона, точного критерия Фишера. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При индивидуальном титровании средняя доза лизиноприла составила 10,0 [5,0; 20,0] мг/сутки. Два пациента выбыли из исследования из-за развития побочного эффекта в виде кашля.

Через 6 мес. терапии лизиноприл благоприятно влиял на показатели офисного АД и суточный профиль АД (табл. 2). Через 6 мес. терапии целевой уровень АД был достигнут у 12 (80%) больных. По результатам СМАД, среднесуточные значения АД снизились на 14,0 (6,5; 17,5)/ 7,0 (6,5; 11,5) мм рт. ст. (р=0,003), среднедневные – на 10,0 (6,0; 22,5)/9,5 (4,5; 13,5) мм рт. ст. (р=0,0114). Терапия лизиноприлом приводила к значимому снижению ИВГ и ИПГ (р=0,0012). На фоне лечения наблюдали незначимое изменение количества dipper с 33 до 36%, nondipper с 25 до 50%, night-peaker с 33 до 23% больных.

В настоящее время в литературе отсутствуют однозначные данные о антигипертензивной эффективности лизиноприла в случае совместного применения с НПВП. В исследовании SUCCES-VII было показано снижение эффективности ИАПФ на фоне приема селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба [9]. Нами получены данные о хорошем антигипертензивном эффекте лизиноприла у пациентов с АГ 1–2-й степени в сочетании с РА, что совпадает с результатами работы О.А. Кисляк, где установлено, что совместное применение НПВП и лизиноприла не снижало эффективности последнего [10].

По результатам гипероксической пробы у больных АГ в сочетании с РА установлена высокая частота нарушения ЦВР. Только у 11% больных наблюдали адекватное снижение ЛСК в СМА на 20% и более. У 67% больных наблюдали недостаточное снижение, а у 22% – “извращенную” реакцию с увеличением скоростных показателей. В среднем по СМА группе не установлено достоверных изменений ЛСК в СМА в гипероксической пробе до и через 6 мес. терапии лизиноприлом (рис. 1).

Тем не менее, мы наблюдали достоверную положительную динамику показателей ЦВР в виде значимого снижения КИСотн., КИСабс. и ИР (табл. 3). Установлена отчетливая тенденция к увеличению количества больных с адекватным снижением ЛСК в СМА с 11 до 50% (р=0,068).

Таблица 2

Результаты офисного измерения и СМАД у больных АГ в сочетании с РА на фоне терапии лизиноприлом (Ме (Q25; Q75))

Показатели	Исход	Через 6 мес. терапии	р
Офисное САД, мм рт. ст.	147,0 (142; 156)	119,0 (118; 131)	р=0,000046
Офисное ДАД, мм рт. ст.	87,0 (82; 90)	73,0 (69;75)	р=0,000181
САД, мм рт. ст.                   Сутки	141,0 (135; 142)	127,0 (119;135)	р=0,000907
День	144,0 (137; 146)	131,0 (120;138)	р=0,000999
Ночь	135,0 (120; 140)	123,0 (119;128)	р=0,114706
ДАД, мм рт. ст.                   Сутки	81,0 (76; 82,5)	73,0 (67;76)	р=0,003033
День	81,0 (78; 88)	77,0 (68;80)	р=0,011431
Ночь	76,0 (66; 77)	66,0 (63;70)	р=0,033896
Среднее АД, мм рт. ст.            Сутки	100,5 (97: 102)	90,0 (87;94)	р=0,000451
День	103,0 (97; 108)	92,0 (87;98)	р=0,001933
Ночь	94,5 (84; 99,5)	86,0 (82;88)	р=0,060580
ЧСС, уд/мин                   Сутки	73,0 (64; 79)	69,0 (66;75)	р=0,341161
День	75,5 (68; 84)	72,0 (69;78)	р=0,288845
Ночь	67,5 (57; 72,5)	62,0 (58;73)	р=0,891836
Пульсовое АД, усл. ед.           Сутки	60,5 (55; 65,5)	55,0 (51;59)	р=0,182656
День	60,0 (55; 64,5)	52,0 (49;60)	р=0,141941
Ночь	63,0 (53; 67,5)	59,0 (51;60)	р=0,264829
Минимальное САД, мм рт. ст.	106,5 (96; 119,5)	98,0 (94;105)	р=0,157300
Максимальное САД, мм рт. ст.	179,5 (173; 194,5)	170,0 (155;175)	р=0,017978
Минимальное ДАД, мм рт. ст.	52,5 (47; 62,5)	49,0 (46;52)	р=0,231447
Максимальное ДАД, мм рт. ст.	114,0 (107; 136,5)	100,0 (95;104)	р=0,004296
Вариабельность САД, %         Сутки	18,0 (13; 21)	14,0 (13;16)	р=0,072490
День	15,0 (13; 20)	14,5 (13;17)	р=0,123892
Ночь	15,0 (11; 17)	12,5 (8,5;15,5)	р=0,234953
Вариабельность ДАД, % сутки Сутки	13,0 (9; 15)	11,0 (9;11)	р=0,218356
День	11,0 (9; 14)	10,0 (9;11)	р=0,781814
Ночь	9,0 (6; 12)	8,0 (7;10)	р=0,072490
Суточный индекс САД, %	5,0 (–1; 17,5)	6,0 (4;10)	р=0,934973
Суточный индекс ДАД, %	12,0 (4; 23)	12,0 (9;17)	р=0,723674
ИВГ, % САД	61,5 (50; 66,5)	33,0 (23;49)	р=0,001211
ДАД	20,0 (13,5; 39,5)	5,0 (3;8)	р=0,000822
ИПГ, мм рт. ст.* САД	257,0 (180; 302,5)	73,0 (43;165)	р=0,000999
ДАД	43,0 (30; 76)	6,0 (3;12)	р=0,000451
ДП, усл. ед.                      Сутки	10228,5 (8864; 11627)	8546,0 (8337;9249)	р=0,060580
День	10779,5 (9890,5; 12092)	9283,0 (8419;10346)	р=0,020795
Ночь	8544,5 (6978; 9926)	7761,0 (6827;8935)	р=0,341161

Примечание: ЧСС – частота сердечных сокращений, ДП – двойное произведение.

Рис. 1. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гипероксической пробы до и через 6 мес. терапии лизиноприлом

Количество пациентов с недостаточной и извращенной реакцией мозгового кровотока на гипероксию изменялось незначимо с 67 до 40% (р=0,2422) и с 22 до 10% (р=0,4582) соответственно.

По результатам гиперкапнической пробы, до лечения у 55% пациентов наблюдали адекватное увеличение ЛСК на 50–70%, у остальных – недостаточное их увеличение менее чем на 50%. Терапия лизиноприлом не приводила к изменению типа ответной реакции кровотока в СМА в условиях гиперкапнии. Лизиноприл не оказывал значимого влияния ни на скоростные показатели мозгового кровотока (рис. 2), ни на показатели ЦВР в условиях гиперкапнической пробы.

Работ, посвященных влиянию ИАПФ на ЦВР у пациентов с АГ в сочетании с РА, нет. По данным нашей работы, 6-месячная терапия лизиноприлом приводила к достоверному улучшению показателей ЦВР у данной категории пациентов. В ранее проведенном исследовании нами было обнаружено улучшение показателей ЦВР на

Таблица 3

Динамика показателей цереброваскулярной реактивности при проведении гипероксической и гиперкапнической проб на фоне терапии лизиноприлом у больных АГ в сочетании с РА

Показатели	Гипероксическая проба			Гиперкапническая проба
	Исход	6 мес. терапии	р	Исход	6 мес. терапии	р
КИСабс., усл. ед.	0,92 (0,84; 0,97)	0,78 (0,56;0,86)	р=0,012	1,5 (1,37; 1,68)	1,36 (1,21; 1,55)	р=0,112
КИСотн.,%	–7,8 (–15,9; –2,9)	–21,7 (–44,3; –13,4)	р=0,037	50,0 (37,2; 68,4)	36,5 (20,8; 5,4)	р=0,112
ИР, усл. ед.	1,0 (0,91; 1,03)	0,69 (0,29; 0,79)	р=0,010	1,62 (1,25; 1,69)	1,29 (1,08; 1,55)	р=0,111

Рис. 2. Динамика линейных скоростей кровотока в СМА при проведении гиперкапнической пробы до и через 6 мес. терапии лизиноприлом фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ в сочетании с РА [11]. Работы других авторов также демонстрируют положительное влияние терапии блокаторов рецепторов к ангиотензину II на сосудистую реактивность головного мозга у больных АГ [12].

Выводы

Таким образом, 6-месячная терапия лизиноприлом оказывает значимый антигипертензивный эффект и улучшает ЦВР в гипероксической пробе у пациентов с АГ в сочетании с РА.