Влияние терапии верапамилом и ее комбинации с диуретиками на профиль артериального давления и состояние липидного обмена у больных артериальной гипертензией

АГ и гиперхолестеринемия – независимые факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, а их сочетание приводит к еще большему ухудшению кардиоваскулярного прогноза. Важно отметить, что у больных АГ частота дислипидемии намного выше, чем у лиц с нормальным уровнем АД [6]. Более того, согласно результатам эпидемиологических исследований, уровни АД и холестерина крови напрямую взаимосвязаны между собой [2]. Одной из причин частого сочетания АГ и дислипидемии считается хроническая симпатическая гиперактивация [12], которая сопровождается повышением активности липоп- ротеин-липазы и, соответственно, ростом уровня триглицеридов (ТГ), а также опосредованным стимуляцией альфа-адренорецепторов нарушением катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Кроме того, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, возникающие при устойчивом повышении тонуса симпатической нервной системы (СНС), оказывают дополнительное негативное влияние на состояние липидного обмена [11].

Повышенная ЧСС служит одним из типичных проявлений гиперсимпатикотонии. Результаты 30-летнего наблюдения за 5070 участниками Фрамингемского иссле- дования, у которых при включении в исследование отсутствовало какое-либо сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), свидетельствуют о том, что независимо от пола и возраста с увеличением ЧСС, которая оценивалась 1 раз в 2 года, прогрессивно увеличивалась смертность от кардиоваскулярных осложнений [4]. Аналогичные данные были получены и в ходе эпидемиологического исследования NHANES, согласно которому было четко установлено, что ЧСС >84 уд./мин ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой смертности (NHANES-1) [5]. Позднее эти выводы были подкреплены результатами самого большого в мире клинического исследования у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) и второго клинического исследования в кардиологии по числу рандомизированных пациентов – исследованием INVEST [3]. Учитывая отрицательную роль автономного дисбаланса с преобладанием симпатических влияний в прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений, применение корректоров этого дисбаланса представляется патогенетически оправданным.

К числу антигипертензивных препаратов, воздействующих на СНС, относятся бета-блокаторы и антагонисты кальция. При этом, согласно результатам исследования INVEST, стратегия лечения на основе верапамила СР была эквивалентна стратегии на основе атенолола в отношении снижения риска общей смертности, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта, а также сердечно-сосудистой смертности, госпитализации в связи с ССЗ и контроля АГ, однако риск развития диабета в группе лечения бета-блокатором был на 15% выше, чем в группе верапамила [3], что могло быть обусловлено ухудшением чувствительности тканей к инсулину. Таким образом, лечение верапамилом может быть предпочтительнее терапии бета-блокаторами вследствие более благоприятного метаболического профиля. Более того, логично предположить, что снижение симпатического тонуса может оказывать самостоятельное положительное влияние на состояние липидного обмена, однако для бета-блокаторов эти эффекты несвойственны [13], а особенности влияния верапамила на метаболизм липидов изучены недостаточно. Еще более сложными остаются вопросы, касающиеся изменений липидного обмена при добавлении к терапии верапамилом диуретиков, для которых характерно негативное воздействие на липидный профиль [13]. Вместе с тем, эта комбинация широко используется при лечении больных АГ, поскольку монотерапия далеко не всегда позволяет достигнуть целевого уровня АД [9].

Цель исследования: оценить влияние терапии верапамилом и его комбинации с диуретиками на профиль АД и метаболические показатели у больных АГ.

Материал и методы

В открытое простое исследование общей продолжительностью 6 мес. были включены 26 человек с гипертонической болезнью 1–3-й стадий (возраст от 30 до 60 лет, 10 мужчин), таблица 1. У 8 больных (31%) АГ соответствовала 1-й степени, у 13 (50%) – 2-й степени, у 5 (19%) – 3-й степени. Всем пациентам назначался неди- гидропиридиновый антагонист кальция верапамил (Изоптин SR 240–480 мг® ABBOTT, Германия). При необходимости для достижения целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.) через 3 мес. терапии дополнительно назначались диуретики. Из исследования исключались пациенты с уровнем диастолического АД (ДАД) выше 115 мм рт. ст., перенесшие острые сосудистые осложнения менее 6 мес. назад, с нестабильной стенокардией и выраженной сопутствующей патологией. Исходный режим приема статинов (у 4 человек) был стабильным на протяжении 2 мес., предшествующих включению в исследование, и не менялся в течение всего периода наблюдения.

Для оценки состояния включенных в исследование больных применялись общеклинические методы исследования. СМАД выполняли на компьютерной системе ABPM–04 (Meditech, Hungary). У всех обследованных больных измеряли его среднесуточные, среднедневные и средненочные значения, оценивали показатель “индекс времени” АД (%, ИВ), в течение которого АД превышало критический уровень (днем – 140/90 мм рт. ст., ночью – 120/80 мм рт. ст.) и суточный индекс (СИ) АД. Уровень гликемии определяли в плазме венозной крови ферментным (глюкозооксидазным) методом с использованием наборов “Biocon”, Germany. Определение показателей липидного обмена – общего холестерина (ХС), ТГ, ХС-ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП) – проводили энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов (“BIOCON”, Germany). Содержание ХС-ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда. Все исследования выполняли при комнатной температуре. Забор крови осуществлялся утром натощак после 12-часового голодания.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica, ver. 6.0 (“StatSoft.” Inc, США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова– Смирнова. Данные представлены в виде M±m, где М – среднее арифметическое, M±SD, где SD – стандартное

Таблица 1

Исходная характеристика пациентов

Показатели Верапамил n=26 Пол: Мужчины 8 (31%) Длительность АГ, лет 13,7±10,1 Возраст, лет 48,4±9,0 ИМТ, кг/м2 29,5±4,3 Курение 10 (38%) Сопутствующая ИБС 2 (8%) Сахарный диабет 2 (8%) Оф. САД, мм рт. ст. 155,4±10,0 Оф. ДАД, мм рт. ст. 97,2±8,8 Оф. ЧСС, уд./мин 76,1±,7,9 24-САД, мм рт. ст. 142,8±13,0 24-ДАД, мм рт. ст. 88,7±10,0 24-ЧСС, уд./мин 76,2±7,5 Общий холестерин, ммоль/л 5,8±1,1 Глюкоза, ммоль/л 6,0±1,9 отклонение и Me(Q25–Q75), где Me – медиана, Q25 – 25-й квартиль, p – достигнутый уровень значимости, n – объем выборки. Для выявления возможных взаимосвязей проводили корреляционный анализ с использованием непараметрического рангового критерия Спирмана и коэффициентов парных корреляций Пирсона. Межгрупповые различия для непараметрических переменных выявляли с помощью критерия Вилкоксона, а в случае нормального распределения – с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия χ2. Достоверность различий в динамике лечения определяли с помощью t-критерия Стьюдента для параметрических переменных и непараметрического критерия Манна–Уитни (U-test). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты

Лечение верапамилом сопровождалось значимым антигипертензивным эффектом (p<0,001) с достижением целевых значений офисного АД у подавляющего числа пациентов (n=25, 96% больных), среди которых 14 человек (54% от общего числа больных) оставались на монотерапии верапамилом, а 12 пациентам через 3 мес. терапии потребовалось дополнительное назначение диуретиков (у 6 больных использовался индапамид 2,5 мг, у 6 – гипотиазид 25 мг). Средняя эффективная доза верапамила составила 282±147 мг.

Через 6 мес. лечения в среднем по группе отмечено снижение 24-часовых значений систолического АД (САД)

Таблица 2

Динамика показателей офисного АД и СМАД на фоне терапии верапамилом (n=26)

Показатели	Исход	6 мес.
Офисное САД, мм рт. ст.	155,4±10	127,6±11,9**
Офисное ДАД, мм рт. ст.	97,2±8,2	84,5±11,6**
24-САД, мм рт. ст.	142,8±13,0	127,0±5,9**
24-ДАД, мм рт. ст.	88,7±10,0	78,6±8,4**
24-ЧСС, уд./мин	76,2±7,5	70,0±5,1*
24 ИВ САД, %	64,6±23,7	29,2±15,2**
24 ИВ ДАД, %	49,0±31,4	22,9±20,9**
День-САД, мм рт. ст.	147,8±11,4	131,2±6,4**
День-ДАД, мм рт. ст.	92,2±11,8	82,2±9,7**
День-ЧСС, уд./мин	81,2±8,2	75,3±6,7*
День-ИВ САД, %	62,3±23,3	23,1±14,7**
День-ИВ ДАД, %	52,6±32,9	26,7±24,7*
Ночь-САД, мм рт. ст.	130,4±17,4	119,1±7,4*
Ночь-ДАД, мм рт. ст.	76,8±9,7	69,2±7,9*
Ночь-ЧСС, уд./мин	64,4±9,3	61,8±7,1
Ночь ИВ САД, %	71,4±29,2	43,5±24,9**
Ночь ИВ ДАД, %	41,5±31,5	17,1±16,3*
СИ САД, %	11,9±5,9	8,9±4,1
СИ ДАД, %	15,7±6,6	14,5±6,3

Примечание: * – статистически значимые различия с исходными показателями – р<0,05; ** – р<0,001.

на 17,5%, ДАД на 13% и урежение ЧСС на 6,6% (табл. 2). При этом использование верапамила обеспечивало достоверное равномерное снижение АД на протяжении суток, без значимых изменений суточного профиля САД и ДАД.

Терапия верапамилом имела хороший профиль переносимости. Жалобы одной из пациенток (2,6% больных) на запор были скорректированы изменением диеты и не потребовали отмены препарата.

При анализе изменений лабораторных показателей на фоне лечения было выявлено, что верапамил оказывал благоприятное влияние на липидный обмен, что выражалось в уменьшении уровня ХС-ЛПНП от 3,9±1,2 до 3,5±0,9 ммоль/л, p=0,03. При этом степень снижения ХС-ЛПНП и его абсолютных значений при дополнительном использовании диуретиков не имела существенных отличий от таковых в группе монотерапии верапамилом (–0,40±0,46 vs. –0,22±0,61 ммоль/л, р=0,6 для динамики ХС-ЛПНП; 3,76±0,94 vs. 3,34±0,88 ммоль/л, р=0,8 для ХС-ЛПНП). Каких-либо взаимосвязей динамики ХС-ЛПНП со степенью снижения АД и ЧСС отмечено не было. Значимых изменений других лабораторных тестов через 6 мес. терапии не обнаружено.

Обсуждение

По современным представлениям идеальный антигипертензивный препарат должен обладать следующими важными свойствами: снижать АД, сочетать антигипертензивную эффективность с отсутствием значимых побочных эффектов и не оказывать негативного влияния на другие сердечно-сосудистые факторы риска. Кроме того, весьма существенным представляется возможность терапии уменьшать активность СНС, повышение которой тесно связано с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом [4, 5, 10, 12].

В настоящем исследовании подтверждена высокая антигипертензивная эффективность пролонгированного антагониста кальция верапамила, при этом показано, что монотерапия верапамилом позволяет достигнуть целевое АД в половине случаев его применения. Это соответствует международному опыту лечения АГ, согласно которому на монотерапию в должной мере отвечают около 40–50% больных [9]. Вместе с тем, по данным исследования HOT, комбинированная терапия потребовалась 2/3 пациентов, в исследовании INVEST – 80%, а в исследовании ASCOT – 90% больных [9]. Возможным объяснением такого расхождения могут быть более низкие исходные значения АД у наших пациентов, поскольку у большинства включенных пациентов (81%) АГ соответствовала 1–2-й степени. Кроме того, надо учитывать, что чем ниже требуемый уровень целевого давления (например, у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью), тем большее количество препаратов требуется пациенту. В нашем исследовании добавление диуретиков к терапии верапамилом позволяло достигнуть целевой уровень АД у 96% больных. Кроме того, нельзя не отметить хорошую переносимость терапии верапамилом, что, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению.

Немаловажно, что лечение верапамилом сопровождалось значимым уменьшением ЧСС. Это свидетельствует о симпатолитическом эффекте верапамила, поскольку ускорение сердечного ритма считается одним из самых важных проявлений гиперсимпатикотонии, а с увеличением ЧСС отмечается рост смертности от ССЗ [10]. Ранее симпатолитическая активность верапамила была подтверждена в клиническом рандомизированном, двойном слепом исследовании VAMPHYRE. В этом исследовании верапамил СР, в отличие от амлодипина, значительнее снижал активность СНС, что выражалось в повышении чувствительности барорецепторов и уменьшении концентрации сывороточного норадреналина [7].

Как известно, метаболическая нейтральность является значимым аргументом в пользу выбора препарата для длительного применения при ССЗ, а “идеальный” препарат должен сочетать в себе высокую антигипертензивную активность и положительное влияние на состояние углеводного и липидного обмена. Более того, еще в начале 90-х годов XX века на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты гипотензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе. В нашем исследовании Изоптин СР не только не ухудшал метаболические показатели, но даже оказывал благоприятное влияние на липидный обмен, что проявлялось уменьшением уровня ХС-ЛПНП. Возможными механизмами такого действия может быть, во-первых, снижение тонуса СНС, что сопровождается улучшением катаболизма ЛПНП, периферической вазодилатацией, усилением микроциркуляции и повышением чувствительности тканей к инсулину. При этом, как известно, снижение инсулинорезистентности имеет существенное значение в коррекции дислипидемии, поскольку метаболизм липидов носит инсулинзависимый характер. Во-вторых, стоит отметить непосредственное вазоактивное влияние препаратов, что влияет на аккумуляцию или катаболизм подкожного или висцерального жира. И в-третьих, характерная для некоторых антагонистов кальция антиоксидантная активность может быть еще одним косвенным механизмом улучшения липидного обмена [13]. Ранее было описано нейтральное действие антагонистов кальция на метаболизм липидов [13]. Вместе с тем подтверждение возможности улучшения липидного профиля крови на фоне приема дигидропиридинового антагониста кальция III поколения было документировано в работе M. Yamakado et al. [14]. Есть аналогичные данные и для производных фенилалкиламина, согласно которым эта группа препаратов способна значимо снижать уровни ХС-ЛПНП (в среднем на 8%), ХС липопротеинов очень низкой плотности – ЛПОНП (в среднем на 11%) и повышать уровень ХС-ЛПВП (на 6–15%) [1]. В исследовании SLIP, изучавшем влияние изоптина СР и эналаприла на показатели липидного обмена у больных АГ, было показано, что оба препарата значимо снижали содержание общего ХС, ТГ и ЛПНП в сыворотке крови, однако только лечение верапамилом сопровождалось увеличением содержания в крови ЛПВП [8].

Важно отметить, что благоприятное влияние терапии верапамилом на дислипидемию, являющуюся одним из ведущих факторов кардиоваскулярного риска, сохранялось и при добавлении в терапию диуретиков, для которых свойственно отрицательное воздействие на липидный обмен [13]. Это свидетельствует о том, что антагонисты кальция способны нивелировать негативные эффекты диуретиков на обмен холестерина.

Таким образом, полученные результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что 6-месячная терапия верапамилом у больных АГ имела хороший профиль переносимости, оказывала равномерное снижение АД и ЧСС на протяжении суток без значимых изменений его суточного профиля. При этом достижение целевого уровня АД отмечено у почти половины больных на фоне монотерапии и у 96% больных при комбинации верапамила с диуретиками. Кроме того, лечение верапамилом оказывало благоприятное влияние на липидный профиль крови в виде снижения уровня ХС-ЛПНП, сохранявшееся после добавления в терапию диуретиков.