Влияние терапии верапамилом на субклинические повреждения головного мозга у больных артериальной гипертензией

Одними из осложнений АГ являются субклинические повреждения головного мозга, ассоциирующиеся с повышенным риском мозгового инсульта и когнитивных расстройств.

Согласно данным мета-анализов [7, 12], антагонисты кальция (АК) могут иметь преимущества перед другими гипотензивными средствами в отношении профилактики мозгового инсульта, однако результаты проведенных исследований не дают четкого ответа на вопрос, чем обусловлены эти эффекты – наличием собственных защитных свойств АК или несколько более сильным снижением АД, часто достигаемым на фоне АК. Одним из обсуждаемых механизмов церебропротективных эффектов АК служит прямой сосудорасширяющий эффект мозговых сосудов, связанный с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, весьма важным представляется тот факт, что вызываемая АК цереброваскулярная вазодилатация у больных АГ носит умеренный характер, не приводящий к нарушениям перфузии головного мозга, характерным для чрезмерного расширения мозговых сосудов. Подтверждением этому служат результаты исследований на гипертензивных крысах, продемонстрировавших, что терапия АК наряду со снижением АД сопровождалась увеличением мозгового кровотока [2, 13] и уменьшением церебрососудистого сопротивления [6]. Результаты экспериментальных работ показали, что АК способны вызывать обратное развитие ремоделирования мозговых сосудов за счет уменьшения толщины мышечной стенки (медии) интрацеребральных артерий среднего и малого калибра и увеличения просвета артерий, а также оказывать нейротрофическое действие, что проявляется ростом количества нейронов в коре головного мозга и гиппокампе [6]. Безусловно, будет справедливым отметить, что наибольшая доказательная база церебропротектив-ных свойств АК накоплена для дигидропиридиновых АК, в то время как верапамил проявляет наибольшие защитные свойства в отношении сердца [11]. Однако АК группы фенилалкиламина также изучались в исследованиях на крысах со спонтанной гипертензией и смоделированной фокальной ишемией мозговой ткани, которым в дальнейшем при помощи МРТ измеряли размеры отека головного мозга, а по данным микроанатомии оценивали зону некроза. По результатам этих исследований, на фоне левемопамила, относящегося с фенилалкиламиновым АК, в отличие от контрольной группы, отмечалось дозозависимое уменьшение размеров отека и зоны инфаркта, что свидетельствует о церебропротективных свойствах этой группы [3, 5, 8]. Кроме того, благодаря наличию цереб-ропротективных свойств верапамил нашел свое применение и в экспериментальных работах по изучению влияния на головной мозг ряда повреждающих факторов (анестетиков и др.) [10]. Тем не менее, церебропротек-тивные эффекты наиболее часто используемого фени-лалкиламинового АГ – верапамила – в клинических работах остаются практически неизученными.

Цель исследования: оценить влияние верапамила на ранние структурные повреждения головного мозга у больных АГ.

Материал и методы

Влияние 6-месячной антигипертензивной терапии недигидропиридиновым антагонистом кальция верапамилом (Изоптин SR 240-480 мг® ABBOTT, Германия) на доклинические повреждения головного мозга по данным МРТ оценено у 26 человек с АГ I–III стадии 1–3-й степени (возраст – от 30 до 60 лет, 10 мужчин) в ходе открытого контролируемого исследования общей продолжительностью 6 мес. Из исследования исключались пациенты с уровнем диастолического АД выше 115 мм рт. ст., перенесшие острые сосудистые осложнения менее 6 мес. назад, с нестабильной стенокардией и выраженной сопутствующей патологией (табл. 1).

У 8 больных (31%) АГ соответствовала 1-й степени, у 13 (50%) – 2-й степени, у 5 (19%) – 3-й степени. Для достижения целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.) через 3 мес. терапии дополнительное назначение диуретиков потребовалось у 12 пациентов (46%), из них у 6 больных (50%) использовался индапамид 2,5 мг, у 6 пациентов (50%) – гипотиазид 25 мг.

Для оценки состояния включенных в исследование

Таблица 1

Исходная характеристика групп пациентов (M+SD), Me (Q25–Q75)

Показатели Верапамил Пол: Мужчины 10 (38%) Длительность АГ, лет 5 (3–15) Возраст, лет 51 (43,5–56,0) ИМТ, кг/м2 29,3±4,1 Сопутствующая ИБС 2 (8%) Сахарный диабет 2 (8%) Оф. САД, мм рт. ст. 158,3±9,3 Оф. ДАД, мм рт. ст. 95,8±8,9 Оф. ЧСС, уд./мин 76,0±8,1 больных применялись общеклинические методы исследования. По данным СМАД, которое выполняли на компьютерной системе ABPM–04 (Meditech, Венгрия), у всех обследованных больных измеряли среднесуточные, среднедневные и средненочные значения, АД, оценивали показатель “индекс времени” АД (%), в течение которого АД превышало критический уровень (днем – 140/90 мм рт. ст., ночью – 120/80 мм рт. ст.) за соответствующий временной период.

МРТ проводили на аппарате “Magnetom-OPEN” (“Siemens AG”, Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Исследование осуществляли в трех плоскостях: аксиальной, сагиттальной и фронтальной, в режимах Т1 и Т2. Т1 и Т2-взвешенные изображения получали при использовании импульсной последовательности “Spin-Echo”. Для Т1-взвешенных изображений, выполненных в аксиальной, параллельно орбитомеатальной линии, и сагиттальной плоскостях, применяли параметры: TR=450 ms, TE=15 ms, угол a=70°. Изображения в режиме Т2, проводимые в аксиальной плоскости, имели следующие параметры: TR=6000 ms, TE=117 ms. Толщина срезов составляла 6 мм. Анализ томограмм заключался в определении наличия МРТ-признаков внутричерепной гипертензии (ВЧГ), нарушения ликвородинамики (НЛД) и участков цереброваскулярной ишемии. Признаками ВЧГ являлись: перивентрикулярный отек (ПВО), расширение борозд коры головного мозга и субкортикальный отек (CКО). НЛД определялось по линейными размерам ликворопроводящих структур, включавшим в себя измерение в аксиальной плоскости в режиме Т2 поперечных размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков (БЖ), тела третьего желудочка и субарахноидального пространства во фронтальных, париетальных и окципитальных областях.

Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биомедицинской этике, все пациенты при включении в исследование подписывали информированные согласия для участников исследования.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (“StatSoft” Inc, США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Данные представлены в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение и Me(Q₂₅–Q₇₅), где Me – медиана, Q₂₅ – 25-й квартиль, p – достигнутый уровень значимости, n – объем выборки. Для выявления возможных взаимосвязей проводили корреляционный анализ с использованием непараметрического рангового критерия Спирмена и коэффициентов парных корреляций Пирсона. Межгрупповые различия для непараметрических переменных выявляли с помощью критерия Вилкоксона, а в случае нормального распределения – с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия χ ². Достоверность различий в динамике лечения определяли с помощью t-критерия Стьюдента для параметрических переменных и непараметрического критерия Манна–Уитни (U-test). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты

Лечение верапамилом сопровождалось значимым гипотензивным эффектом (p<0,001) с достижением целевых значений АД у подавляющего числа пациентов (n=25, 96% больных), среди которых 14 человек (54% из общего числа больных) оставались на монотерапии верапамилом, а 12 пациентам (46%) через 3 мес. терапии дополнительно назначались диуретики. Значимых отличий по степени гипотензивного эффекта в группах на монотерапии верапамилом и в группе комбинации верапамила с диуретиками отмечено не было, за исключением более выраженного снижения индекса времени диастолического артериального давления (ИВ ДАД) в ночной период (–34,8±27,2 vs –10,0±18,2, p=0,03). Средняя эффективная доза верапамила составила 282±147 мг.

В таблице 2 приведена динамика показателей СМАД на фоне терапии верапамилом. В среднем по группе отмечено снижение офисных значений систолического артериального давления (САД) на 17,5%, ДАД – на 13% и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 6,6%.

Таблица 2

Динамика показателей СМАД на фоне терапии верапамилом (M±SD)

Показатели	Исход	6 мес.
24-САД, мм рт. ст.	145,6±12,9	128,0±5,7**
24-ДАД, мм рт. ст.	88,5±9,8	78,3±8,1**
24-ЧСС, уд./мин	76,2±7,5	70,1±5,0*
24 ИВ САД, %	64,3±23,9	29,0±15,4**
24 ИВ ДАД, %	49,1±31,3	22,8±20,8**

Примечание: * – статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05); ** – р<0,001.

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи изменения размеров боковых желудочков и показателей СМАД в общей группе больных через 6 мес. терапии

Динамика размеров боковых желудочков	Динамика ДАД ночью	Динамика индекса времени ДАД ночью
Рога БЖ Тело БЖ	R=0,59; p=0,04	R=0,64; p=0,02 R=0,56; p=0,04

Таблица 4

Корреляционные взаимосвязи изменения размеров борозд и показателей СМАД в общей группе больных через 6 мес. терапии

Динамика размеров борозд	Динамика пульсового АД ночью
В лобной области	R=0,89; p=0,02
В теменной области	R=0,83; p=0,004
В затылочной области	R=0,89; p=0,02
Размеры субарахноидальных	R=0,79; p=0,02
пространств

По данным МРТ было выявлено снижение выраженности явлений гидроцефалии в виде уменьшения линейных размеров рогов боковых желудочков (от 4,1±2,1 до 3,4±1,8 мм), глубины перивентрикулярного отека – ПВО (от 2,2±0,7 до 1,5±0,9, p<0,01) и субкортикального отека – CКО (от 2,1±0,8 до 1,1±0,9 мм; p<0,001).

При индивидуальном анализе уменьшение выраженности ПВО и СКО было отмечено у 12 (46%) и 18 (69%) пациентов соответственно, у 13 (50%)/8 (31%) человек динамики ПВО не наблюдалось, у 1 (4%) человека имело место прогрессирование степени ПВО.

Степень выраженности обратного развития структурных изменений головного мозга была тесно взаимосвязана с выраженностью антигипертензивного эффекта (табл. 3, 4). При этом степень уменьшения ПВО напрямую зависела от снижения ДАД в дневной период (r=0,54; p=0,025), в то время как уменьшение выраженности СКО было взаимосвязано с уменьшением продолжительности диастолической гипертензии в дневной период (r=0,53; p=0,34). Значимых различий динамики ПВО и СКО в зависимости от приема диуретиков отмечено не было. Закономерно, что обратное развитие ПВО и СКО было тесно взаимосвязано друг с другом (R=0,51; р=0,03).

Редукция размеров III желудочка имела прямую взаимосвязь со снижением ДАД в дневной период (R=0,75, p=0,03). Характерно, что более выраженная динамика уменьшения размеров и тела боковых желудочков наблюдалась на комбинированной терапии с использованием диуретиков

(–0,4±0,5 vs 1,1±1,9; p=0,04 для правого рога; –0,4±0,5 vs 1,0±2,0; p=0,03 – для левого рога; –1,3±1,9 vs 0,8±2,3; р=0,04 – для тела БЖ).

Терапия верапамилом имела хороший профиль переносимости. Жалобы одной из пациенток (2,6% больных) на запор были скорректированы изменением диеты и не потребовали отмены препарата.

Анализ исходных данных показал отсутствие существенных различий по возрасту, показателям АД, состоянию сосудистой реактивности и МРТ-картине головного мозга у пациентов с положительной и отрицательной динамикой ПВО, что не позволило нам выявить предикторы положительного влияния на ранние структурные повреждения головного мозга.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что антагонист кальция верапамил обладает способностью существенно снижать АД, приводит к обратному развитию ранних МРТ-признаков повреждения головного мозга и имеет хороший профиль переносимости, что, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению.

Что касается церебропротективных свойств антигипертензивной терапии, то по некоторым данным, антагонисты кальция имеют преимущества перед другими гипотензивными средствами в предупреждении инсульта, несколько уступая в профилактике осложнений ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [7, 12]. И все же данные, касающиеся влияния фенилалки-ламиновых АК на доклинические повреждения головно- го мозга, предшествующие развитию мозгового инсульта, недостаточно хорошо изучены. В нашем исследовании терапия верапамилом сопровождалась уменьшением выраженности ликвородинамических расстройств и обратным развитием отека в перивентрикулярной и субкортикальной областях. Надо отметить, что в настоящее время ПВО и СКО рассматриваются как зоны нарушенного кровоснабжения, поэтому уменьшение отека в данных областях означает, прежде всего, улучшение церебральной гемодинамики. К сожалению, в доступной нам литературе мы не встретили работ по изучению цереб-ропротективных эффектов верапамила у больных АГ. Тем не менее, интересные результаты были получены в экспериментальных исследованиях на животных. Так, на моделях церебральной ишемии было показано, что введение верапамила увеличивает мозговой кровоток в ишемизированных кортикальных и субкортикальных областях [14], и эти эффекты обусловлены наличием в клетках коры головного мозга крыс мРНК для альфа (2) дельта субъединицы Са-каналов, активация N-и P/Q-типов которых приводил к КCl-стимулируемой продукции оксида азота [14]. Другие исследователи документировали наличие у АК собственных церебропротективных свойств, заключающихся в прямом сосудорасширяющем эффекте мозговых сосудов, обратном развитии ремоделирования мозговых сосудов и нейротрофических эффектах [9].

Более того, в настоящее время показано, что препараты, в результате действия которых происходит увеличение уровня ангиотензина-II (диуретики, антагонисты кальция, сартаны), обладают доказано лучшей церебро-протективной эффективностью в отличие от средств, уменьшающих уровень ангиотензина-II (ингибиторы АПФ) [4]. Полагают, что непосредственный механизм защитного действия последнего гормона связан с конст-рикцией более крупных церебральных артерий, что предупреждает дистальное русло от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрывов. В свете этих данных, сар-таны и АК, по-видимому, могут быть признаны “эталонными” в отношении способности предупреждать развитие мозгового инсульта.

По нашим данным, степень обратного развития МРТ-повреждений головного мозга напрямую зависела от силы антигипертензивного эффекта, что согласуется с результатами более ранних работ [1]. При этом существенное значение для обратного развития ранних церебральных повреждений имело снижение ДАД и ПАД. Обнаруженные нами взаимосвязи динамики ДАД и ПАД с обратным развитием ранних повреждений головного мозга представляются вполне закономерными, поскольку снижение ДАД на фоне терапии верапамилом является результатом вазодилатации и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). В свою очередь, снижение ОПСС способствует уменьшению отраженной пульсовой волны, вносящей существенный вклад в повышение САД и, следовательно, приводит к уменьшению ПАД. Конечным итогом снижения ДАД и ПАД служит улучшение регионального, в том числе и церебрального кровотока, что и может быть одним из механизмов цереб-ропротективных эффектов АК. При этом весьма важным представляется то, что вызываемая АК вазодилатация це- ребральных сосудов носит умеренный характер и поэтому не приводит к синдрому “обкрадывания” и нарушениям перфузии головного мозга [2, 6].

Обращает на себя внимание тот факт, что, по нашим данным, добавление диуретиков сопровождалось более выраженным уменьшением размеров боковых желудочков, что, скорее всего, объясняется большей степенью снижения ИВ ДАД в ночной период, от динамики которого размеры боковых желудочков имели прямую зависимость.

Таким образом, согласно результатам нашего исследования, монотерапия верапамилом у больных АГ имела высокую гипотензивную активность, хороший профиль переносимости и сопровождалась обратным развитием доклинических МРТ-признаков структурных повреждений головного мозга в виде уменьшения гидроцефали-ческих расстройств и отека в перивентрикулярной и субкортикальных областях, тесно зависящих от силы антигипертензивного эффекта.