Влияние валсартана на клинико-инструментальные параметры у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со средней фракцией выброса

сификация больных с ХСН на основе фракции выброса имеет существенное значение из-за разной этиологии и патогенеза заболевания, без понимания которых невозможна разработка эффективных алгоритмов диагностики и лечения.

В соответствии с последними Рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) по диа- гностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 г. пациенты с фракцией выброса 40-49% находятся в «серой зоне», в связи с чем сформировалась новая классификация с выделением ХСН со средней или промежуточной фракцией выброса (СН-срФВ). Европейские и отечественные эксперты считают, что выделение отдельной группы СН-срФВ будет стимулировать ряд научных исследований, направленных не только на выяснение патофизиологических моментов, но и на поиск оптимальных методов лечения и профилактики осложнений у данной категории пациентов. Тем более что основная доказательная база по медикаментозной терапии касается пациентов с низкой фракцией выброса (менее 40, а порой и 35%). В связи с изложенным представляется актуальным выведение пациентов из «серой зоны» в зону нормальной ФВ, что, по-видимому, будет способствовать профилактике прогрессирования ХСН и улучшению прогноза, с целью которого возможно использование блокаторов рецепторов ангиотензина II, в частности валсартана, что сегодня не является доказанным и требует подтверждения [2, 3].

Цель исследования — установить эффективность применения валсартана у больных с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса при проспективном наблюдении.

Материал и методы. Под динамическим наблюдением находились 45 пациентов с ХСН со средней фракцией выброса, не принимавшие блокаторы ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы до включения в исследование.

Диагноз сердечной недостаточности с СН-срФВ устанавливался согласно Рекомендациям ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2016). В диагностике СН-срФВ использовались следующие критерии: клинические симптомы и признаки сердечной недостаточности, среди которых преобладали одышка, усталость, утомляемость, отек лодыжек; величина фракции выброса (ФВ) ЛЖ — 40-49%; повышение уровня натрийуретического пептида NTproBNP>125 пг/мл и как минимум один из дополнительных критериев: а) соответствующее структурное изменение (гипертрофия ЛЖ и/или расширение левого предсердия); б) диастолическая дисфункция.

Из 45 пациентов мужчин было 96% (43 человека), женщин 4% (2 человека). Средний возраст пациентов — 64,0±8,0 года. У всех больных диагностирована ишемическая болезнь сердца со стабильной стенокардией напряжения II ФК, перенесенный инфаркт миокарда более 6 месяцев был у 43 больных (95%). Из сопутствующей патологии преимущественно выявлена артериальная гипертензия (45 человек — 100%) и сахарный диабет (6 пациентов — 13%). ФК ХСН оценивали в соответствии с критериями NYHA [2]. До лечения у 45 человек (100%) был II ФК ХСН. Для объективизации функционального класса ХСН использовался тест 6-минутной ходьбы. Параметры центральной гемодинамики изучались методами эхокардио- и допплерографии на аппарате фирмы SonoScape S8 (Корея). При проведении эхокардиографии оценивались следующие структурнофункциональные показатели миокарда: фракция выброса ЛЖ оценивалась по методу Симпсона (ФВ, %), передне-задний размер левого и правого предсердий (мм), толщина межжелудочковой перегородки (мм) и задней стенки (мм) ЛЖ, конечно-систолический размер (мм), конечно-диастолический размер

(мм), конечно-диастолический объем (мм), конечносистолический объем (мм). Индекс массы миокарда ЛЖ (г/м2), относительная толщина стенки ЛЖ (мм) рассчитывались по общепринятым формулам. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по трансмитральному диастолическому кровотоку.

Все больные до включения в исследование принимали в-блокаторы, статины, антиагреганты, 20% получали торасемид в дозе 5 мг. На старте исследования к получаемой терапии был назначен блокатор рецепторов к ангиотензину II валсартан (Вальсакор, KRKA) в титруемых дозировках до максимально переносимой или максимальной суточной в соответствии с рекомендациями (средняя доза по группе составила 80,0±40,0 мг). Длительность наблюдения составила год. Контрольные визиты осуществлялись каждые четыре недели, при каждом визите оценивались симптомы и клинические признаки сердечной недостаточности, стенокардии, контролировались параметры гемодинамики (артериальное давление, частота сердечных сокращений), оценивались возможные нежелательные эффекты проводимой терапии. Через 3, 6, 9 и 12 месяцев уточнялся функциональный класс ХСН с помощью теста 6-минутной ходьбы, регистрировалась электрокардиограмма, проводилось общеклиническое лабораторное исследование. Контроль натрийуретического пептида и эхокардиограммы осуществлялся до включения пациента в исследование и спустя 12 месяцев.

В течение года наблюдения оценивалась частота развития фатальных и нефатальных сердечнососудистых событий (внезапная сердечная смерть, прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда) на этапах исследования и частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Статистический анализ параметров проведен с помощью программы Statistica 10.0. Для описания количественных данных изначально проводился анализ соответствия их распределения закону нормального распределения при помощи графической визуализации с расчетом критерия Шапиро — Уилка. В большей части случаев распределение было отличным от нормального. В связи с чем характеристика центральной тенденции параметров была проведена при помощи медианы, а вариабельность — квартилей. Результаты представлены в формате «Ме (Q25-Q75)». Определение статистической значимости различий между переменными до и после лечения проведено с помощью расчета критерия Вилкоксона.

Критерии включения пациентов в исследование: больные с критериями СН-срФВ, ишемическая этиология сердечной недостаточности, подписанное информированное согласие на исследование.

Критерии исключения из исследования: непереносимость блокаторов РАС или противопоказания к их применению, больные с ХСН на фоне нарушений ритма и проводимости, неконтролируемая артериальная гипертензия, активный онкологический процесс и другие заболевания и патологические состояния (психические, инфекционные и пр.), влияющие на лабораторные и инструментальные признаки сердечной недостаточности.

Результаты. На фоне проводимого лечения выявлено значимое улучшение клинико-функционального состояния у большинства пациентов. Улучшение ФК ХСН отмечалось уже через три месяца. На фоне терапии спустя три месяца I ФК достигло 20 пациентов (44%), во II ФК остались 25 (56%) больных. К концу исследования положительная динамика сохранялась (табл. 1). На фоне лечения спустя год наблюдения I ФК достигли 40 пациентов (89%), II ФК — 5 человек (11%). При анализе динамики функционального класса в зависимости от исходного уровня установлено, что из 45 пациентов со II ФК до лечения через год наблюдения у 40 из них клиника нивелировала до I ФК, у 5 ФК остался прежний, но при этом увеличилась дистанция 6-минутной ходьбы с 401±15 м до 424±20 м (р<0,001). Из 5 пациентов, у которых спустя год остался II ФК, все в анамнезе (до включения в исследование) перенесли инфаркт миокарда с развитием аневризмы ЛЖ.

В ходе наблюдения параметры артериального давления поддерживались в рамках целевых значений. При проведении 2-го контрольного визита (8 недель наблюдения) у 9% пациентов доза торасемида была увеличена до 10 мг в связи с ухудшением симптомов ХСН и развитием признаков застоя.

Изменение параметров центральной гемодинамики у пациентов с промежуточной ФВ за год наблюдения представлено в табл. 2, из которой видно, что лечение валсартаном способствовало уменьшению КДР, КСР, КСО, а также уменьшению размеров предсердий и массы миокарда ЛЖ. Кроме того, в среднем по группе достоверно увеличилась фракция выброса ЛЖ, при этом из 45 пациентов у 41 (91 %) ФВ стала нормальной (>50%), а у 4 (9%) — возросла, но не достигла нормы. Больные, у кого ФВ осталась в средних значениях, перенесли распространенный передний инфаркт миокарда с исходом в аневризму ЛЖ до включения в исследование.

Установлено также влияние лечения на эхокардиографические признаки диастолической дисфункции ЛЖ, которая встречалась у всех пациентов в нашем исследовании. Так, до лечения диастолическая дисфункция 1-го типа отмечена у 43 пациентов (96%), 2-го типа — у 2 (4%). После лечения тип диастолической дисфункции не изменился.

Улучшение клинического состояния пациентов и параметров центральной гемодинамики сопровождалось снижением уровня NTproBNP, который до лечения в среднем по группе составлял 455 (397– 513) пкг/мл, после лечения — 210 (146-343) пкг/мл ( p <0,05). При этом установлена зависимость от динамики функционального класса ХСН на фоне лечения валсартаном: уровень NTproBNP более выраженно снизился у пациентов, перешедших в I ФК, до 180 (145-320) пкг/мл ( p <0,05), а у пациентов, оставшихся во II ФК, изучаемый параметр уменьшился до 349 (286-356) пкг/мл ( p <0,05).

При оценке частоты развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий за год наблюдения установлено, что 3 пациента (7%) были госпитализированы с прогрессирующей стенокардией на 3, 4 и 10-м месяце соответственно, одному из них было выполнено ЧКВ. Из фатальных событий на 4-м месяце исследования умерли два пациента (внезапная сердечная смерть), что составило 4,4% от всех наблюдаемых.

Таблица 1

Динамика функционального класса у больных с хронической сердечной недостаточностью со средней фракцией выброса

Функциональный класс СН (по NYHA)	До лечения, количество пациентов (%)	Через 3 месяца, количество пациентов (%)	Через год, количество пациентов (%)	р
I	0	20 (44%)	40 (89%)	< 0,001
II	45 (100%)	25 (56%)	5 (11%)
III	0	0	0	0
IV

Таблица 2

Динамика параметров центральной гемодинамики пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

Показатели	До лечения			После лечения			p
	Ме	Q25	Q75	Ме	Q25	Q75
Конечно-диастолический размер, мм	59,0	56,0	65,0	55,0	51,0	58,0	< 0,001
Конечно-систолический размер, мм	45,0	43,0	49,0	40,0	37,0	42,0
Конечно-диастолический объем, мл	139,0	130,0	140,0	135,0	130,0	137,0	0,004
Конечно-систолический объем, мл	75,0	70,0	80,0	60,0	54,0	62,0	< 0,001
Фракция выброса, %	46,0	44,0	47,0	55,0	53,0	60,0
Левое предсердие, мм	41,0	39,0	43,0	40,0	37,0	42,0
Правое предсердие, мм	46,0	39,0	50,0	40,0	36,0	45,0
Объем левого предсердия, мл	53,0	48,0	60,0	52,0	48,0	59,0	0,016
Межжелудочковая перегородка, мм	12,0	10,0	13,0	11,0	11,0	12,0	0,013
Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2	151,0	131,0	168,0	124,0	105,0	139,0	< 0,001
Задняя стенка ЛЖ, мм	11,0	10,0	12,0	10,0	10,0	11,0
Относительная толщина стенки	0,37	0,34	0,41	0,39	0,35	0,42	0,291

Обсуждение. Существуют исследования, в которых валсартан доказал свою эффективность у пациентов с низкой фракцией выброса в исследовании Val-HeFT с позиций влияния на прогноз и качество жизни [4, 5]. При сердечной недостаточности со средней ФВ эффективность валсартана не изучена, чему и посвящено наше исследование.

На фоне проводимого лечения выявлено улучшение клинико-функционального состояния у большинства пациентов в виде улучшения ФК ХСН, которое отмечалось уже через три месяца и сохранялось к концу исследования. Аналогичные данные получены и по больным со сниженной фракцией выброса на валсартане в исследовании Val-HeFT [5], при котором наблюдалось достоверное улучшение состояния по шкале NYHA.

Доказано, что блокаторы РАС повышают сердечный выброс и ударный объем, аналогичные данные получены у пациентов с низкой ФВ [6].

Отмечается положительное влияние валсартана на ремоделирование ЛЖ: уменьшение КСО и КДО и увеличение фракции выброса. Через год после лечения валсартаном отмечается уменьшение размера левого предсердия, что говорит об уменьшении гемодинамической нагрузки на левое предсердие. Аналогичные результаты получены в исследовании Val-HeFT с позиций влияние валсартана на низкую фракцию выброса, при этом выросла фракция выброса и уменьшились размеры ЛЖ [5].

В проведенном нами исследовании медикаментозное лечение валсартаном привело к снижению индекса массы миокарда ЛЖ. Полученные результаты согласуются с литературными данными по влиянию иАПФ на изучаемый параметр. В таких крупных проспективных рандомизированных исследованиях, как SAVE, GISSI-3, SOLVD, AIRE, доказана способность иАПФ снижать массу миокарда ЛЖ, а по данным метаанализа [7], иАПФ на 10% снижают индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с артериальной гипертонией. Однако данных по влиянию блокаторов рецепторов ангиотензина II, в частности валсартана, по влиянию на индекс массы миокарда ЛЖ у пациентов с СН-срФВ ранее получено не было.

Проведен анализ эхокардиографических параметров, которые отражают диастолическую функцию. По нашим данным, у всех пациентов была диастолическая дисфункция.

Исследования, выполненные T. Lukowucz с со-авт. и E. Lubien с соавт., выявили достоверное повышение уровня натрийуретического пептида у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, а также зависимость натрийуретического пептида от размеров левого предсердия, наличия гипертрофии ЛЖ и ФВ ЛЖ [8, 9].

На фоне лечения спустя год уровень натрийуретического пептида уменьшился. При этом отмечена корреляция: чем ниже фракция выброса и больше ЛП, тем выше уровень натрийуретического пептида. Аналогичные данные получены у пациентов с низкой фракцией выброса. В исследовании Val-HeFT описано, что при терапии валсартаном отмечается досто- верное снижение активности мозгового натрийуретического пептида, по сравнению с плацебо, который считается одним из весомых маркеров прогрессирования сердечной недостаточности [10].

Из настоящего исследования видно, что применение валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью со средней ФВ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, увеличению фракции выброса, уменьшению клинических проявлений сердечной недостаточности, а соответственно, улучшению ФК по NYHA. Аналогичных исследований ранее не было проведено.

Заключение. Таким образом, применение валсар-тана у больных с ХСН ишемической этиологии с промежуточной фракцией выброса приводит к улучшению клинического состояния и параметров центральной гемодинамики в течение года наблюдения.