Влияние вегетативной ругуляции на отдаленные результаты радикального хирургического лечения рака желудка

THE INFLUENCE OF THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM REGULATION ON THE RESULTS OF THE RADICAL SURGICAL TREATMENT OF GASTRIC CANCER PATIENTS

D.N. Egorov1, I.G. Solovjova1, M.M. Cherenkova1, S.V. Sidorov1,

V.S. Kogevnikov², V.V. Abramov² Novosibirsk clinical hospital № 1¹, Clinical immunology research institute of Siberian Branch of RAMS, Novosibirsk²

In the present article 5-year survival in 108 patients radically operated apropos Т1–2N0–1М0 stage of gastric cancer with a different level of sympathetic activity (SA) are discussed. Functional activity of the autonomic nervous system (ANS) was tested by spectral analyses of heart rate variability (according by «Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use», 1996). Two groups of patients were escaped: the patients with high level and low level of SA. It has been shown that the patients with low level of SA have best 5-year survival in comparison with the patients who has high level of SA (97,8 % and 80,9 %, p0,008) The influence of gastric cancer stage, a depth of tumour invasion, lymphoid nodule metastasis on this results were excluded. It has been shown that high level of SA is associated with decrease of quantity of lymphocytes in the peripheral blood and same functional parameters of cell immune response. So, the functional parameters of ANS and immune system influence on the results of the radical surgical treatment of gastric cancer patients and may be an additional prognosis factors.

Тем не менее в последние годы появились исследования, посвященные этой теме. Одной из основных адаптационных систем организма человека является вегетативная нервная система (ВНС). Сердечно-сосудистая система является индикатором адаптационно-приспособительной деятельности организма, а вариабельность сердечного ритма отражает его функциональное состояние и состояние регуляторных систем [2, 9]. Накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о значительной роли ВНС в канцерогенезе [1, 3, 12, 14, 21]. Показано, что высокий уровень активности симпатического отдела ВНС (СО ВНС) ассоциируется с худшими отдаленными результатами лечения злокачественных новообразований [1, 4, 8, 11, 22]. Описано преобладание тонуса симпатического отдела ВНС и снижение вариабельности сердечного ритма у больных раком молочной железы [5, 6]. Одним из основных путей реализации регулирующего влияния ВНС на периферические органы и ткани является иммунная система [1, 11, 13, 17]. Взаимосвязанное влияние параметров вегетативной регуляции и показателей иммунной системы на результаты лечения РЖ изучено недостаточно.

Материал и методы

С 1998 по 2001 г. в онкологическом отделении № 2 МУЗ ГКБ № 1 было выполнено 240 резекционных вмешательств по поводу РЖ. Мужчин было 140 (58,3 %), женщин – 100 (41,7 %). Средний возраст составил 58,2 ± 0,6 года. I стадия выявлена у 106 больных (44,2 %), II – у 40 (16,7 %), III – у 60 (25,0 %) и IV – у 34 (14,2 %) ( TNM классификация, 1987). Радикализм оперативного вмешательства определялся согласно Японской классификации РЖ [16]. К радикальным операциям относили субтотальную резекцию или гастрэктомию при Т1–2N0М0 при уровне лимфодиссекции D1–3, или при Т1–2N1М0 с диссекцией D2–3 (тип А – отсутствие резидуальной опухоли с высокой вероятностью излечения). Паллиативными считали операции при наличии резидуальной опухоли, в том числе при положительной линии резекции (тип С). Условно-радикальные вмешательства – несоответствие критериям А и С (тип В). Операции типа А выполнены 108 пациентам (45,0 %), типа В – 85 (35,4 %), типа С – 47 (19,6 %).

Исследование параметров вегетативной регуляции и показателей иммунной системы проводили до операции. Функциональное состояние отделов ВНС определяли с по- мощью временного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма согласно «Международным стандартам», предложенным Североамериканским обществом электрофизиологов и Европейским обществом кардиологов [20] (программное обеспечение «Нейрософт», г. Иваново). На основании полученных данных пациенты разделены на две группы: с высоким уровнем надсегментарной активности симпатического отдела ВНС (группа 1) и с низким уровнем указанной активности (группа 2). Данные временного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма приведены в табл. 1.

Из приведенной таблицы следует, что в группе 1 определяется более высокий уровень параметров, характеризующих активность симпатического отдела ВНС: номинального значения мощности спектра в диапазоне, характеризующем активность СО ВНС (LF nom), соотношения симпато-парасимпатического баланса (LF/HF) и индекса напряжения регуляторных систем организма (ИН) в сравнении с группой 2. Кроме того, в группе 1 регистрируется более высокий индекс вегетативного равновесия (ИВР) и показатель активности процессов регуляции (ПАПР), что также свидетельствует о преобладании в управлении сердечным ритмом в этой группе пациентов симпатических влияний. У больных группы 2 наблюдается более высокий уровень показателей, характеризующих активность парасимпатического отдела ВНС (ПО ВНС): спектральной мощности в диапазоне, соответствующем активности ПО ВНС (HF) и ее номинального значения (HF nom), средней длительности R-R интервалов (RRNN), более высокое значение моды (Mo) в сравнении с группой 1.

Состояние иммунной системы оценивали методом проточной цитофлюорометрии (FAСS-Calibur, Becton Dickinson, USA), используя соответствующие моноклональные антитела («Сорбент-сервис», Москва). Определяли относительное содержание различных субпопуляций лимфоцитов (СD3+, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, CD19+ В-лимфоцитов, CD16+ NK-клеток), а также уровень экспрессии HLA-DR-молекул на моноцитах (HLA-DR mon). Тестирование параметров фагоцитоза проводили с помощью

Таблица 1

Показатели	Группа 1	Группа 2	р
VLF	449 ± 110	411 ± 68
LF	166 ± 39	276 ± 70
HF	111 ± 33	291 ± 96	0,04
LF_NOM	65,3 ± 2,9	49,2 ± 6,1	0,02
HF_NOM	34,7 ± 2,9	50,8 ± 6,1	0,02
LF/HF	2,5 ± 0,4	1,4 ± 0,3	0,05
RRNN	827 ±23	917 ± 39	0,04
Мo	0,821 ± 0,023	0,918 ± 0,040	0,03
ИВР	576 ± 79	331 ± 48	0,02
ПАПР	81,8 ± 6,3	61,3 ± 6,7	0,04
ИН	407 ± 54	208 ± 39	0,01

Примечание (здесь и далее): группа 1 – больные с высоким уровнем надсегментарной симпатической активности (НСА), группа 2 – больные с низким уровнем НСА; VLF – абсолютное значение общей мощности спектра в очень низкочастотном диапазоне (мс2); LF – абсолютное значение общей мощности спектра в низкочастотном диапазоне (мс2); HF – абсолютное значение общей мощности спектра в высокочастотном диапазоне (мс2); RRNN – средняя длительность интервалов R-R (мс); Мо – наиболее часто встречающееся значение R-R; ИВР – индекс вегетативного равновесия (у.е.); ПАПР – показатель активности процессов регуляции (у.е); ИН – индекс напряжения регуляторных систем, отражает степень централизации управления сердечным ритмом (у.е.).

проточного цитометра FAСS-Calibur (Becton Dickinson, USA), определяли процент светящихся клеток, меченных ФИТЦ.

Исследование выживаемости проводили прямым методом, т.е. отслеживали судьбу каждого оперированного больного. Отдаленные результаты лечения не удалось определить у пациентов, выбывших из-под наблюдения.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы «STATISTICA 5,0».

Результаты и обсуждение

Как следует из табл. 2, достоверные различия в скорректированной 5-летней выживаемости (случаи смерти от прогрессирования РЖ) в группах 1 и 2 получены только у пациентов после радикальных (тип А) операций. Достоверность различий в этих группах сохраняется и при изучении общей 5-летней выживаемости (случаи смерти от любой причины): 80 % – в группе 1, 99 % – в группе 2 (р=0,007). После условно-радикальных (тип В) и паллиативных операций (тип С) результаты лечения достоверно не отличались.

Полученные данные побудили нас к изучению факторов прогноза у больных, которым выполнены радикальные операции: половая структура и возраст больных, анатомический тип, локализация, морфология, размеры, инвазия опухоли, объем операции и уровень лимфодис-секции, лимфогенное метастазирование, стадия заболевания. Как следует из табл. 3 и 4, в группе 1 чаще встречался экзофитный тип опухоли, но это не отразилось на выживаемости, хотя этот тип опухоли относится к более благоприятным в плане прогноза, чем эндофитный тип. То же самое касается низкодифференцированной аденокарциномы: она чаще встречается во второй группе, но выживаемость при этом сохраняется максимальная (100 %), в отличие от группы 1. Указанные групповые особенности не могут объяснить различий результатов лечения.

Таблица 2

Радикальность операции	1 группа		2 группа
	Количество больных	5-летняя выживаемость, %	Количество больных	5-летняя выживаемость, %
Тип А	63	80,9 %*	45	97,8 %*
Тип В	56	42,9 %	29	27,6 %
Тип С	25	12,0 %	22	31,8 %

Примечание: * – различия в сравниваемых группах статистичкески достоверны (р=0,008).

Приведенные данные свидетельствуют о более низком уровне функциональных параметров иммунной системы у больных РЖ с высокой активностью СО ВНС в сравнении с пациентами с низкой активностью СО ВНС. Обнаруженные иммунологические особенности, на наш взгляд, могут оказывать существенное влияние на течение заболевания после радикальных оперативных вмешательств в сравниваемых группах, так как элиминация опухолевых элементов в процессе метастазирования рака осуществляется именно противоопухолевыми эффекторными клетками иммунной системы. Это утверждение иллюстрируется рядом современных исследований, посвященных проблемам генерализации опухолевого процесса при раке

Таблица 3

Клинико-морфологические факторы в группах с разной активностью СО ВНС

Таким образом можно утверждать, что функциональное состояние иммунной и вегетативной нервной систем оказывает влияние на 5-летнюю выживаемость после радикальных операций (стадия Т1–2N0–1М0), поскольку общепринятые факторы прогноза не могут объяснить выраженных различий результатов лечения при нераспространенном РЖ.

Таблица 4

Объем радикальных операций в группах с разной активностью СО ВНС

Объем операций	Группа 1		Группа 2
Количество больных в группе	n	%	n	%
Объем операции	27	429	18	40
Субтотальная резекция	20	317	18	40
Гастрэктомия	16	254	9	20
Комбинир. гастрэктомия
Уровень лимфодиссекции D1	31	49,9	22	48,9
D2	27	42,9	22	48,9
D3	5	7,9	1	2,2

Таблица 5

Показатель 5-летней выживаемости после радикальных операций в зависимости от уровня симпатической активности ВНС

Стадия заболевания	Группа 1		Группа 2
	Количество больных	5-летняя выживаемость, %	Количество больных	5-летняя выживаемость, %
T1N0M0	15	86,9	18	100
T2N0M0	40	82,5	23	95,7
T1N1M0	2	0	-	-
T2N1M0	6	83,3	4	100

Таблица 6

Параметры иммунной системы у радикально оперированных больных (операция тип А) в зависимости от уровня симпатической активности ВНС

	Группа 1	Группа 2	р
	M ± m	M ± m
Лимфоцитоз	1754 ± 106	2211 ± 309	0,08
CD3+-лимфоциты (%)	61,6 ± 1,7	65,8 ± 2,7
CD4+-лимфоциты (%)	36,5 ± 1,1	39,3 ± 1,8
CD8+-лимфоциты (%)	26,8 ± 1,3	27,3 ± 1,9
CD4+/CD8+	1,48 ± 0,09	1,55 ± 0,14
CD20+-лимфоциты (%)	9,4 ± 1,1	11,5 ± 0,9
CD16+- лимфоциты (%)	19,3 ± 1,8	14,6 ± 2,7
Гранулоцитарный фагоцитоз	45,7 ± 5,4	49,8 ± 7,6
Моноцитарный фагоцитоз	43,6 ± 4,5	46,4 ± 7,1
Моноцит. HLA DR-экспрессия (%)	89,2 ± 1,2	92,1 ± 1,1
HLA-DR уровень экспрессии	0,47 ± 0,01	0,46 ± 0,03
Экспрессия HLA на CD4+	1,97 ± 0,30	2,46 ± 0,51
Экспрессия HLA на CD8+	2,12 ± 0,28	4,21 ± 0,77	0,009
ПАМ	1,9 ± 0,2	2,7 ± 0,5
ПАН	2,6 ± 0,3	2,5±0,3
Спонтанная пролиферативная активность МНК	1906 ± 117	1449 ± 169	0,04
Кон А-индуцированная пролиферативная активность МНК	31210 ± 4114	53527 ± 7951	0,01
Индекс пролиферации	17,2 ± 2,4	36,1 ± 5,3	0,0008

Выводы