Внепечёночные причины заболеваемости и смертности реципиентов печени в отдалённом посттрансплантационном периоде

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Cite as: Voskanyan S.E., Syutkin V.E., Sushkov A.I., Voskanyan Yu.V., Veselkova A.Yu., Luk'yanchikova A.S., Kucherov A.A. Extrahepatic causes of morbidity and mortality of liver recipients in the long-term posttransplantation period. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”. Rehabilitation, Doctor and Health. 2023; 13(4): 134-144. 1

Трансплантация печени (ТП) является единственным радикальным методом лечения пациентов с терминальными стадиями диффузных заболеваний печени и фульминантной печёночной недостаточностью. Благодаря заметным улучшениям в хирургической технике, периопераци-онном выхаживании и иммуносупрессии (ИС), а также тщательному отбору пациентов, почти 90 % реципиентов в настоящее время переживают первый год после операции [1]. Тем не менее, выживаемость реципиентов печени в отдалённом посттрансплантационном периоде (ОПТП) ниже, чем в соответствующих стратах в общей популяции.

Этиологическая структура заболеваемости и смертности в ОПТП представляется различными исследовательскими коллективами по-разному, но включает как патологию трансплантата, так и внепечёночные причины, причём последние занимают всё большее место в структуре смертности реципиентов печени. Анализ национальных и наднациональных трансплантационных регистров, а также одноцентровые исследования, продемонстрировали, что злокачественные новообразования, сердечнососудистые заболевания (ССЗ), инфекционные осложнения, почечная недостаточность являются основными внепечёночными причинами смерти реципиентов, переживших первый год после ТП [1-4].

Целью настоящего обзора является анализ внепечёночных причин заболеваемости и смертности реципиентов трансплантата печени в ОПТП.

Показатели выживаемости и этиологическая структура смертности реципиентов печени в ОПТП

Несмотря на значительное число публикаций, посвящённых структуре заболеваемости и смертности реципиентов печени в ОПТП, их анализ затруднен. Очевидно влияние географии региона, в котором проживает изучаемая популяция пациентов. На структуру заболеваемости и смертности влияет возраст реципиентов, причина, приведшая кТП, годы, в которые была выполнена ТП. Авторы обычно выделяют «эпохи», в которые выполнялись ТП в соответствующих Центрах. Границы этих «эпох» выбираются произвольно, часто связаны со сменой протокола иммуносупрессии, внедрением MELD или её модификации, а также широким применением новых противовирус- ных препаратов [1,5-8]. Кроме того, методики оценки выживаемости реципиентов и её сравнения с продолжительностью жизни в общей популяции в различных работах отличаются.

Одной из первых работ, в которой представлена структура смертности в ОПТП, явилась публикация Jain с соавт. (2000), которые проанализировали исходы 4000 ТП, проведённых в Питтсбурге с 1981 по 1998 год [7]. У 1700 взрослых реципиентов, оперированных с 1986 по 1990 год, 1-, 5-, 10- и 18-летняя выживаемость составила 80, 67, 55 и 44 % соответственно. За время наблюдения умерли 1633 реципиента, причём более половины из них-в первый год после ТП. Авторы изучили смертность реципиентов по годам. Со 2-го по 10-й год наблюдения умер 761 реципиент. Большинство смертей в ОПТП были следствием злокачественных образований de novo, ССЗ и цереброваскулярных нарушений (табл. 1). Тот же авторский коллектив опубликовал результаты аналогичного анализа, выполненного спустя 10 лет. В это время основным компонентом ИС терапии был такролимус. К сожалению, в этой публикации авторы не разграничили смертность в первый и последующие годы после ТП. С 1989 по 1992 год было оперировано 630 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Выживаемость через 1,5, 10 и 20 лет составила 85, 70, 55 и 35 % соответственно. Причинами смерти были инфекции (16 %), сердечные и лёгочные заболевания (8,6 %), рак - возвратный и de novo (7,4 %) и возврат основного заболевания в трансплантате (5,4 %) [9].

Группа исследователей из Скандинавских стран (2015) показала, что вероятность смерти от любых причин у реципиентов, переживших первый год после ТП, была в 2,4 раза выше, а вероятность преждевременной (в возрасте до 75 лет) смерти - в 5,8 раза выше, чем вероятность смерти в общей популяции [10]. Выживаемость реципиентов составила 87 % через 5 лет после ТП, 74 % через 10 лет и 53 % через 20 лет. Соответствующие ожидаемые показатели выживаемости в общей популяции составили 98 %, 95 % и 89 %. Интересно, что общая выживаемость реципиентов, переживших первый год после ТП, оставалась неизменной при анализе когорт, оперированных с 1980-х по 2000-е годы. Наиболее распространёнными причинами смерти были злокачественные новообразования (29 %), ССЗ (15 %), патология трансплантата (16 %) и инфекции (10 %). Причина смерти не уточнена в 5 % случаев.

Таблица 1. Структура смертности реципиентов печени в отдалённом посттрансплантационном периоде (> 1 года после ТП) Table 1. Structure of mortality of liver recipients in the long-term posttransplantation period (> 1 year after liver transplantation)

Автор, год, источник	Число пациентов, n	Медиана наблюдения, мес.	Годы выполнения ТП	Причины смерти (%)
				Печёночные	Злокачественные новообразования	ССЗ	Инфекции	Прочие
Jain, 2000 [7]	4000	115	1981-1998	10	19,4	12,2	16	42,4
Rabkin, 2001 [12]	459	36	1991-2000	27,5	22,5	10	15	25
Vogt, 2002 [13]	433	67t	1984-2001	51	11,4	20,5	5,7	11,4
Watt, 2010 [14]	798	120	1990-1994	28	22	11	9	30
Gelson, 2011 [2]	4483	115	1994-2007	9,8	30,6	8,7	9,8	41,1
Schoening 2013, [4]	313	233	1988-1992	18	24,5	17	16	23,5
De Luca, 2019 [15]	928	85	1995-2013	20	21	21,4	6,7	26,9
Egeli, 2020 [16]	157	90	1997-2014	20	40	10	15	15

Примечание: t - в работе приведены средние данные (5,6 ± 3,4 года), а не медиана.

Исследователи из Великобритании (2007), используя другие методы анализа, пришли к аналогичным результатам. Предполагаемая средняя продолжительность жизни 2702 взрослых реципиентов трансплантата печени составила 22,2 года (95 % ДИ 19,3-25,6), а предполагаемая продолжительность жизни сопоставимой общей популяции в Великобритании - 29,2 года. То есть, реципиенты печени в среднем «теряли» 7 лет жизни [11]. Позднее, другой авторский коллектив из той же страны (2011) сообщил о более чем двукратном превышении смертности реципиентов печени в ОПТП по сравнению с нескорректированным уровнем смертности в общей популяции (27,6/1000/год по сравнению с 10,9/1000/год и 10,3/1000/год за 1995-2000 и 2000-2005 гг. соответственно) [2]. Основными причинами смерти за пределами первого года после ТП были злокачественные новообразования, инфекции, многоорганная недостаточность, СОЗ и патология трансплантата. На их долю пришлось 68,9 % смертей. Все показатели риска (ОР) посчитаны по отношению к риску смерти реципиентов, оперированных по поводу первичного билиарного цирроза (ПБЦ) - самого благоприятного в прогностическом плане контингента реципиентов печени. К факторам риска смерти в ОПТП относились этиология заболевания печени (алкогольная болезнь (ОР = 2,1), аутоиммунный гепатит или криптогенный (ОР = 1,68), гепатит С (ОР = 2,51) и гепатоцеллюлярный рак (ОР = 4,19)).

В 2013 г. авторы из Германии сообщили первые европейские данные о 20-летней выживаемости 313 реципиентов трансплантата печени, полученные из одного центра. Выживаемость реципиентов и трансплантатов через 10 и 20 лет составили 73 %, 53 % и 65 % и 47 % соответственно. При анализе, не исключавшем смерти в первый год после ТП, наиболее частыми причинами смерти реципиентов были возврат заболевания печени (21,3 %), включая гепатоцеллюлярный рак, инфекции (20,6 %), злокачественные новообразования, развившиеся de novo (19,9 %) и ССЗ (14,9 %) [4]. Причём частота артериальной гипертензии, ожирения и нарушения функции почек увеличилась в течение периода наблюдения. Интересно, что выживаемость пожилых реципиентов в ОПТП была сопоставима с выживаемостью в общей популяции. В тот же год опубликованы результаты 30-летнего опыта ТП, проведенных в Калифорнийском университете (США). В отчете о 3752 ТП, выполненных взрослым, выживаемость через 1,5, 10 и 20 лет составила 82, 68, 60 и 47 % соответственно [5].

К 50-летию с момента выполнения первой ТП в Европе в 2018 г. был опубликован анализ данных Европейского регистра, включающий результаты более 146 000 ТП, выполненных более 132 000 реципиентам. При учёте всех показаний в течение всего периода исследования выживаемость реципиентов составила 83 % через 1 год, 71 % через 5 лет, 61 % через 10 лет, 51 % через 15 лет и 41 % через 20 лет. После улучшения выживаемости в период с 1985 по 2000 год этот показатель оставался относительно стабильным с 2000 года [1].

Таким образом, после первоначального улучшения отдалённых результатов ТП, связанного с совершенствованием хирургической техники, улучшением ИС терапии, появлением эффективной иммунопрофилактики возврата

HBV в 90-х годах прошлого столетия, наблюдается стабилизация показателей выживаемости реципиентов печени.

Независимо от выбранных границ анализируемых «эпох», большинству исследователей не удаётся выявить существенного улучшения выживаемости реципиентов печени в ОПТП, по крайней мере, после 2000 г. Исключением стала когорта реципиентов, которым ТП проведена по поводу терминальных стадий хронического гепатита С. После широкого внедрения в клиническую практику препаратов прямого противовирусного действия (приблизительно с 2015-16 гг.) наличие HCV перестало влиять на выживаемость трансплантатов и реципиентов [6]. За счёт улучшения ранней диагностики, предоперационного лечения и отбора наметились положительные тенденции в выживаемости реципиентов, оперированных по поводу гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [1,17]. Следует обратить внимание, что все эти изменения связаны с улучшением лечения собственно патологии трансплантата, и не затронули существенно внепечёночную патологию (табл. 2). Предел долговечности трансплантата неизвестен, но известны реципиенты, живые и здоровые, с нормальной функцией печени более чем через 30 лет после трансплантации. Подробный анализ патологии трансплантата в ОПТП выходит за рамки настоящего обзора, а приведённые выше результаты исследований требуют ответа на вопрос: существуют ли возможности для улучшения показателей долгосрочной выживаемости реципиентов трансплантата печени за счёт воздействия на внепеченочные факторы?

Посттрансплантационный метаболический синдром (ПТМС)

Метаболический синдром (МС) - патологический комплекс, характеризующийся наличием центрального ожирения, дислипидемии, резистентности к инсулину и артериальной гипертонии. Его проявления могут ухудшиться или развиться de novo после ТП. Существует несколько определений МС. Во-первых, это критерии, предложенные Национальной образовательной программой по холестерину, группой по лечению взрослых III (NCEP/ATP III), адаптированные Национальным институтом сердца, лёгких и крови/Амери-канской кардиологической ассоциацией (NHLBI/AHA) [18] и Критерии Международной федерации диабета (IDE) [19]. (табл. 3). Диагностические критерии МС, предложенные Международной федерацией диабета, представляются более приемлемыми для реципиентов трансплантата печени, поскольку подразумевают акцент на абдоминальное ожирение, а не на индекс массы тела (ИМТ). Распространённость МС в западной популяции составляет около 30 %; у реципиентов печени сообщается о 38-58 % частоте ПТМС [20-22]. ПТМС является значимым и независимым фактором риска развития посттрансплантационной жировой болезни печени, сердечно-сосудистых осложнений и солидных внепечёночных раков [23]. Выбор иммуносупрессии может повлиять на развитие различных аспектов ПТМС. Ингибиторы кальцинев-рина повышают риск дислипидемий, артериальной гипертонии (циклоспорин) и сахарного диабета (такролимус); стероиды повышают риск развития этих состояний и ожирения; одним из частых осложнений терапии ингибиторами пролиферативного сигнала (mTOR) является дислипидемия и повышение уровня триглицеридов.

Таблица 2. Факторы, влияющие на долгосрочную выживаемость трансплантатов (и реципиентов?) печени Table 2. Factors affecting the long-term survival of transplants (and recipients?) liver

Факторы	1990-е г.          |	| 2000-2015 гг. |	После 2015 г.
Показания к ТП
ГЦР	Ограниченно	Рутинно	Частота возрастает
HBV (HDV)	Ограниченно	Рутинно	Рутинно
HCV	Ограниченно	Преобладает	Частота снижается
НАЖБП	Мало	Рутинно	Частота возрастает
Возраст доноров и реципиентов	Моложе	Старше	Старше
MELD	Не было	Рутинно	Рутинно, новые модификации
Хирургическая техника	Незначительное совершенствование
Терапия
Преобладающий ИК	Циклоспорин	Такролимус	Такролимус
АТГ и АЛГ для вводной ИС	Часто	Реже	Не используются
ИПС (m-TOR)	Не было	Применяются	Применяются широко
Антибактериальные и противогрибковые препараты	Адекватны профилю лекарственной устойчивости микроорганизмов
Профилактика возврата HBV	Специфический иммуноглобулин (HB-lg)	HB-lg и аналоги нуклеоз(т)идов	HB-lg (реже) и аналоги нуклеоз(т)идов
ПВТ HCV	Не применялась	Интерферон и рибавирин	ПППД

Примечание: АТГ - антитимоцитарный глобулин, АЛГ - антилимфоцитарный глобулин

Таблица 3. Критерии метаболического синдрома

Table 3. Criteria of metabolic syndrome

Американская кардиологическая Ассоциация [18]

Международная федерация диабета [19]

По крайней мере, три из следующих критериев: •    Окружность талии > 88 см у женщин и более 102 см у мужчин •    Глюкоза натощак > 100 мг/дл •    Систолическое АД > 130 мм Нд и/или диастолическое АД > 85 мм Нд •    ЛПВП < 50 мг/дл для женщин и < 40 мг/дл для мужчин •    Триглицериды > 150 мг/дл

Абдоминальноне ожирение соответственно полу и этнической принадлежности (то есть, окружность талии > 80 см для женщин > 90 см для мужчин, если они белые американцы или европейцы) и, по крайней мере, два из следующих критериев: •    Глюкоза натощак > 100 мг/дл •    Систолическое АД > 130 мм Нд и/или диастолическое АД > 85 мм Нд •    ЛПВП < 50 мг/дл для женщин и < 40 мг/дл для мужчин •    Триглицериды >150 мг/дл                                   |

Ожирение

Увеличение массы тела после ТП является обычным явлением на фоне исчезновения цирроза печени и связанного с ним гиперкатаболического состояния, повышения аппетита и влияния глюкокортикостероидов (ГКС). Реципиенты обычно набирают 10-20 % массы тела в первые 6-12 месяцев после ТП. Пациенты с избыточный массой тела до ТП обычно сохраняют повышенный ИМТ после трансплантации [24], в то время как примерно 20 % пациентов с пониженным весом до ТП приобретают избыточный вес в первые 2-3 года после ТП [25]. При этом надо учитывать, что многие исследователи не учитывают асцит при оценке ИМТ до ТП. По результатам ретроспективного анализа 11-20 % пациентов категорию ИМТ следовало бы снизить (категории повышенного ИМТ разделены с 25 до 30, 30-35, 35-40, > 40 кг/м2), если бы их вес был скорректирован с учётом объёма асцитической жидкости, удалённой при ТП [26]. По результатам мета-анализа, включавшего демографические, этиологические и метаболические факторы риска, ожирение до ТП было одним из двух факторов (наряду с сахарным диабетом (СД) до ТП), которые значимо увеличивали риск развития ПТМС [27]. Ожирение также было главным фактором риска развития солидных раков у реципиентов печени [28]. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) через 1 год после ТП приводит к увеличению риска смертности в ОПТП в 2 раза [29].

Дислипидемия

Атерогенная дислипидемия является одним из главных факторов риска смертности от СОЗ у реципиентов солидных органов. Классическим вариантом атерогенной дислипидемии является «липидная триада»: гипертриглицеридемия - уровень триглицеридов, превышающий 1,7 ммоль/л; низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) - уровень ниже 1,0 ммоль/л для мужчин и ниже 1,2 ммоль/л для женщин и повышение фракции малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Целевой уровень ЛПНП определяется индивидуально и зависит от степени сердечно-сосудистого риска каждого пациента в отдельности. При этом каждая составляющая этой триады представляет собой независимый фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), а наличие всех компонентов у пациентов даже без СД увеличивает риск ИБС в 3-5 раз.

У больных циррозом печени синтез липидов, в том числе атерогенных, снижен. После ТП дислипидемия развивается у 40-66 % реципиентов. Одним из важных факторов её развития является иммуносупрессивная терапия [30-32]. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез жирных кислот, которые, в свою очередь, стимулируют синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и подавляют рецепторы ЛПНП. Обычно имеет место повышение уровня триглицеридов и ЛПНП [33]. Ингибиторы кальциневрина (ИК) влияют на множество аспектов липидного обмена, из которых наиболее важным механизмом является подавление клиренса липопротеинов, опосредованного рецепторами ЛПНП [34]. Циклоспорин вызывает более выраженную дислипидемию по сравнению с такроли-мусом [35]. На фоне терапии циклоспорином наблюдается увеличение содержания ЛПНП от 12 до 57 %, триглицеридов от 9 до 69 % [36]. Замена циклоспорина на такролимус приводила к снижению уровней ЛПНП и триглицеридов [37, 38]. Ингибиторы пролиферативного сигнала (ИПС) также приводят к увеличению концентрации триглицеридов и ЛПНП. Вероятные механизмы включают ингибирование липопротеинлипазы, снижение катаболизма аполипопротеина В-100 и избыточную продукцию ЛПОНП [39]. Замена ИК на ИПС приводит к увеличению частоты и тяжести гиперлипидемии [40, 41].

Chhatrala с соавт. (2015) показали, что у реципиентов печени без дислипидемии, СД и ИБС наблюдается значительно более высокое содержание мелких ЛПНП, аполипопротеина В, более высокая концентрация ЛПОНП, больший размер ЛПОНП и меньшая концентрация ЛПВП, чем у лиц, сопоставимых по возрасту, полу и ИМТ (без значимых хронических заболеваний). Эти результаты свидетельствуют о наличии проатерогенного липидного спектра у реципиентов печени ещё до развития клинико-лабораторных проявлений ПТМС [42].

Сахарный Диабет

Частота СД у реципиентов печени, у которых СД имел место до ТП (пре-ТПСД), - около 33 %. Частота вновь развившегося СД после ТП (ПТСД) составляет до 26 % [43, 44]. Таким образом, СД в разные сроки после ТП наблюдается более чем у половины реципиентов [14]. У небольшой части (4-6 %) реципиентов чувствительность к инсулину может улучшиться после ТП, но в большинстве случаев пре-ТПСД обычно сохраняется после ТП и приобретает более тяжёлое течение [45]. На его развитие влияют иммуносупрессивная терапия, ожирение и денервация печени при трансплантации [44]. Ингибиторы кальциневрина снижают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками, при этом частота развития ПТСД на фоне такролимуса в три раза выше, чем на фоне циклоспорина. Глюкокортикостероиды повышают резистентность к инсулину посредством усиления глюконеогенеза, снижения выработки инсулина бета-клетками и снижения потребления глюкозы на периферии. Ингибиторы пролиферативного сигнала (mTOR) могут уменьшать пролиферацию бета-клеток и предотвращать индуцированное инсулином поглощение глюкозы и синтез гликогена путём изменения экспрессии переносчиков GLUT и транслокации GLUT4 на плазматическую мембрану.

Сахарный диабет является наиболее важным метаболическим фактором риска, он наиболее тесно связан с неблагоприятными исходами после ТП. Так, недавно было показано, что пре-ТПСД являлся главным фактором риска атеросклеротических сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых причин у реципиентов печени в ОПТП [46]. В ретроспективном исследовании, включавшем 1304 реципиента, перенёсших ТП в период с 2003

по 2013 годы, было продемонстрировано, что у реципиентов с длительным (по крайней мере, 6 месяцев) ПТСД частота развития больших сердечно-сосудистых событий была почти в два раза выше, чем у реципиентов печени без СД [47]. С другой стороны, ПТСД через год после ТП чаще наблюдался у реципиентов печени с ССЗ, чем у реципиентов без ССЗ (64 против 38 %) [48]. Помимо ССЗ, СД является фактором риска таких грозных осложнений ОПТП как тромбоз печёночной артерии, хроническое отторжение [31, 49]. В большинстве исследований, посвящённых изучению долгосрочной выживаемости реципиентов печени, отмечается повышенная смертность среди реципиентов с ПТСД [47, 50-53].

Артериальная гипертензия (АГ)

Артериальная гипертензия является наиболее распространённым фактором риска развития ССЗ после ТП. После ТП вазодилатация и гипердинамическая циркуляция, часто наблюдающиеся у пациентов с терминальными стадиями хронических заболеваний печени, быстро претерпевают обратное развитие. Частота посттрансплантационной гипертензии (ПАГ) составляет около 70 %, при этом систолическое артериальное давление повышается на 40-50 мм рт. ст. в течение первых нескольких недель после ТП [54, 55].

Среди препаратов, применяющихся для поддерживающей иммуносупрессии, ГКС и ИК связаны с развитием ПАГ. Глюкокортикостероиды могут увеличивать задержку натрия и вызывать гиперволемию через ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему. Механизмы развития ПАГ при применении ИК связаны с длительным повышением активности симпатической системы, повышенной активацией ренин-ангиотензиновой системы и повышенным содержанием эндотел ина в крови. Последующее сужение почечных сосудов способствует реабсорбции натрия, увеличению объёма плазмы и снижению скорости клубочковой фильтрации, что дополнительно усиливает ПАГ. Такролимус реже, чем циклоспорин, приводит к развитию ПАГ [56], и конверсия может привести к снижению артериального давления [57]. Ингибиторы пролиферативного сигнала, по-видимому, не приводят к развитию ПАГ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Оценка сердечно-сосудистой системы перед ТП является важным компонентом обследования больных в Листе ожидания. У пациентов с терминальными заболеваниями печени часто наблюдается субклиническая сердечнососудистая дисфункция с ослабленной сократительной реакцией на стресс и/или нарушенным расслаблением в диастолу, сопровождающаяся электрофизиологическими нарушениями, которую называют цирротической кардиопатией. Алкогольная болезнь печени и гемохроматоз приводят к непосредственному вовлечению в патологический процесс миокарда. Эти изменения, сопровождающие терминальную стадию заболевания печени, могут подвергать реципиентов печени особому риску смертности от сердечно-сосудистых причин в раннем посттрансплантационном периоде. Сердечно-сосудистые заболевания, наблю- дающиеся у реципиентов печени в ОПТП, главным образом, связаны с факторами, которые также часто встречаются в общей популяции. Ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, гипертония, дислипидемия и СД играют ключевую роль в прогнозировании отдалённых сердечнососудистых исходов.

По классификации Американской ассоциации сердца, ССЗ включают ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, тромбоэмболию и инсульт [58]. У реципиентов трансплантата печени значительно повышен риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению со взрослым населением в целом.

Частота сердечно-сосудистых событий в ОПТП плохо изучена. Согласно одному из мета-анализов, она составляет около 12 % в сроки, превышающие 6 месяцев после ТП [59]. Авторы двух исследований сообщают, что при медиане наблюдения в 3 года сердечно-сосудистая смертность реципиентов печени составляет приблизительно 10 % [48, 60]. В пяти других исследованиях смертность от ССЗ составила 8-20 % при медиане наблюдения в 5-10 лет [2, 12, 13, 61, 62]. При этом в одном из них, включавшем 542 реципиента, переживших первый год после ТП, на долю сердечно-сосудистых событий приходилось 42 % смертей, не связанных с ТП [13].

Недавно опубликован анализ данных Трансплантационного Регистра Австралии и Новой Зеландии за 33-летний период, анализ охватил более 4000 пациентов. Уровень сердечно-сосудистой смертности в этом исследовании составил 5,4 на 1000 человеко-лет и был в три раза выше, чем у взрослых жителей данного региона. Сообщаемая авторами частота сердечно-сосудистой смертности была сопоставима с объединёнными оценками у лиц с установленным атеросклеротическим поражением коронарных артерий [8]. В когорте Koshy с соавт. (2020) медиана наблюдения до сердечно-сосудистой смерти в ОПТП составила 9 лет после ТП. То есть, при своевременном выявлении реципиентов, входящих в группу риска, имеется достаточно времени для проведения эффективной терапии и модификации факторов риска. Учитывая прогнозируемый дальнейший рост заболеваемости, воздействие на факторы риска ССЗ приобретает ключевое значение в увеличении общей выживаемости реципиентов печени.

Roccaro с соавт. (2018) продемонстрировали, что кумулятивный риск серьёзных сердечно-сосудистых событий является максимальным у реципиентов печени с ПТСД и составляет 13 % и 27 % через 5 и 10 лет соответственно [47].

ПТМС в значительной степени связан с ССЗ и, вероятно, является ключевым фактором, определяющим заболеваемость и смертность от ССЗ после ТП. К увеличению риска ССЗ также приводит нарушение функции почек, имевшая место до ТП, или развившаяся на фоне иммуносупрессивной терапии [62, 63]. Этиология заболевания печени также влияет на риск ССЗ в ОПТП. Реципиенты, перенесшие ТП по поводу НАСГ, имели более высокий риск сердечно-сосудистых событий через 1 и 3 года после ТП по сравнению с другими этиологиями (15 % и 19 % соответственно) [48].

Болезни почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) является частым осложнением после ТП. С 2002 г. приоритет в выполнении ТП основывается на различных модификациях оценки конечной стадии заболевания печени (MELD), которая включает не только показатели синтетической функции печени (билирубин, международное нормализованное отношение протромбинового времени), но и содержание креатинина в сыворотке крови. Это потенциально увеличивает число реципиентов печени с прогрессирующим нарушением функции почек.

Согласно одному из ранних исследований (2003) терминальная ХБП (рСКФ < 29 мл/мин/1,73 м2) наблюдается у 8 % через 1 год и у 18 % через 5 лет после ТП [64]. Lamattina с соавт. (2011) на основании анализа 1151 взрослых реципиентов печени сообщают, что через год после ТП частота ХБП составила 7 %, 34 %, 56 %, 3 % и 1 % для 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й стадий соответственно. Увеличение стадии ХБП наблюдалось у 28 %, 40 % и 53 % пациентов через 3, 5 и 10 лет соответственно. В 18 % случаев через 20 лет после ТП развилась терминальная почечная недостаточность [65]. Недавно опубликован систематический обзор, посвящённый ХБП после ТП. Ранние стадии (1 и 2) ХБП через год после ТП наблюдались у 50 %, через 3 года - у 44 % реципиентов печени. Промежуточная (3 стадия) ХБП наблюдалась у 47-48 % реципиентов через год; у 26-52 % - через 3 года и у 30-41 % -через 10 лет после ТП. Терминальная ХБП (4 и 5 стадии) наблюдалась у 3-8 % реципиентов печени через год, у 0,5-4 % - через 3 года и у 11-12,4 % - через 10 лет [66].

Снижение СКФ в первые месяцы после ТП часто связано с применением ИК [67, 68]. Нефротоксичность ИК хорошо изучена и подробно описана [69, 70]. Помимо нефротоксичности, связанной с ИК, к важным факторам риска ХБП после ТП относятся нарушение функции почек перед ТП, вирусные гепатиты, артериальная гипертензия, СД, метаболический синдром и ожирение [71-75]. Имеются сообщения о гистологии почек после ТП. Несмотря на относительно небольшие размеры выборок и ретроспективный дизайн исследований, в большинстве из них показано, что этиология ХБП после трансплантации печени не сводится к нефротоксичности ИК. С различной частотой выявляются диабетическая нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, различные варианты нефрита [75-78].

Нарушение функции почек ухудшает выживаемость реципиентов печени: риск смерти увеличивается по мере снижения СКФ [79-81].

Злокачественные опухоли (не ГЦР)

Риск развития злокачественных новообразований у реципиентов печени в 11 раз выше, чем в общей популяции [82]. Частота возникновения рака de novo составляет 3,1-14,4% через 5 лет и 10-14,6 % через 10 лет после ТП [83]. Главным фактором риска развития онкологических заболеваний у реципиентов солидных органов являются ИК и другие ИС препараты. Напротив, есть сообщения, подтверждающие, что ингибиторы рапамицина млекопитающих (mTOR) обладают противоопухолевым действием.

Возникновение злокачественных новообразований de novo у реципиентов печени также связано со старением и образом жизни, активацией онкогенных вирусов и заболеванием печени, которое привело кТП [84, 85].

Наиболее распространёнными видами рака у реципиентов печени (помимо гепатоцеллюлярного) являются не-меланомные раки кожи (НРК), лимфопролиферативные заболевания, рак лёгкого и почки. Особенно подвержены риску развития онкологических заболеваний реципиенты, перенёсшие ТП по поводу алкогольной болезни и первичного склерозирующего холангита.

Gitto с соавт. (2022) показали, что помимо ИС, важным фактором риска развития НРК у реципиентов печени является ПТСД [28]. Сахарный диабет может способствовать развитию рака посредством многих механизмов, таких как резистентность к инсулину, хроническое воспаление, снижение антиоксидантной способности, увеличение выработки адипокинов и изменение концентрации гормонов. Существуют убедительные доказательства увеличения риска злокачественных новообразований печени, поджелудочной железы и эндометрия в общей популяции больных СД 2-го типа [86].

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания и саркома Капоши часто являются следствием реактивации онкогенных вирусов (Эпштейна -Барр, герпеса человека 8 типа) и воздействия инсоляции

[87, 88]. С клинической точки зрения НРК не влияют на выживаемость реципиентов, в то время как другие формы рака de novo приводят к высокой смертности [89]. Шанс на выживание после возникновения рака de novo обычно ниже, чем у нетрансплантированного субъекта с тем же вариантом злокачественного новообразования [89].

Несмотря на это, текущие рекомендации по ТП [90, 91] не предлагают чётко определённого скрининга и воздействия на факторы риска рака de novo, который фактически лечится на индивидуальной основе с последующей безуспешной профилактикой и поздней диагностикой [85].

Заключение

Выживаемость реципиентов печени, перенесших ТП во взрослом возрасте и переживших первый год после операции, ниже, чем в сопоставимой по демографическим характеристикам популяции. В значительной степени это определяется развитием патологии трансплантата, но и, в не меньшей, если не большей степени, - осложнениями ПТМС, которые одновременно являются факторами риска серьезных ССЗ и онкологических заболеваний. Путь к дальнейшему увеличению продолжительности жизни в этой группе пациентов - воздействие на потенциально модифицируемые факторы риска (артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию), а также минимизация и индивидуализация поддерживающей иммуносупрессивной терапии.