Внутриглазные воспалительные реакции после интравитреального введения лекарственных препаратов. Часть 1: "Кто виноват?"

Интравитреальное введение лекарственных препаратов (ИВВЛП) или интравитреальные инъекции (ИВИ) — это один из наиболее распространённых способов доставки лекарств, используемых в современной офтальмологии. Своей популярностью метод обязан в первую очередь антиангиогенной (антивазопролиферативной или анти-VEGF) терапии, направленной на снижение концентрации фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) в тканях глаз и во многом определяющей тренды современной офтальмологии (Рис. 1) [1].

В настоящее время в Российской Федерации (РФ) зарегистрированы 5 препаратов для интравитреального введения (табл. 1), включая 3 антиангиогенных средства — ранибизумаб, афлиберцепт и бролуцизумаб.

Высокая эффективность в сочетании с приемлемым профилем местной и системной безопасности зарегистрированных в РФ анти-VEGF агентов и имплантата дексаметазона доказаны в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях [2; 3]. При этом начиная с 2020 года, отмечается существенный рост внимания к проблеме внутриглазного

Рис. 1. Хронология разработки и внедрения анти-VEGF препаратов, применяемых при заболеваниях глазного дна [1]. Черный: время указывает год одобрения FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) анти-VEGF препаратов. Синий: год начала фазы 3 клинических испытаний для KSI-301. Серый: время расширения показаний для применение препаратов. Сокращения: нВМД — неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация; ОВС — окклюзии вен сетчатки; ДМО — диабетический макулярный отек; ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия; ДР — диабетическая ретинопатия, КИ — клинические исследования. * — не разрешены для применения в офтальмологии в РФ; 1 — зарегистрирован в РФ в 2008 году, 2 — зарегистрирован в РФ в 2016 году, 3 — зарегистрирован в РФ в 2021 году под торговым названием «Визкью».

Бобыкин Е.В., Коротких С.А., Морозова О.В., Акименко И.А. ВНУТРИГЛАЗНЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПОСЛЕ ИНТРАВИТРЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. ЧАСТЬ 1: «КТО ВИНОВАТ?»

Табл. 1. Препараты, зарегистрированные для внутриглазного введения в РФ (данные Государственного реестра лекарственных средств) [6]

Фармако-терапевтическая группа	Средства, препятствующие новообразованию сосудов			Глюкокортикостероид для местного применения	Фибринолитическое средство
Анатомо-терапевтическая химическая классификация (код ATX)	ранибизумаб (S01LA04)	афлиберцепт (S01LA05)	бролуцизумаб (S01LA06)	дексаметазон (S01BA01)	ферментные препараты (B01AD)
Фармацевтическая субстанция (МНН)	Ранибизумаб	Афлиберцепт	Бролуцизумаб	Дексаметазон	Проурокиназа
Торговое название	Луцентис®	Эйлеа®	Визкью®	Озурдекс	Гемаза®
Лекарственная форма	раствор для внутриглазного введения	раствор для внутриглазного введения	раствор для внутриглазного введения	имплантат для интрави-треального введения	лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Дозировка	10 мг/мл	40 мг/мл	120 мг/мл	0,7 мг	5 тыс. МЕ
Дата регистрации	16.06.2008	29.03.2016	24.11.2020	23.11.2012	02.03.2009
Показания	•    Лечение неоваскуляр-ной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД). •    Лечение снижения остроты зрения, связанного с диабетическим макулярным отеком (ДМО). •    Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР). •    Лечение снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком (МО) вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС, центральной вены сетчатки или ее ветвей). •    Лечение снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). •    Лечение ретинопатии недоношенных (РН) 1+, 2+, 3 или 3+ стадии в зоне I, 3+ стадии в зоне II и задней агрессивной РН.	Для лечения: •    неоваскулярной («влажной» формы) возрастной макулярной дегенерации («влажной» формы ВМД); •    снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)); •    снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО); •    снижения остроты зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).	•    Лечение не-оваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) •    Лечение нарушения зрения, связанного с диабетическим макулярным отеком (ДМО)	•    Макулярный отек вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей. •    Нарушения зрения вследствие диабетического макулярного отека (ДМО) у пациентов с артифакией; пациентов, имеющих недостаточный ответ на терапию, или тех, кому не подходит терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов. •    Воспаление сосудистой оболочки заднего отдела глаза, представляющее собой неинфекционный увеит.	•    гифема, гемофтальм; •    преретиналь-ные, субретинальные и ин-траретинальные кровоизлияния; •    фибриноидный синдром различного генеза; окклюзия центральной артерии сетчатки и ее ветвей; •    тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей; •    профилактика спаечного процесса в послеоперационном периоде при антиглаукомных операциях.

воспаления (ВГВ), ассоциированного с ИВВЛП. Подтверждением этому служит существенное увеличение числа публикаций, посвящённых данной проблеме. Например, запросы в базе данных PubMed «intraoc-ular inflammation + anti-VEGF» [4] и «retinal vasculitis + anti-VEGF» [5] демонстрируют существенный рост публикаций, начавшийся в 2020 г., что, по нашему мнению, напрямую связано с регистрацией годом ранее препарата бролуцизумаб.

Основной причиной возросшего интереса к проблеме стало выявление ранее не встречавшихся при анти-VEGF терапии ретиноваскулитов и окклюзий со- судов сетчатки, сообщения о которых появились после одобрения и внедрения в клиническую практику бролу-цизумаба. Данной проблеме посвящён и ряд публикаций отечественных специалистов [7–10], в которых подробно изложены многие аспекты данной проблемы. Мы в этом обзоре представляем имеющиеся данные о некоторые отличительных чертах различных форм ВГВ, ассоциированного с ИВВЛП, которые могут помочь врачам различать их и ставить правильный диагноз, а во второй его части акцентируем внимание на имеющихся рекомендациях, преимущественно отечественных, по их профилактике и лечению.

Рис. 2. Количество публикаций в базе данных PubMed по запросам «intraocular inflammation + anti-VEGF» (А) и «retinal vasculitis + anti-VEGF» (Б) по состоянию на 30.10.2022 г. [4; 5].

Табл. 2. Особенности различных форм воспалительных осложнений интра-витреальных инъекций анти-VEGF препаратов [11]

Инфекционный эндофтальмит	Стерильное внутриглазное воспаление	Бролуцизумаб-ассоциированный ретиноваскулит
Связан с попаданием инфекционного агента	Обусловлено различными факторами, связанными с пациентом, препаратом или способом его доставки	Связан с особенностями бролуци-зумаба (вероятная причина – гиперчувствительность)
Изучен хорошо	Продолжает изучаться	Изучен недостаточно
Развивается остро	Развивается остро	Развивается в отсроченном периоде
Предложены способы профилактики	Разработаны способы профилактики	Выявлены группы риска (женский пол, сердечно-сосудистая патология)
Требует активного лечения	Может разрешаться спонтанно	Требует активного лечения
Может привести к серьёзной потере зрения	Прогноз для зрения благоприятный	Может привести к серьёзной потере зрения

В настоящее время выделяют три разновидности воспалительных нежелательных явлений, связанных с ИВВЛП: стерильное внутриглазное воспаление (СВГВ), бролуцизумаб-ассоциированный ретиноваскулит (БАРВ) и постинъекционный инфекционный эндофтальмит (ИЭ) [11]. Эти состояния имеют различный прогноз и требуют дифференцированного подхода к лечению (табл. 2, 3). При этом разные виды ВГВ обладают рядом схожих признаков, из-за чего их бывает непросто отличить друг от друга в клиническом контексте.

Следует отметить, что ИЭ и в несколько меньшей степени СВГВ являются осложнениями в первую очередь способа доставки (ИВИ) и встречаются с сопоставимой частотой при использовании различных лекарств, а не только анти-VEGF агентов. В то же время БАРВ является специфической реакцией на бролуцизумаб, которая встречается существенно чаще, чем другие виды ВГВ. Также

Табл. 3. Характеристики асептического внутриглазного воспаления после интравитреального введения анти-VEGF препаратов [12]

	Стерильный увеит / эндофтальмит	Отсроченный васкулит сетчатки
Частота случаев	Бевацизумаб (0,05–1,1%) Ранибизумаб (0,005–1,9%) Афлиберцепт (0,05–2,1%) Бролуцизумаб (4,4%)	Бролуцизумаб (0,002–3,3%)*
Время начала	1–3 дня	30–53 дня (диапазон 8–137)
Клинические проявления	Снижение остроты зрения Воспаление в передней камере Воспаление стекловидного тела	Снижение остроты зрения Воспаление в передней камере Воспаление стекловидного тела Васкулит
Окончательная острота зрения (ОЗ)	Сохраняется исходная ОЗ	Средняя потеря ОЗ 38 букв ETDRS 46% теряют > 3 строк
Лечебные мероприятия	Наблюдение Топические кортикостероиды Оральные кортикостероиды Периокулярные кортикостероиды Витрэктомия	Топические кортикостероиды Оральные кортикостероиды Периокулярные кортикостероиды Витрэктомия
Воспалительный механизм	TASS**-подобная реакция	Гиперчувствительность типа III / IV
Потенциальные причинные факторы	Препарат Белковые агрегаты Силиконовое масло Эндотоксин	Аутоиммунная реакция на лекарство Белковые агрегаты Примеси лекарств

Примечание : * — Toxic Anterior Segment Syndrome — токсический синдром переднего отрезка глаза; ** — по данным ресурса «brolucizumab. info» частота случаев, зарегистрированных с октября 2019 г. по 2 сентября 2022 г. составляет 14,3 на 10,000 инъекций (подробности в тексте) [13].

значительно различаются сроки развития воспаления: при ИЭ и СВГВ в первые несколько суток после ИВИ, а БАРВ — спустя недели или даже месяцы (табл. 3) [12].

Бобыкин Е.В., Коротких С.А., Морозова О.В., Акименко И.А. ВНУТРИГЛАЗНЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПОСЛЕ ИНТРАВИТРЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. ЧАСТЬ 1: «КТО ВИНОВАТ?»

Ниже мы приводим краткие клинические особенности каждой из групп ВГВ.

Инфекционный эндофтальмит. Является наиболее тяжёлым осложнением ИВВЛП. Зарегистрированная заболеваемость после ИВИ варьирует от 0,008 до 0,092%, развитие описано при использовании всех доступных анти-VEGF агентов, и его частота существенно не различалась в зависимости от препарата. Среди факторов риска развития несоблюдение правил асептики, аномалии век (в частности, эктропион), а также, возможно, использование топических антибиотиков после ИВИ. Симптомы развиваются через 1–6 дней (в среднем 2,5 дня) после процедуры. Снижение зрения и боль (обычно выраженная) присутствуют практически у каждого пациента (94–100%), что отличает ИЭ от СВГВ и БАРВ, при которых боль возникает в 17–46% случаев и является лёгкой или умеренной. Острота зрения при обращении колеблется в диапазоне от распознавания движения руки у лица до 0,25 (более чем у 80% пациентов ниже 0,2). Другие частые симптомы: инъекция конъюнктивы (100%), клеточная реакция во влаге передней камеры с гипопионом (78–100%) и витреит (клеточная реакция стекловидного тела, 100%) (в отличие от ИЭ, при СВГВ и БАРВ инъекция является редкостью, а гипопион почти не встречается) [11; 14].

Стерильное внутриглазное воспаление (псевдоэндофтальмит) — острое неинфекционное внутриглазное воспаление, которое не требует лечения антибиотиками. Зарегистрированная частота СВГВ, связанного с анти-VEGF терапией, варьирует в диапазоне от 0,02 до 0,37%. Таким образом, данный тип ВГВ встречается значительно чаще, чем ИЭ; при этом ввиду бОльшей вариабельности тяжести процесса многие случаи могут не регистрироваться (есть данные, что частота субклинического воспаления передней камеры глаза может достигать 19% [15]). Регистрируется же, как правило, более тяжёлая форма СВГВ — стерильный увеит/эндофтальмит, который развивается через 1–7 суток после инициирующей ИВИ. Наиболее частыми жалобами являются снижение зрения (93%) и плавающие помутнения («мушки», 60%). Боль присутствует только у 46% пациентов, и её наличие в значительной степени связано с тяжелым воспалением стекловидного тела или передней камеры; при этом в большинстве случаев выраженность ощущений лёгкая или умеренная, сильная боль возникает менее чем в 10% случаев. У 4–19% пациентов встречается светобоязнь. Острота зрения при обращении значительно снижается по сравнению с уровнем до ИВИ, но в большинстве случаев возвращается к доинъекционному уровню после разрешения воспаления. Объективно выявляются витреит (81%), воспалительная клеточная реакция во влаге передней камеры (74%) или, чаще всего, их сочетание. Реже встречаются гипопион, образование фибрина в передней камере, преципитаты, отёк роговицы, инъекция конъюнктивы и хемоз [11; 12; 14].

По современным представлениям СВГВ является многомерной и идиосинкратической реакцией с неоди- наковой этиологией в различных случаях, что объясняет, почему оно может возникать как спорадически, так и кластерами, а также редко рецидивирует у пациентов, получивших в дальнейшем тот же препарат повторно. Основные факторы, играющие роль в развитии СВГВ, подразделяют на три группы: связанные с пациентом (наличие антител к вводимому препарату; нарушение целостности гематоретинального барьера, возможное при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД), диабетической ретинопатии; различные аутоиммунные заболевания и увеиты в анамнезе), связанные с лекарственным препаратом (особенности строения молекулы, например, наличие Fc-фрагмента антитела; присутствие примесей, бактериальных эндотоксинов или чужеродных для человека белков; особенности производства лекарственных средств) и связанные со способом доставки (формирование агрегатов белка с силиконовой смазкой шприцев, встряхивание шприца перед ИВИ, нарушение условий хранения препарата) [12; 16]. Вероятно, некоторые аспекты выполнения ИВВЛП изучены недостаточно. Например, нами было установлено, что частота обнаружения капель силиконового масла в стекловидном теле пациентов, получивших многократные (более 5) ИВИ, в условиях отсутствия предзаполненных шприцев достигает 88% [17], что соотносится с некоторыми литературными данными [18]. Таким образом, проблема СВГВ требует дальнейшего пристального изучения.

Бролуцизумаб-ассоциированный ретиноваскулит — васкулит сетчатки с отсроченным началом, не встречающийся при использовании других препаратов, одобренных для интравитреального введения. При ретроспективном независимом анализе данных фазы 3 испытаний HAWK/HARRIER были выявлены частота воспаления и сопутствующего васкулита сетчатки 3,3% и частота окклюзии ретинальных сосудов 2,1%. Среди пациентов, у которых развился васкулит сетчатки, примерно в 22% случаев наблюдалась, по меньшей мере, умеренная (>15 букв ETDRS, что соответствует по трём или более строкам таблицы Снеллена) потеря зрения. В этом ретроспективном обзоре было обнаружено, что БАРВ может возникать в течение 12–18 месяцев от начала применения бролуци-зумаба, хотя большинство случаев (≈75%) зафиксированы в течение первых 6 месяцев терапии [19].

Следует отметить, что при использовании бро-луцизумаба отмечается не только БАРВ, но и случаи СВГВ, аналогичные таковому при использовании других анти-VEGF-препаратов (включая схожие симптомы, результаты обследования, лечение и исходы), однако встречающиеся несколько чаще (>4%) и имеющие более отсроченную манифестацию (в среднем 24 дня после ИВИ). В этой связи пока нет окончательной ясности в вопросе о том, является ли БАРВ тяжелым проявлением в том же спектре, что и СВГВ или это вообще уникальная сущность [11]. Согласно отдельным публикациям, в реальной практике частота развития ВГВ после применения бролуцизумаба достигала 16–17% [20; 21].

Точные данные о распространённости БАРВ на сегодняшний день отсутствуют. Пострегистрационные данные, представленные компанией Novartis (инернет-ресурс «brolucizumab.info»), демонстрируют, что по состоянию на 30.10.2022 г. частота развития воспалительных нежелательных явлений составляет 14,3 случаев (в т.ч. ретинальный васкулит — 5,6, окклюзия ретинальных сосудов — 3,1, сочетание васкулита и окклюзии — 5,5), а распространённость «потери зрения» (включая сообщения врачей о слепоте, односторонней слепоте, преходящей слепоте или потере центрального зрения) — 4,1 случая на 10000 инъекций бролуцизумаба по поводу нВМД. РФ фигурирует в списке, включающем 41 страну, из которых поступали сообщения о БАРВ [13]. При этом существует мнение, что эти данные могут занижать истинную заболеваемость, поскольку базируются на добровольных отчетах [11].

Известно, что БАРВ чаще–79 лет) и этническая принадлежность (92–96% представителей европеоидной расы) соответствуют общей популяции с нВМД. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушение сердечного ритма) также рассматриваются в качестве фактора риска развития БАРВ. Появление симптомов может варьировать в диапазоне от 7 до 56 дней после предшествовавшей ИВИ бролуцизумаба. Характерны затуманивание зрения (58–62%), «мушки» (46–67%), инъекция конъюнктивы (19%), боль (17–31%) и появление скотом (12–25%). Острота зрения обычно снижается существенно, составляя при обращении в среднем 0,1. Признаки ВГВ выявляются при осмотре в 92–100% случаев: воспалительные изменения в передней камере выявляются в 0–31% случаев, в стекловидном теле — в 27% случаев, а их сочетание — у 35–73% пациентов. Мелкие преципитаты, инъекция конъюнктивы и складки десцеметовой оболочки также наблюдаются у меньшинства пациентов, а гипопион при БАРВ не описан. Клинические признаки васкулита обычно, но не всегда, присутствуют при обращении (у небольшой части пациентов может наблюдаться изолированное ВГВ, а признаки васкулита присоединяются позже, причём, даже в тех случаях, когда было начато лечение кортикостероидами и выраженность симптомов воспаления уменьшилась). Васкулит может поражать артерии, вены и капилляры. Возможно поражение артерий сетчатки большого и малого калибра, проявляющееся их сужением, окклюзией и образованием периваскулярных муфт в любом сочетании. Признаки ишемии сетчатки включают её побледнение, появление ватообразных очагов, интраретинальных геморрагий или парацентральной острой срединной макулопатии. Другими симптомами, выявляемыми при офтальмоскопии, являются отёк диска зрительного нерва, признаки флебита, а также расширение или сужение вен. Признаки окклюзии ретинальных сосудов наблюдаются в 67–85% случаев [11].

Таким образом, ВГВ является относительно редким, но потенциально очень опасным осложнением ИВВЛП. СВГВ и БАРВ обычно характеризуются жалобами пациентов на нечёткость зрения и появление «мушек» при минимальных болевых ощущениях или их отсутствии. При этом СВГВ может встречаться при использовании любого лекарственного средства, тогда как БАРВ специфичен для бролуцизумаба и сопровождается явлениями васкулита и/или окклюзии ретинальных сосудов, которых не наблюдаются при СВГВ. Асептическое ВГВ в тяжёлых случаях имеет клинические черты, сходные с проявлениям ИЭ. Учитывая ту угрозу для зрения, которую представляет ИЭ, а также необходимость быстрого и агрессивного лечения, его необходимо исключить у любого пациента с постинъекционным ВГВ. Отличительными чертами клинической картины ИЭ являются сильная боль, инъекция конъюнктивы и образование гипопиона. Данные о современных схемах профилактики и лечения ВГВ у пациентов, получающих ИВВЛП, приведены во второй части нашего обзора.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).