Intravenous iron and epoetin alfa for the treatment of postoperative anemia after orthopaedic surgery

Результаты большого количества исследований, посвященных проблеме анемии при операциях на бедре, тазобедренном и коленном суставах, были объединены в недавнем систематическом обзоре литературы, который показал связь между периоперационной анемией и ухудшением исходов [9]. Также было выявлено, что послеоперационная анемия при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов возникает в 51% случаев. При этом низкий послеоперационный уровень гемоглобина оказывает большее негативное влияние на длительность госпитализации, чем предоперационная анемия [10]. Назначение препаратов внутривенного железа позволяет уменьшить потребность в гемотрансфузионной терапии [8]. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что сочетание препаратов железа с однократной инъекцией эпоэтина в дозе 500 МЕ/кг или 40 000 МЕ также эффективно сокращает частоту трансфузии донорской крови [3, 11]. В подавляющем большинстве работ оценивалось предоперационное начало лечения эпоэтином и/или внутривенным железом у пациентов с исходной анемией [6]. В клинической практике нередки ситуации, когда решение о необходимости стимуляции эритропоэза принимается в послеоперационном периоде. Результаты исследовательских работ с послеоперационным началом лечения анемии эпоэтином и/или препаратами железа имеют неоднозначные результаты и эффективность такого подхода требует дальнейшего изучения [5, 6, 7].

При назначении стимуляторов эритропоэза всегда возникает вопрос о величине предполагаемого роста уровня гемоглобина. Перенесение результатов исследований предоперационной стимуляции эритропоэза на послеоперационный период может быть не кор- ректным, так как хорошо известен феномен угнетения эритропоэза после получения пациентом обширной операционной травмы [4, 11]. В большинстве исследований эффект стимуляции эритропоэза измеряется изменением частоты аллогенной гемотрансфузии [9], но применение препаратов донорской крови не дает возможности оценить величину естественного прироста гемоглобина крови. Учитывая вышесказанное, нами было решено провести исследование с целью оценить эффективность послеоперационной медикаментозной стимуляции эритропоэза и определить среднюю величину изменения уровня гемоглобина крови при лечении анемии препаратами внутривенного железа и эпоэтина после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей.

Материалы и методы

Для решения поставленных задач мы провели два рандомизированных контролируемых исследования среди пациентов, которым в нашем Центре выполнили эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов. Общими критериями включения были возраст старше 18 лет, устойчивый гемостаз и уровень гемоглобина крови в пределах 90–109 г/л через 18 часов после операции, отсутствие противопоказаний к назначению применяемых в исследовании препаратов. Критериями исключения были гемотрансфузия, выполненная в течение первых 10-и суток после операции, «незапланированная» кровопотеря в период исследования (например, повторное оперативное вмешательство), несоблюдение протокола исследования. Всем пациентам в периоперационном периоде проводилась стандартная инфузионная и антикоагулянтная терапия, обезболивание и антибактериальная профилактика.

В зависимости от уровня гемоглобина крови через 18 часов после операции пациентов включали в одно из исследований, после чего методом конвертов проводили рандомизацию участников на группы. В первое исследование вошли 40 человек с уровнем гемоглобина в пределах 100–109 г/л. В контрольной группе пациенты в течение всего послеоперационного периода получали только энтеральную форму препаратов железа – 200 мг/сутки по-лимальтозата железа (Феррум Лек, «Sandoz»). В основной группе пациенты получали внутривенное вливание 200 мг сахарата железа (Венофер, «Vifor») на 2, 4 и 6-е сутки послеоперационного периода. Из контрольной группы были исключены 4 человека вследствие несоблюдения протокола исследования – в связи с устойчивой анемией лечащим врачом назначались парентеральные стимуляторы эритропоэза. Из основной группы были исключены 3 пациента в связи с выпиской из стационара раньше срока окончания исследования – 10-х послеоперационных суток.

Во второе исследование включили 20 человек с уровнем гемоглобина в пределах 90–99 г/л. Все пациенты получали внутривенное железо по представленной выше схеме. У пациентов контрольной группы другие стимуляторы эритропоэза не применялись, а пациентам основной группы на 2-е сутки послеоперационного периода делали подкожную инъекцию 40 000 МЕ эпоэтина альфа (Эпокрин, «Сотекс»). Из контрольной группы был исключен один пациент, поскольку на 6-е сутки послеоперационного периода ему была выполнена трансфузии донорской эритроцитарной массы.

Основным контролируемым показателем в ходе исследования был уровень гемоглобина крови на 3-е и 10-е сутки после операции. На основании этих данных рассчитывался показатель прироста гемоглобина, равный разнице в уровне гемоглобина крови между 10-ми и 3-ми послеоперационными сутками. Другими контролируемыми критериями оценки были частота возникновения послеоперационных осложнений и количество тромбоцитов крови в динамике (одновременно с оценкой уровня гемоглобина).

Полученные значения выразили в виде доли или среднего арифметического ± стандартное отклонение и обработали, соответственно, с помощью χ ² теста или oneway ANOVA (post hoc тест с критерием Тьюки). Во всех группах провели оценку изменения уровня гемоглобина крови на 10-е сутки относительно третьих послеоперационных суток тестом общей линейной модели (GLM) для повторных измерений. За уровень статистической значимости приняли величину p < 0,05.

Результаты

Основные показатели, характеризующие вошедших в первое исследование пациентов, а также вид и продолжительность оперативного вмешательства, длительность послеоперационной госпитализации представлены в табл. 1. Статистически значимых различий между группами не выявлено.

В табл. 2 представлена оценка уровня гемоглобина крови в периоперационном периоде у пациентов, получавших энтеральную или внутривенную формы препаратов железа. Выявлено, что при использовании внутривенного железа произошел статистически значимый рост уровня гемоглобина с 3-их по 10-е сутки на 8 г/л, в то время как в контрольной группе среднее значение показателя осталось на прежнем уровне.

Во втором исследовании, направленном на оценку эффективности эпоэтина при лечении послеоперационной анемии, сравнение групп также не выявило статистически значимых различий в основных показателях, характеризующих вошедших в исследование пациентов, за исключением длительности послеоперационной госпитализации (табл. 3).

Анализ изменений в уровне гемоглобина крови показал, что применение внутривенного железа изолированно или в сочетании с эпоэтином ведет к улучшению показателя красной крови с 3-их по 10-е сутки послеоперацион-

Табл. 1. Характеристика пациентов, продолжительность операции и госпитализации (1-е исследование)

Показатель	Энтеральное железо (n = 16)	Внутривенное железо (n = 17)	р
Возраст, лет	65 ± 8	61 ± 11	0,29
Мужчины / женщины	3/13	0 / 17	0,06
Вес, кг	79 ± 19	77 ± 9	0,65
Тазобедренный / коленный сустав	7/9	8/9	0,85
Операция, мин	88 ± 24	91 ± 27	0,68
Послеоперационная госпитализация, сутки	11 ± 2	12 ± 3	0,38

Табл. 2. Уровень гемоглобина крови в динамике (1-е исследование)

Гемоглобин (г/л)	Энтеральное железо (n = 16)	Внутривенное железо (n=17)	р
Перед операцией	130 ± 9	133 ± 6	0,29
18 ч после операции	106 ± 3	106 ± 3	0,82
3 суток после операции	96 ± 7	94 ± 8	0,57
10 суток после операции	96 ± 9	103 ± 8 *	0,05
Прирост гемоглобина	0 ± 10	8 ± 7	0,02

Примечание: * – р < 0,05 между 10-ми и 3-ми сутками.

Табл. 3. Характеристика пациентов, продолжительность операции и госпитализации (2-е исследование)

Показатель	Эпоэтин (n = 10)	Внутривенное железо (n = 9)	р
Возраст, лет	65 ± 9	63 ± 13	0,79
Мужчины / женщины	2/9	0/8	0,20
Вес, кг	77 ± 13	75 ± 12	0,67
Тазобедренный / коленный сустав	3/8	3/5	0,64
Операция, мин	94 ± 18	86 ± 13	0,31
Послеоперационная госпитализация, сутки	12 ± 1	11 ± 1	0,04

ного периода (табл. 4). Сочетанное назначение препаратов сопровождается более значимым увеличением уровня гемоглобина (на 7 г/л) по сравнению с изолированным применением внутривенного железа.

Во втором исследовании содержание тромбоцитов крови (109/л) составило 199 ± 55 и 234 ± 46 на 3-е сутки и 313 ± 122 и 364 ± 45 на 10-е сутки в группах эпоэтина и внутривенного железа соответственно, межгрупповые различия статистически не значимы. Клинических признаков тромбозов, тромбоэмболических и других значимых осложнений у пациентов во всех исследуемых группах зафиксировано не было.

Табл. 4. Уровень гемоглобина крови в динамике (2-е исследование)

Гемоглобин (г/л)	Эпоэтин (n = 10)	Внутривенное железо (n = 9)	р
Перед операцией	123 ± 8	118 ± 8	0,20
18 ч после операции	97 ± 3	95 ± 4	0,15
3 суток после операции	90 ± 9	91 ± 7	0,79
10 суток после операции	102 ± 12 *	96 ± 4 *	0,14
Прирост гемоглобина	12 ± 9	5 ± 6	0,05

Примечание: * – р < 0,05 между 10-ми и 3-ми сутками.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о неэффективности приема энтерального железа для быстрой коррекции послеоперационной анемии. Проведение курса лечения внутривенным железом сопровождается ростом уровня гемоглобина с 3-х по 10-е сутки послеоперационного периода на 5–8 г/л, а сочетание внутривенного железа с однократной инъекцией эпоэтина увеличивает среднее значение гемоглобина на 12 г/л. Изменение уровня гемоглобина оценивалось по отношению к 3-им послеоперационным суткам, поскольку к этому времени послеоперационная кровопотеря прекращается и уровень гемоглобина стабилизируется. Средняя длительность послеоперационной госпитализации, равная в нашем Центре 11–12 дням, обусловила ограничение периода исследования 10-ю послеоперационными сутками. Примененные в исследовании дозы препаратов соответствуют наиболее распространенным режимам введения, представленным в обзорных статьях [6, 9].

Выявленная неэффективность приема энтеральных форм железа в раннем послеоперационном периоде подтверждается данными других авторов и объясняется нарушением усвоения и метаболизма железа в условиях воспалительной реакции на перенесенную операционную травму [2, 6]. Внутривенное введение препаратов железа позволяет преодолеть эти препятствия и добиться повышения уровня гемоглобина. Эффект сочетанного применения внутривенного железа и эпоэтина к 10-м суткам можно сопоставить с трансфузией не менее одной единицы эритроцитарной массы [1]. В исследуемые группы было включено небольшое количество пациентов, но объективность полученных данных подтверждает ранее проведенный нами ретроспективный анализ, показавший увеличение уровня гемоглобина со 2-х по 10-е сутки послеоперационного периода на 5 г/л при назначении внутривенного железа и 10 г/л при сочетании эпоэтина и внутривенного железа.

Необходимость применения препаратов железа для лечения постгеморрагической анемии не вызывает сомнений. Отношение к назначению эпоэтина более сдержанное. При лечении предоперационной анемии его использование рекомендуется только в случае недостаточной эффективности терапии препаратами железа [4]. При организации исследования мы исходили из того, что в клинической практике достаточно часто возникают ситуации, когда у пациента с послеоперационной анемией отсутствуют абсолютные показания для аллогенной гемотрансфузии, но анемия может задерживать активизацию и реабилитацию пациента. Мы считаем, что в этих условиях целесообразно раннее начало комплексной терапии послеоперационной анемии, времени на пробный курс лечения препаратами железа нет. Сообщения об увеличении частоты возникновения серьезных осложнений при лечении эпоэтином относятся к пациентам с хронической болезнью почек или онкологическими заболеваниями, длительно получавшим большие дозы препарата [8]. При послеоперационном назначении эпоэтина в плановой хирургии может быть достаточно однократной инъекции препарата в недельной дозе. Это объясняется тем, что угнетение эритропоэза вследствие воспалительной реакции на травму продолжается около одной недели [11]. Кроме того, за этот период времени пациент может быть выписан из стационара.

Тромбоцитоз обычно считается одной из причин возникновения тромботических осложнений при лечении эпоэтином. Проведенное нами исследование не выявило тенденции к увеличению количества тромбоцитов крови при однократной инъекции эпоэтина. Такие же результаты были получены в проведенном ранее ретроспективном анализе, что позволяет нам предполагать тромбогенную безопасность описанного режима дозирования препарата.

Проведенное исследование показало эффективность применения стимуляции эритропоэза в раннем послеоперационном периоде при лечении анемии после ортопедических вмешательств, а полученные данные позволяют прогнозировать величину эффекта от проводимого лечения.

Вывод

Лечение анемии после эндопротезирования крупных суставов позволяет к 10-м суткам (в сравнении с 3-ми послеоперационными сутками) добиться увеличения уровня гемоглобина крови на 5-8 г/л при внутривенном назначении 600 мг сахарата железа и на 12 г/л при сочетании внутривенного железа с 40 000 МЕ эпоэтина альфа. Использование энтеральной формы железа в раннем послеоперационном периоде не оказывает значимого влияния на уровень гемоглобина крови.