Возможность коррекции гормональной регуляции метаболических реакций у больных, оперированных по поводу рака щитовидной железы, в условиях действия курортных факторов

и при этом также не вызывает сомнений, что са-ногенез требует адекватного энергетического обеспечения, которое достигается трансформацией углеводов и липидов в универсальный энергетический субстрат – АТФ [2]. С другой стороны известно, что некоторые природные физические факторы, в частности, питьевые минеральные воды, обладают значимым биологическим потенциалом в плане активизации гормонального обеспечения обмена веществ [3, 4]. Более того, поскольку минеральные воды при внутреннем применении оказывают стимулирующее влияние на проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта, в ответную реакцию организма включаются многочисленные гормоны и гормоноподобные вещества АПУД-системы [5, 6], что может объяснить выраженную поливалентность минеральных вод при лечении различных заболеваний. Исходя из того, что влияние минеральных вод на индукцию гормонов и их участие в регуляции метаболических реакций определяется физико-химическим составом воды, представляет теоретический и практический интерес изучить возможность применения минеральных вод различного состава в комплексной терапии больных, оперированных по поводу рака щитовидной железы (РЩЖ), с целью более эффективной коррекции гормонального статуса, метаболических нарушений и улучшения качества жизни.

Цель исследования: изучение динамики гормональной регуляции метаболических реакций у больных, оперированных по поводу РЩЖ, в процессе их санаторно-курортного лечения, где одним из основных лечебных факторов были минеральные воды различного физико-химического состава.

Материалы и методы: Исследования проведены при участии 120 больных (18 мужчин, 102 женщин) среднего возраста 44±1,2 года в восстановительном периоде (через 6-12 месяцев) после радикального оперативного лечения (гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия, тиреоидэктомия с лимфодиссекцией) дифференцированного РЩЖ Т1-3 N0-1 M0. Базовая терапия включала супрессивную гормонотерапию. Использовались дозы L-тироксина от 2,4 до 2,8 мкг/кг/сут в зависимости от объема операции, возраста больного, наличия сопутствующей кардиальной патологии. Средние дозы L-тироксина после гемитиреоидэктомии, как правило, составляли 50-75 мкг в сутки, после тотальной тиреоидэктомии - 100-175 мкг в сутки. На фоне базовой терапии через 6-12 месяцев после оперативного лечения больные проходили санаторно-курортное лечение на курортах Кавказских Минеральных Вод (г. Ессентуки), Краснодарского края (п. Архипо-Осиповка) в осенне-зимнее время, а также в Самарской области. Группа 1 (n=23) лечились в г. Ессентуки и получали минеральную воду «Ессентуки новая» (гидрокарбонатно-сульфатно-хлоридная натриевая вода с минерализацией 4,6 г/л). Группа 2 (n=24) также лечились в г. Ессентуки, но получали минеральную воду «Ессентуки №4» (гидрокарбонатно-хлоридная натриевая вода с минерализацией 8,0 г/л). Группа 3 (n=24) лечились в Санаторном комплексе «Вулан» и получали минеральную воду «Горячий ключ» (гидрокарбонатно-натриевая вода с минерализацией 1,5–2,7 мг/дм³). Группа 4 (n=24) лечились в санатории Самарской области и получали минеральную воду «Донат магния» (гидрокарбонатно-сульфатно-хлоридная каль-циево-магниевая вода с минерализацией 13,0 г/л). Группа 5 (n=25) не получали курортного лечения и в восстановительном периоде находились в Самарской области. Минеральную воду больные получали на 20-30 минут до еды комнатной температурой в количестве 200-250 мл.

У всех пациентов до и после курортного лечения (длительность которого составляла 21 день) в крови натощак определялись следующие показатели: общий анализ крови, определение концентрации тиреотропного гормона, трийод-тиронина, тироксина, кортизола, инсулина, адренокортикотропного гормона унифицированными РИФ методами, рекомендованными ВОЗ;

биохимический анализ крови: в том числе, определение глюкозы, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов с помощью тест-наборов на биохимическом полианализаторе (Stat Fax 1904+, США); параметры белкового обмена в крови (общий белок, альбумин, креатинин), а также концентрация в крови тиреоглобулина, антител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину. Для интегральной оценки состояния липидного и углеводного обмена применялся расчет соответственно коэффициента атерогенности и индекса инсулиновой резистентности. Для оценки нормальных значений исследуемых параметров были привлечены 22 практически здоровых добровольца (4 мужчин, 18 женщин) средним возрастом 42±2,6 года.

Материалы и обсуждение. На первом этапе исследований нами было проанализировано состояние углеводного, липидного и белкового обмена, а также гормональных параметров, у больных в восстановительном периоде после хирургического лечения РЩЖ. Установлено, что у этих пациентов регистрируются весьма существенные изменения в различных функциональных системах, контролирующих метаболические реакции (табл. 1).

Во-первых, значительно усилилась активность атерогенных факторов: концентрация общего холестерина в крови превышала нормальные значения на 43,7%, что на фоне снижения уровня липопротеидов высокой плотности обеспечило высокие значения коэффициента атеро-генности (4,23±0,04 при соответствующих значениях у здоровых добровольцев 2,12±0,09). Повышение уровня триглицеридов было не столь значительно, но, тем не менее, у больных после операции отмечались более высокие значения массы тела, на 13,4% превышающие контрольные значения.

Во-вторых, у пациентов в послеоперационном периоде наблюдались нарушения в системе гликогомеостаза: уровень гликемии натощак превышал нормальные значения в среднем на 19,4%, а гликемическая кривая при проведении орального глюкозотолерантного теста носила диабетический характер. Так, на 30, 60 и 120 минуты теста уровень глюкозы в крови оперированных больных составлял 9,8±0,26; 11,5±0,41 и 8,7±0,30 ммоль/л, тогда как у здоровых добровольцев соответственно 5,7±0,34; 6,3±0,48 и 5,2±0,29 ммоль/л.

В-третьих, выявлено, что нарушения белкового обмена были выражены в минимальной степени (отклонение от контрольных значений составляло от 2 до 9%).

Таблица 1. Гормональная регуляция метаболических реакций у больных, прооперированных по поводу РЩЖ в восстановительном периоде

Показатель	Здоровые добровольцы	Больные после операции в восстановитель-ном периоде
индекс массы тела	26,8±0,44	30,4±0,18**
глюкоза, ммоль/л	4,89±0,24	5,79±0,08**
холестерин, ммоль/л	4,12±0,17	5,92±0,06***
ЛПВП, ммоль/л	1,32±0,08	1,13±0,03*
триглицериды	1,82±0,12	1,98±0,05
общий белок, г/л	72,0±1,85	73,4±0,84
альбумин, г/л	43,0±1,24	47,0±0,61*
креатинин, г/л	85,3±1,91	85,4±0,79
инсулин, мкЕ/мл	9,82±0,37	19,9±0,17***
кортизол, нмоль/л	275±18,9	426±10,5***
АКТГ, пг/мл	22,3±0,42	15,4±0,21***
трийодтиронин, нмоль/л	1,99±0,09	1,86±0,05
тироксин, нмоль/л	14,5±0,37	20,7±0,29***
тиреотропный гормон, мкМЕ/мл	1,44±0,09	1,46±0,06
тиреоглобулин	2,35±0,19	0,88±0,04***
антитела к тиреопероксидазе	0,04±0,01	8,93±0,17***
антитела к тиреоглобулину	0,02±0,01	8,54±0,25***

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

В-четвертых, весьма значительные изменения фиксировались в гормональной системе. По сравнению с соответствующими показателями здоровых добровольцев, у больных в послеоперационном периоде практически в 2 раза была выше концентрация инсулина в крови, кортизола – на 54,9%, при этом уровень АКТГ был ниже на 31%. Особо следует отметить, что, несмотря на удаление щитовидной железы, на фоне гормонотерапии в минимальной степени отмечалось изменение в секреции трийодтиронина и тиреотропного гормона на фоне достаточно высоких значений уровня тироксина. Впрочем, о наличии патологических проблем в системе тиреоидных гормонов свидетельствовали высокие значения тиреоглобулина в крови и значительное повышение антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Таким образом, есть основания полагать, что восстановительный период после резекции щитовидной железы характеризуется более значительными изменениями в липидном и углеводном обмене и их гормональной регуляции, чем в метаболизме белка. В этой связи обратим внимание на еще одно важное обстоятельство. Инсулин реализует свой потенциал в оптимизации обмена углеводов через рецепторы на клеточной мембране, и если по какой-либо причине гормонально-рецепторное взаимодействие нарушено, развивается гиперинсулинемия, которая малоэффективна в системе гликогомеостаза, но чрезвычайно активна в плане атерогенности и синтеза триглицеридов. Резистентность к инсулину провоцирует развитие метаболического синдрома, который, как известно, лежит в основе очень многих соматических заболеваний, в том числе и за счет нарушений привычного алгоритма генерации АТФ. Это, в свою очередь, создает неблагоприятный фон для развития са-ногенетических процессов вследствие энергетического голода органов и тканей, принимающих участие в патологических реакциях. Примечательно, что и в наших исследованиях было выявлено, что у больных в послеоперационном периоде значения индекса инсулиновой резистентности были значительно выше, чем у здоровых добровольцев: соответствующие значения составили 5,12±0,09 и 2,13±0,17 (p<0,001).

Тем не менее, в организме больных, перенесших резекцию щитовидной железы, формируются адаптационно-компенсаторные процессы и, на наш взгляд, существенная роль принадлежит кортизолу. Этот гормон многолик и его могут относить как к гормонам стресса, так и к гормонам адаптации. В нашем случае есть некоторые основания полагать, что в послеоперационном периоде превалирует компенсаторные потенции глюкокортикоидов, поскольку стрес-сорный компонент хирургического лечения в восстановительном периоде либо проявляется в минимальной степени, либо отсутствует вообще. О справедливости этой гипотезы свидетельствуют минимальные значения у оперированных больных другого, еще более значимого для стресса гормона – АКТГ (см. табл. 1). Наконец, общеизвестно, что при стрессе, как правило, тормозится индукция инсулина, чего мы также не наблюдали в наших исследованиях.

Из вышесказанного можно сделать предварительный вывод о том, что в восстановительном периоде после хирургического лечения РЩЖ в организме больного формируется каскад пато- и саногенетических реакций, при этом энергетическое обеспечение последних вследствие развивающегося метаболического синдрома малоэффективно.

Все это послужило основанием для проведения второй части исследований, в которых были предприняты попытки использовать лечебный потенциал природных факторов, в частности, питьевых минеральных вод, эффективность которых в плане регресса метаболического синдрома убедительно доказана в научных работах последних 10 лет [4, 7-10]. Мы отдавали себе отчет, что лечение на различных курортах имеет свою специфику, однако ведущими факторами, как правило, была бальнеотерапия и климатические факторы. В нашем случае пациенты находились на курортах Северного Кавказа, которых объединял климат предгорья, но питьевые минеральные воды были принципиально разного состава, тогда как пациенты в Самарской области получали в качестве природного фактора только минеральную воду с очень высоким содержанием иона магния (более 1 г в литре). В этих условиях на первое место выступала гипотеза о принципиальной возможности применения курортного этапа в реабилитации больных, оперированных по поводу РЩЖ, в восстановительном периоде с предварительной оценкой возможных различий в лечебных эффектах внутреннего приема минеральных вод разного состава.

При проведении исследований по эффективности лечения послеоперационных осложнений было установлено несколько важных фактов, имеющих существенное теоретическое и практическое значение для восстановительной медицины. Практически у всех больных, вне зависимости от специфики курортного лечения, улучшались параметры углеводного и липидного обмена, оптимизировалась гормональная регуляция метаболических реакций, при этом эффективность базовой терапии была сравнительно ниже (табл. 2). Так, из 19 параметров, характеризующих метаболические процессы, у пациентов группы сравнения изменились только 5, тогда как у больных после лечения на курорте таких параметров было 13-15. Весьма существенно изменялись коэффициент атерогенности и индекс инсулинорезистентности, положительная динамика которых под влиянием факторов курорта была выражена в максимальной степени, хотя в условиях курорта «Горячий ключ»

изменение этих параметров было не столь выражено, превышая соответствующие значения у пациентов контрольной группы (рис. 1а, 1б).

а

б

Рис. 1. Динамика коэффициента атерогенности (а) и индекса инсулиновой резистентности (б) у оперированных больных после реабилитации с применением курортных факторов (белые столбики – до лечения, темные – после лечения; звездочкой обозначены достоверные изменения)

Динамика параметров белкового обмена (повышение уровня в крови альбумина и снижение креатинина) отмечалась только в группе пациентов, получавших «Горячий ключ». Динамика гормональной секреции характеризовалась снижением секреции инсулина и кортизола, более всего выраженным у пациентов, получавших минеральные воды «Ессентуки № 4» и «Донат магния». Подчеркнем, что уменьшение продукции этих гормонов коррелировало с уменьшением индекса массы тела – коэффициент корреляции варьировал от +0,49 до +0,64. За исключением больных, получавших воду «Ессентуки новая», у всех остальных уменьшался уровень АКТГ, что свидетельствует об уменьшении роли стрессорного компонента в ответных реакциях организма на послеоперационные осложнения.

Наибольшие изменения в тиреоидной функции выявлялись у больных, принимавших минеральные воды «Горячий ключ» и «Донат магния». Механизмы этого феномена пока не ясны, поскольку не ассоциируются с какими-либо особенностями физико-химического состава этих минеральных вод.

Таблица 2. Динамика метаболических показателей и секреции гормонов в процессе медицинской реабилитации больных, оперированных по поводу РЩЖ в восстановительном периоде

Показатели	Базовая терапия и СКЛ с мин.водой «Ессентуки новая» (n=23)		Базовая терапия и СКЛ с мин.водой «Ессентуки № 4» (n=24)		Базовая терапия и СКЛ с мин.водой «Горячий ключ» (n=24)		Базовая терапия и СКЛ с мин.водой «Донат магний» (n=24)
индекс массы тела	29,9±0,26	28,8±0,25	31,2±0,28	29,0±0,26*	30,9±0,27	29,5±0,26	30,3±0,26	28,0±0,25*
глюкоза, ммоль/л	5,76±0,07	5,47±0,06*	5,87±0,08	5,01±0,05*	5,74±0,07	5,19±0,05*	5,76±0,07	4,62±0,04*
холестерин, ммоль/л	5,71±0,07	4,68±0,05*	5,48±0,06	4,16±0,05*	5,89±0,07	5,49±0,05*	6,01±0,08	5,07±0,05*
ЛПВП, ммоль/л	1,11±0,03	1,25±0,04*	1,12±0,04	1,22±0,05	1,18±0,04	1,22±0,05	1,21±0,04	1,24±0,06
триглицериды	1,69±0,04	1,42±0,03*	1,86±0,05	1,65±0,03*	1,99±0,05	1,82±0,04	1,83±0,04	1,44±0,03*
общий белок, г/л	72,5±0,75	73,1±0,79	73,2±0,72	75,3±0,84	74,0±0,82	75,1±0,88	74,8±0,69	76,0±0,73
альбумин, г/л	46,4±0,59	47,7±0,67	46,9±0,64	46,2±0,66	46,7±0,62	51,3±0,75*	46,9±0,59	47,4±0,67
креатинин, г/л	85,9±0,91	84,7±0,88	85,0±0,76	83,4±0,71	85,7±0,75	81,8±0,69*	84,0±0,65	82,8±0,57
инсулин, мкЕ/мл	18,7±0,41	17,1±0,38*	19,2±0,42	16,2±0,27*	18,8±0,38	17,5±0,26*	19,1±0,42	17,2±0,29*
кортизол, нмоль/л	449±19,2	391±15,6*	430±17,3	352±13,9*	437±17,5	395±14,1*	441±17,7	369±11,8*
АКТГ, пг/мл	15,3±0,24	15,1±0,22	14,6±0,18	14,0±0,17*	14,9±0,18	13,5±0,16*	14,5±0,16	13,3±0,15*
трийодти-ронин, нмоль/л	2,03±0,07	1,92±0,06	1,98±0,06	1,85±0,05	1,89±0,06	1,61±0,05*	1,75±0,05	1,60±0,04*
тироксин, нмоль/л	21,5±0,24	22,0±0,26	20,6±0,21	21,2±0,23	19,5±0,20	22,7±0,24*	19,8±0,18	20,5±0,18
тиреотропный гормон, мкМЕ/мл	1,44±0,05	1,63±0,06*	1,27±0,04	0,88±0,03*	1,25±0,05	1,87±0,08*	1,62±0,06	1,29±0,05*
тиреоглобулин	0,76±0,05	0,79±0,06	1,03±0,06	1,32±0,08*	0,89±0,05	1,56±0,08*	0,95±0,06	1,29±0,05*
антитела к тиреопероксидазе	7,54±0,16	6,42±0,14*	9,05±0,18	6,54±0,15*	10,8±0,21	5,45±0,14*	9,25±0,20	4,07±0,13*
антитела к тиреоглобулину	10,6±0,29	8,40±0,24*	7,68±0,19	8,07±0,20	7,63±0,18	10,8±0,22*	9,28±0,19	8,63±0,17*

Примечание: звездочкой отмечено достоверное изменение параметра в процессе лечения.

Выводы: результаты проведенных нами исследований позволяют сделать вывод о перспективности применения природных факторов курорта в медицинской реабилитации больных после хирургического лечения РЩЖ. Более того, есть некоторые основания полагать, что питьевые минеральные воды могут во многом определить эффективность восстановительного лечения данной категории больных, и выраженность благоприятных изменений зависит от физико-химического состава воды.