Возможности использования уровня натрийуретических пептидов в крови как биомаркеров морбидности и старения

Увеличение общей продолжительности жизни населения, наблюдаемое в наши дни, существенно повышает актуальность проблем борьбы с хроническими неинфекционными заболеваниями, снижения уровня инвалидизации и смертности пациентов старших возрастных групп.

Согласно современным научным данным, полученным как на животных моделях, так и на людях, в основе старения и патогенеза ряда хронических неинфекционных заболеваний лежат взаимосвязанные клеточные биологические процессы. Воздействие на них может предотвратить или затормозить развитие такой патологии как: сахарный диабет 2-го типа, коронарная болезнь сердца и другие болезни сердечно-сосудистой системы, хроническая болезнь почек — а также одновременно повысить функциональность стареющего организма в целом и, в конечном итоге, сохранить здоровье и продлить жизнь пациентов [1–3].

Такой подход, с одной стороны, подразумевает разработку всё новых, в том числе медикаментозных, средств, влияющих на биологические механизмы старения и морбидности, с другой — нуждается в поиске подходящих показателей, отражающих эти процессы, так называемых биологических маркеров (биомаркеров) [2–9].

Выбор подходящих биомаркеров для клинических исследований представляет собой нетривиальную задачу. В теории биомаркеры самостоятельно или в совокупности должны отражать биологические процессы старения и патогенеза связанной с возрастом патологии, но не последствия отдельных заболеваний, а также предсказывать развитие конечных точек, в том числе смертность, лучше, чем хронологический возраст. Воздействие непосредственно на уровень биомаркера должно изменять связанный с ним риск. По крайней мере, изменение уровня биомаркера в ходе лечения должно иметь предсказательное значение, и динамика должна наблюдаться за относительно небольшой промежуток времени. Кроме того, измерение уровня биомаркера должно быть надёжным, недорогим и безопасным для участников клинических исследований, а результат измерения не должен зависеть от способа набора данных и популяций [2, 7, 10].

В последние годы в качестве потенциальных биомаркеров было изучено большое количество клинических и биохимических параметров, а также ряд генетических детерминант и эпигенетических изменений — «эпигенетические часы». Уровень в крови мозгового натрийуретического пептида (BNP) или N-концевого фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP) крови относится к числу наиболее часто используемых биомаркеров наряду с уровнями C-реактивного белка, интерлейкина-6, растворимого ингибитора онкогенности-2, фактора некроза опухоли альфа, цистатина C, инсулиноподобного фактора роста-1 и связывающего его белка, инсулина, гликированного гемоглобина, фактора дифференцировки роста-15, галектина-3 и другими [2–6, 8, 11–15].

BNP наряду с предсердным натрийуретическим пептидом (ANP) вырабатывается в предсердиях и желудочках, главным образом, в левой половине сердца в ответ на механическое напряжение стенок миокарда и нейрогуморальную стимуляцию, и они оба обладают сходными физиологическими эффектами, стимулируя натрийурез, подавляя выработку ренина и альдостерона, снижая тонус сосудов и уровень артериального давления, а также препятствуя процессам гипертрофии и фиброза в миокарде и в мышечной оболочке сосудов. Сравнительно недавно было обнаружено, что ANP и BNP синтезируются в адипоцитах, где, модулируя эффекты адипокинов и через другие механизмы, способствуют снижению резистентности к инсулину и стимуляции липолиза. Считается, что у здорового человека в ответ на стимуляцию происходит преимущественно быстрая реализация ANP из гранул миоцитов предсердий, а уровень BNP нарастает в меньшей степени и относительно медленнее, но сохраняется несколько дольше, поскольку BNP обладает большей устойчивостью к деградации. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью выработка BNP повышается, приобретая большее регуляторное значение. Тем не менее, показано, что в клинической практике определение уровня ANP или его более устойчивого срединного фрагмента (MR-proANP) в крови допустимо, хотя и не обладает каким-либо преимуществом в сравнении с определением уровня BNP [11, 16–20].

NT-proBNP представляет собой небольшой поли-пептидный фрагмент, отщепляющийся при образовании активной формы BNP из его неактивного предшественника. Образующиеся концентрации NT-proBNP и BNP в крови эквимолярны, и, хотя уровни NT-proBNP и BNP в крови различаются, они тесно коррелируют друг с другом и обладают сопоставимой диагностической точностью. Поскольку NT-proBNP сохраняется в крови дольше, определение его концентрации представляется более оправданным, но многие исследователи используют два показателя одновременно — NT-proBNP и BNP [18, 21].

Пул BNP в крови определяется несколькими факторами, наиболее значимыми из которых являются биологический возраст и сердечная недостаточность (СН) с низкой фракцией выброса. Существенный вклад также вносят пол и наличие фибрилляции предсердий (ФП). Наименьшее влияние (не более нескольких процентов) на изменение уровня BNP оказывают сахарный диабет 2-го типа, повышенный индекс массы тела, хроническая болезнь почек и некоторые другие причины. При этом сахарный диабет 2-го типа, хроническая болезнь почек и повышенный индекс массы тела обладают разнонаправленным действием на уровни BNP и NT-proBNP. Если при первых двух патологических состояниях они имеет тенденцию к повышению, то у людей с повышенной массой тела, наоборот, склонны снижаться [7, 15, 18, 22–27].

УРОВЕНЬ МОЗГОВОГО

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА

И БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ

Связь уровня NT-proBNP и BNP со старением подтверждена в многочисленных исследованиях. По мере старения организма концентрация NT-proBNP (BNP) в крови неуклонно нарастает — логарифм концентрации положительно коррелирует с возрастом [21, 24, 28, 29].

Устойчивость этой связи позволяет многим авторам использовать концентрацию NT-proBNP в качестве биомаркера старения и учитывать его в расчётах биологического возраста, в частности, в одной из работ предлагаются следующие простые формулы:

для мужчин биологический возраст = [ln(NT-proBNP)+1,2958]/0,0827;

для женщин биологический возрастм= [ln(NT-proBNP)-1,5258]/0,0478.

Их корректность обосновывается на представительной выборке пациентов в возрасте от 65 до 80 лет без симптомов СН и ФП [7].

Зависимость от пола в уровнях NT-proBNP и BNP обнаруживают и другие исследователи. Уровни NT-proBNP и BNP у женщин во всех возрастных группах оказываются значимо выше, чем у мужчин [23, 24]. Для учёта названных отличий в уровнях NT-proBNP и BNP многие исследователи проводят собственные расчёты референсных интервалов для отдельных гендерно-возрастных групп. Однако подобный подход требует для каждой из групп тщательного подбора представительной выборки, состоящей из здоровых субъектов обоего пола, что бывает особенно затруднительно среди лиц пожилого и старческого возраста даже при использовании крупных баз данных. В то же время изучение малых выборок или набор больших групп разновозрастных пациентов без учёта имеющейся, в первую очередь, кардиальной патологии показывает значительные колебания уровней [7, 23, 24, 26–28, 30]. Медиана нижнего квартиля выборки из 3318 испытуемых в одном из исследований отличалась от медианы верхнего в 10 раз, что, естественно, не позволило корректно определить соответствующие референсные интервалы [27].

УРОВЕНЬ МОЗГОВОГО

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА — ПРЕДИКТОР НАСТУПЛЕНИЯ

НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СОБЫТИЙ И СМЕРТИ

Анализ данных о прогностической ценности уровней NT-proBNP и BNP показал, что любой из них является значимым независимым фактором риска наступления неблагоприятных, в том числе сердечно-сосудистых, событий и общей смертности, как у здоровых пациентов, так и у пациентов с СН при сохранённой или пониженной фракции выброса [18, 20, 31]. При этом большая часть авторов обнаруживает, что уровни NT-proBNP и BNP обладают большей предсказательной ценностью у больных СН со сниженной фракцией выброса, чем у пациентов с сохранённой фракцией выброса или у здоровых лиц [4, 6, 11, 21, 32], но некоторые свидетельствуют об обратном [14].

Повышение уровней положительно коррелирует с повышением смертности от всех причин вне зависимости от наличия или отсутствия связанной с возрастом хронической патологии. В частности, биологический возраст, рассчитанный по формулам, имеет большую, чем хронологический возраст предсказательную ценность в плане наступления смерти от любых причин, в случае их отличия на 11 и более лет [31].

Попытки поиска пороговых значений уровней NT-proBNP и BNP, превышение которых увеличивает риск неблагоприятных событий или смерти, сталкиваются с проблемами, аналогичными ситуации с определением референсных интервалов — отсутствие репрезентативных выборок в старших возрастных группах. Кроме того, верхние границы референсных интервалов и пороговые значения существенно отличаются не только у разных авторов, но даже в рамках одного исследования. Так, верхняя граница нормальных значений уровня NT-proBNP у пациентов старше 70 лет в одной из работ (540 пг/мл) оказалась в 3 раза ниже порогового значения, определяющего повышение общей смертности (1700 пг/мл) [28]. В итоге это приводит к необходимости внедрения в клиническую практику не только референсных, но и пороговых значений для каждого неблагоприятного события. Они из-за своей простоты иногда могут быть полезны в определении предела принятия клинически значимых решений, однако широкий разброс между верхним референсным и пороговыми значениями обусловливает возникновение обширной «серой зоны», в которой уровень NT-proBNP (BNP) не поддаётся однозначной трактовке [5, 14, 18, 28, 29, 31, 33–35].

В целом, в последние годы всё больше проявляется тенденция использования не дискретных, а непрерывных алгоритмов оценки уровней NT-proBNP и BNP, впрочем, как и других биомаркеров, то есть полагается, что пороговые значения, определяющие их прогностическую ценность, не существуют и, соответственно, не могут быть найдены. Вместо них разрабатываются формулы расчёта риска неблагоприятных событий (по аналогии с формулами расчёта скорости клубочковой фильтрации), учитывающие уровень биомаркеров, а также развиваются методики отслеживания и оценки динамических изменений [12, 18, 20, 26].

УРОВЕНЬ МОЗГОВОГО

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА — ПОКАЗАТЕЛЬ ТЯЖЕСТИ КАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Развитие у пациента острой или хронической СН существенно снижает ценность уровней NT-proBNP и BNP как биомаркеров старения, поскольку определяющим их уровни фактором становится, главным образом, тяжесть кардиальной дисфункции. Как показано во многих отечественных и зарубежных исследованиях, степень снижения фракции выброса значимо коррелирует с более высокими уровнями NT-proBNP и BNP [4, 5, 23, 29, 31, 36].

Менее отчётливо проявляется эта связь у пациентов с наличием диастолической дисфункции и с сохранённой фракцией выброса. В этой группе обнаружена связь уровня NT-proBNP c объёмом, давлением в полости и сократительной функцией левого предсердия [23, 33, 37]. Очевидно, уровни NT-proBNP и BNP при СН с сохранённой фракцией выброса повышаются умеренно и занимают промежуточное положение между уровнями у здоровых лиц и уровнями у пациентов с низкой фракцией выброса [12, 15, 31, 38]. В этом аспекте фенотипирование СН с сохранённой фракцией выброса представляется серьёзной проблемой, и для её распознавания некоторыми авторами предлагаются сложные формулы, учитывающие помимо уровня NT-proBNP уровни других биомаркеров, таких как: С-реактивный белок, фактор дифференцировки роста-15 и растворимый ингибитор онкогенности-2 [39]. Однако, их определение, несомненно, удорожает стоимость исследования, и в практической медицине предпочтение обычно отдаётся выявлению признаков диастолической дисфункции посредством эхокардиографии [15, 40].

Ввиду изложенного становится очевидным, почему уровни NT-proBNP и BNP обладают невысокой чувствительностью и, следовательно, пред- ставляют небольшую ценность для выявления СН, а имеют преимущественно отрицательное диагностическое значение. Например, как указано в европейских и отечественных клинических рекомендациях, низкий уровень NT-proBNP (до 300 пг/ мл) или BNP (до 100 пг/мл) по результатам экс-пресс-определения позволяет исключить сердечный генез внезапного приступа одышки (удушья) у экстренно госпитализированного пациента. Иначе уровни NT-proBNP (BNP) или оказываются в «серой зоне», или превышают возрастные пороговые значения, свидетельствуя о вероятной острой СН. В любом случае такие пациенты для под-тверждения/исключения СН требуют обязательной маршрутизации на эхокардиографию. При этом повышение уровней NT-proBNP или BNP не позволяет установить этиологию острой СН, в качестве которой может выступать практически любое стрессорное воздействие на миокард — инфаркт миокарда, инфекционный эндокардит, кардиогенный или септический шок, острое лёгочное сердце на фоне пневмонии или тромбоэмболии лёгочной артерии и другие причины, — а степень повышения натрийуретических пептидов не обладает предсказательной ценностью в плане исхода острой СН [17, 18, 31, 34, 35].

У амбулаторных пациентов, обратившихся к врачу по поводу появления одышки, утомляемости, снижения толерантности к физической нагрузке иногда в сочетании с развитием отёков лодыжек, уровни NT-proBNP в пределах до 125 пг/мл, или BNP — до 35 пг/мл позволяют с высокой степенью вероятности исключить кардиальный генез симптомов [17, 18, 31, 34, 35].

Поскольку определение концентрации NT-proBNP или BNP в крови согласно европейским и национальным рекомендациям входит в начальный алгоритм диагностики СН, некоторые клиницисты предлагают использовать нарастание уровней NT-proBNP или BNP как показание к проведению эхокардиографии у амбулаторных пациентов. По сути, предлагается применять один из этих показателей в системе диспансерного наблюдения в качестве более доступного маркера в сравнении с получением данных эхокардиографического исследования [18, 29, 30].

Существенно затрудняет использование уровней NT-proBNP или BNP в диагностике СН наличие фибрилляции предсердий и других форм аритмий, при которых уровни натрийуретических пептидов также повышаются [8, 15, 41]. Кроме того, СН и ФП имеют сходные клинические проявления и обладают взаимной причинно-следственной связью, то есть ФП способствует развитию СН нередко с сохранённой фракцией выброса, а наличие СН может спровоцировать развитие ФП. При этом выявление характерных эхокардиографических признаков диастолической дисфункции и, следовательно, присутствия СН с сохранённой фракцией выброса у пациентов с ФП бывает практически неосуществимо без использования дополнительных методов. Этой проблеме посвящено относительно небольшое число источников, в них же дискутируется возможное прогностическое значение уровней NT-proBNP или BNP у больных с ФП и СН с сохранённой фракцией выброса [2, 8, 15, 42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день установлено, что степень повышения уровней NT-proBNP и BNP прямо коррелирует с вероятностью наличия у пациентов СН, однако рекомендованные формулы для их непрерывной оценки на настоящий момент отсутствуют, в связи с чем диагностическая ценность метода оказывается несколько снижена. Он применим для скрининга пациентов с клинической картиной острой или хронической СН. Уровни NT-proBNP и BNP ниже установленных значений позволяют уверенно исключить кардиальный генез симптомов, тогда как превышение требует для подтверждения диагноза и выявления причин заболевания проведения дополнительных методов исследования — эхокардиографии с обязательной оценкой диастолической функции миокарда. Трактовку повышенных уровней натрийуретических пептидов существенно изменяет наличие дополнительных возмущающих факторов, важнейшим из которых является фибрилляция предсердий особенно у пациентов с сохранённой фракцией выброса [3, 5, 6, 8, 42, 43].

Прогностическая ценность уровней BNP и NT-proBNP доказана для пациентов с хрониче- ской кардиальной патологией и для здоровых лиц. Полученные научные данные могут интерпретироваться по-разному. Первоначально считалось, что повышение уровней BNP и NT-proBNP связано с наличием у испытуемых скрытой патологии сердца и дебютом процессов ремоделирования миокарда, возможно, пока ещё невидимых на эхокардиографии. С этой концепцией хорошо согласовывались данные о нарастании частоты выявления сердечно-сосудистых заболеваний и сердечнососудистой смертности пропорционально выявляемому увеличению уровней натрийуретических пептидов [6, 21, 36].

Однако после получения данных о связи уровней BNP и NT-proBNP с популяционной смертностью от всех причин после исключения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний полнота этой концепции была поставлена под сомнение. Очевидно, уровень BNP в крови как активного гормона определяется несколькими факторами и состоит из нескольких компонент. Базальная (фоновая) компонента, зависящая от пола и возраста, принимает участие в реализации на настоящий момент до конца неустановленных механизмов старения и морбидности. Болюсная — отражает реакцию сердца на острые или хронические стрессовые воздействия, главным образом, на перерастяжение миокарда [7, 21, 31].

Таким образом, полученные на сегодняшний день данные, подтверждают возможность использования уровней натрийуретических пептидов в качестве биомаркера возраста среди здоровых субъектов или биомаркера сердечно-сосудистой патологии у пациентов со сниженной фракцией выброса. Менее достоверный объём информации, требующий продолжения научного поиска, существует для других категорий, в частности, для лиц старших возрастных групп, пациентов, страдающих СН с сохранённой фракцией выброса и ФП. В перспективе уровни BNP и NT-proBNP потенциально способны играть роль суррогатной конечной точки в научных исследованиях. Кроме того, существуют предположения, что они могут быть полезны при составлении индивидуальных планов лечения и мониторинге терапевтических реакций [5, 7, 9, 15, 31].

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.