Возможности эллипсометрии, раман-спектроскопии, КНИ-нанопроволочного биосенсора в диагностике колоректального рака

Глиобластома (ГБМ) является высокозлокачественной первичной глиальной опухолью головного мозга, которая характеризуется устойчивостью к современным хирургическим, химио- и радио-терапевтическим методам лечения [1–3]. Медиана выживаемости пациентов с ГБМ после выполнения максимально возможной микронейрохирургиче- ской резекции, проведения курсов адъювантной химиотерапии темозоломидом и радиотерапии составляет не более 12–14 мес [4]. Степень резекции опухолевой ткани является важнейшим прогностическим фактором для пациентов с ГБМ [5]. Учитывая тот факт, что ГБМ характеризуется инфильтративным ростом без четкого отграничения

от окружающей мозговой ткани, тотальная резекция опухоли представляет собой сложную задачу для нейрохирурга [5, 6]. К настоящему времени для достижения максимальной степени резекции ГБМ разработаны многочисленные техники и методики: интраоперационная МРТ и МСКТ, ультрасонография, а также флуоресцентная навигация с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛА-ФН).

Использование 5-АЛА-ФН является современным методом интраоперационной навигации в хирургии ГБМ. При метаболизировании 5-АЛА в клетках ГБМ накапливается протопорфирин-IX, который и вызывает эффект флуоресценции при освещении опухолевой ткани в специальном синефиолетовом световом спектре. Флуоресцирующая ткань ГБМ позволяет нейрохирургу четко визуализировать опухолевую ткань, её наиболее вероятные границы со здоровой тканью головного мозга и выполнить максимально радикальную резекцию [7]. Рандомизированные контролируемые исследования наглядно продемонстрировали достоверное увеличение медианы выживаемости у пациентов с ГБМ после микронейрохирургической резекции с применением 5-АЛА-ФН [8–10]. В настоящее время использование 5-АЛА-ФН в хирургии глиом высокой степени злокачественности одобрено во всем мире. Однако широкое применение флуоресцентной навигации приводит к развитию нежелательных явлений, что требует уточнения показаний к её использованию и строгого отбора пациентов.

Цель данного метаанализа – определить клиническую эффективность 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ, а также оценить чувствительность и специфичность данной методики.

Материал и методы

Проанализированы опубликованные с 2000 по 2017 г. результаты хирургического лечения ГБМ с использованием 5-АЛА-ФН. Для оценки клинической эффективности применения 5-АЛА-ФН определены следующие критерии включения литературных источников в метаанализ:

• 1)    опубликованные с 2000 по 2017 г. результаты зарубежных и отечественных исследований, в которых использовалась 5-АЛА-ФН при хирургическом лечении ГБМ;

• 2)    в исследовании отмечена чувствительность и специфичность применения 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ;

• 3)    в исследовании сообщается о тотальной резекции ГБМ при использовании 5-АЛА-ФН;

• 4)    в исследовании указывается длительность безрецидивного периода (ДБП) и общая выживаемость пациентов с ГБМ.

Критериями исключения являлись:

• 1)    исследования, посвященные применению 5-АЛА-ФН в хирургии других типов опухолей;

  
  
  

  Рис. 1. Стратегия поиска и отбора данных для включения в метаанализ

  
  

• 2)    исследования типа случай-контроль;

• 3)    исследования, касающиеся технической составляющей 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ;

• 4)    исследования, посвященные комбинированным методам навигации в хирургии ГБМ.

Этапы систематического поиска и отбора-фильтрации данных для метаанализа представлены на рис. 1. На первом этапе в базах данных Medline, Pubmed и e-Library проводился поиск литературных источников с использованием ключевых слов «fluorescence», «glioblastoma», «glioma», «5-aminolevulinic acid (5-ALA)», «neurosurgery» для англоязычных систем, «флуоресцентная навигация», «5-аминолевулиновая кислота» «глиобластома», «хирургия» – для системы e-Library и ручной отбор статей по названиям на соответствие критериям исследования. На втором этапе просматривали абстракты статей и исключали публикации, не соответствующие критериям исследования. На третьем этапе просматривали полный текст отобранных статей на соответствие критериям включения и список литературы на наличие релевантных исследований. Информацию, полученную из статей для метаанализа заносили в таблицы и выполняли анализ. Таким образом, систематизирована информация об 1 отечественном и 25 зарубежных исследованиях. Для вычисления статистических показателей метаанализа и построения метаграф использовано программное обеспечение Microsoft Excel 2010. Полученные данные представлены в виде долей, их стандартных ошибок и 95 % доверительных интервалов (ДИ). Результаты взвешены с использованием модели случайных эффектов на основании расчета коэффициентов гетерогенности I2 и Q. Порог значимости р был выбран равным 0,05.

Результаты

Значение 5-АЛА-ФН в достижении максимальной степени резекции ГБМ

В современной нейроонкологии под термином максимальная степень резекции опухоли принято понимать отсутствие контрастирования в ложе удаленной опухолевой ткани на Т1-взвешенных изображениях, полученных с помощью МРТ в первые 72 ч после оперативного вмешательства [11]. С другой стороны, некоторые авторы утверждают, что удаление 98 % и более от исходного объема опухоли представляет собой максимальную степень резекции [12, 13]. В настоящем метаанализе результаты включенных исследований согласуются с данным определением. У 74,8 % пациентов (95 % ДИ: 67,4–83,5 %) удалось достичь максимальной степени резекции опухоли (рис. 2).

Влияние 5-АЛА-ФН на ДБП

В любом клиническом исследовании ДБП принято рассматривать в качестве первичной конечной точки. В настоящем метаанализе приведены 3 исследования, сообщающих о ДБП у пациентов после микронейрохирургического удаления ГБМ с применением 5-АЛА-ФН. Несмотря на наличие достоверной неоднородности, анализ указанных наблюдений показал, что 5-АЛА-ФН увеличивает ДБП у пациентов с ГБМ в среднем на 8,14 мес (95 % ДИ: 4,36–12,02) (рис. 3).

Влияние 5-АЛА-ФН на общую выживаемость пациентов с ГБМ

Общая выживаемость пациентов с ГБМ не является корректной первичной конечной точкой в рандомизированных исследованиях, поскольку не позволяет контролировать эффективность различных методов лечения после рецидива ГБМ. В настоящем метаанализе представлены результаты

Рис. 2. Метаанализ применения 5-АЛА-ФН с целью достижения максимальной степени резекции ГБМ (I2=90,01, Q=50,86)

Рис. 3. Метаанализ влияния 5-АЛА-ФН на ДБП у пациентов с ГБМ: А – с включением исследования Гайтан и соавт. [27] (I2=99,91, Q=24,47); Б – без включения данного исследования ввиду использования комбинированной ФН (с нейронавигацией) (I2=99,87, Q=20,83)

трех исследований, в которых указывалась информация об общей выживаемости пациентов. При этом в исследовании Eljamel [13] при резекции ГБМ с использованием 5-АЛА-ФН также применялись методы фотодинамической терапии. По этой причине метаанализ влияния 5-АЛА-ФН на общую выживаемость пациентов с ГБМ выполнен с включением данного исследования и без него. В среднем разница в общей выживаемости пациентов с ГБМ при использовании 5-АЛА-ФН и без применения таковой составила 4,35–6,17 мес (95 % ДИ: 0,9–13,23) (рис. 4).

Специфичность методики 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ

Специфичность – это способность диагностического метода не давать ложноположительный результат при отсутствии заболевания и определяется как доля истинно отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых [15]. В данном метаанализе приведены результаты нескольких исследований, посвященных изучению специфичности и чувствительности 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ с патоморфологическим подтверждением диагноза. В двух клинических сериях представлены данные для других типов опухолей головного мозга, а потому метаанализ проведен как с включением данных исследований, так и без них. Специфичность методики 5-АЛА-ФН составила 86,6–87,5 % (95 % ДИ: 81,6–91,7) (рис. 5).

Чувствительность методики 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ

Чувствительность – это способность диагностического метода давать правильный результат и определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов [14]. Чувствительность методики 5-АЛА-ФН составила 79,8–82,2 % (95 % ДИ: 73,5–91,07) (рис. 6).

Обсуждение

Степень резекции ГБМ является независимым прогностическим фактором для ДБП и, как следствие, общей выживаемости пациентов [15]. Принято считать, что резекция 98 % и более от общего объема ГБМ достоверно увеличивает ДБП у данной группы пациентов [16]. При выполнении микронейрохирургического удаления ГБМ без использования 5-АЛА-ФН максимально возможный объём резекции достигается в 25–36 % случаев [17]. Использование 5-АЛА-ФН позволяет достоверно достичь максимально возможной степени резекции у 64 % пациентов [18]. В настоящем метаанализе приведены результаты нескольких исследований, которые полностью согласуются с указанными данными. По результатам указанных клинических серий у 74,8 % пациентов (95 % ДИ: 67,4–83,5 %) достигнута максимальная степень резекции ГБМ [16–27]. Стоит отметить, что послеоперационное МРТ-исследование головного мозга

Рис. 4. Метаанализ влияния 5-АЛА-ФН на общую выживаемость пациентов с ГБМ: А – с включением исследования Гайтан и соавт. [27] (I2=99,78, Q=28,41); Б – без включения данного исследования ввиду использования комбинированной ФН (с нейронавигацией) (I2=98,81, Q=28,34)

в первые 72 ч после оперативного вмешательства, является малоинформативным методом в истинной оценке степени резекции ГБМ. Это связано с тем, что границы ГБМ, выявленные на МРТ-граммах головного мозга и интраоперационно при использовании 5-АЛА-ФН, не совпадают. Как правило, границы ГБМ при 5-АЛА-ФН распространяются на здоровую мозговую ткань в среднем на 10 мм. Тем не менее МРТ является стандартным методом исследования в послеоперационном периоде у пациентов с ГБМ.

Как известно, ДБП у пациентов с ГБМ представляет собой первичную конечную точку в рандомизированном клиническом исследовании, посвященном эффективности того или иного метода лечения. В настоящем метаанализе приведены результаты нескольких наблюдений, в которых сообщалось о ДБП у пациентов с ГБМ [19, 24, 27].

Несмотря на неоднородность данных наблюдений, среднее значение ДБП у пациентов после резекции ГБМ с использованием 5-АЛА-ФН составило 8,14 мес (95 % ДИ: 4,36–12,02). В двух исследованиях наглядно продемонстрировано значимое увеличение ДБП у пациентов с использованием 5-АЛА-ФН, по сравнению с обычным микронейрохирургическим удалением ГБМ [19, 24].

Как уже было отмечено ранее, в отличие от ДБП общая выживаемость пациентов не является корректной первичной конечной точкой в рандомизированных исследованиях, поскольку не позволяет контролировать эффективность различных методов лечения после рецидива ГБМ. Однако в настоящий метаанализ включены два исследования, в которых представлена информация об общей выживаемости в группе пациентов после резекции ГБМ с применением 5-АЛА-ФН и

Рис. 5. Метаанализ специфичности методики 5-АЛА ФН в хирургии ГБМ: А – с включением исследований, в которых 5-АЛА-ФН применялась при резекции других типов опухолей головного мозга (I2=84, Q=47,76); Б – без включения данных исследований (I2=21,43, Q=7,16)

в группе без нее [19, 24]. При этом разница в общей выживаемости между указанными группами пациентов с ГБМ составила 4,35–6,17 мес (95 % ДИ: 0,9–13,23). Необходимо отметить тот факт, что при анализе указанных данных отмечаются широкий 95 % ДИ и высокая степень гетерогенности. Это обусловлено тем, что часть пациентов с ГБМ из указанных клинических серий подвергалась повторному оперативному лечению с применением 5-АЛА-ФН. Учитывая результаты данных иссле- дований, а также отсутствие регистрации других методов лечения, не представляется возможным утверждать, что применение 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ дает значительное преимущество в общей выживаемости пациентов.

Данный метаанализ наглядно доказал, что использование 5-АЛА-ФН обладает высокой специфичностью 86,6–87,5 % (95 % ДИ: 81,6–91,7) и чувствительностью 79,8–82,2 % (95 % ДИ: 73,5–91,07) в отношении ГБМ [28–34]. Несмотря

Рис. 6. Метаанализ чувствительности методики 5-АЛА ФН в хирургии ГБМ: А – с включением исследований, в которых 5-АЛА-ФН применялась при резекции других типов опухолей головного мозга (I2=90,35, Q=63,25); Б – без включения данных исследований (I2=88,56, Q=64,16)

на включение в метаанализ двух клинических серий с применением 5-АЛА-ФН в хирургии не только ГБМ, но и других опухолей, показатели чувствительности и специфичности данного метода навигации остались по-прежнему высокими [29, 31]. Другие методы интраоперационной навигации (МРТ, МСКТ, ультрасонография, нейронавигация) существенно уступают по чувствительности и специфичности 5-АЛА-ФН.

По данным метаанализа Su et al. [35], чувствительность и специфичность 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ составляют соответственно 84 % и 91 %. Стоит отметить, что в указанный метаанализ включены исследования, где при резекции ГБМ применялась навигация с флуоресцеином. В нашем метаанализе указанные исследования исключены, так как механизмы флуоресценции клеток ГБМ при использовании 5-АЛА и флуоресцеина различны. В своем метаанализе Zhao et al. [36] показали, что чувствительность 5-АЛА-ФН составляет 87 %, специфичность – 89 %. Наиболее близким по критериям включения к нашему исследованию, является метаанализ Eljamel [37]. Автор пришел к заключению, что специфичность и чувствительность методики 5-АЛА-ФН в хирургии ГБМ составляют 88 % и 82,6 % соответственно. В целом, несмотря на различные подходы к выбору критериев включения в исследования, полученные нами результаты полностью согласуются с данными указанных метаанализов.

Безусловно, степень хирургической резекции представляет собой важнейший прогностический фактор в ДБП и общей выживаемости пациентов с глиомами высокой степени злокачественности. На данный момент 5-АЛА-ФН является доступным и безопасным методом, позволяющим достигнуть