Возможности магнитно-резонансной томографии сердца в дифференциальной диагностике острого коронарного синдрома у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий

Актуальность

Ранняя инвазивная стратегия лечения пациентов с ОКС выявила проблему увеличения частоты обнаружения клинических случаев, в которых морфологическим субстратом ОКС является невыраженный атеросклероз коронарных артерий или его отсутствие [1–3]. Согласно результатам мета-анализа 28 публикаций, распространенность этих случаев составляет 6% (95% CI, 5–7%) [4].

Эксперты Европейского общества кардиологов предлагают ввести понятие Myocardial infarction with nonobstructive coronary atherosclerosis – MINOCA, которое является “рабочим” диагнозом, аналогично понятию сердечной недостаточности – ОКС. Предпосылкой к внедрению данного определения явилась необходимость дообследования пациентов для выявления ведущих причин развития ОКС при НОКА [5]. Механизмы развития MINOCA могут быть как кардиальными, так и некардиальными, и требуют специфического лечения [6–7].

Высокая разрешающая способность МРТ сердца и возможность оценки функционального и структурного состояния миокарда позволяют говорить о высокой диагностической значимости его применения в дифференциальной диагностике ОКС у пациентов с НОКА и расценивать МРТ сердца как виртуальную биопсию миокарда [8].

В настоящее время усовершенствование методик визуализации МРТ сердца выявляет основные патофизиологические процессы в миокарде: отек, гиперемию и фиброз, что позволяет дифференцировать ишемические, воспалительные и генетические заболевания сердца [8].

Цель проводимого исследования: оценить возможности МРТ сердца в дифференциальной диагностике ОКС у пациентов с НОКА.

Материал и методы

Исследование утверждено локальным этическим комитетом НИИ кардиологии, Томский НИМЦ РАН, протокол №139 от 18.11.2015 г. Пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие.

В проводимое исследование включены пациенты с клиникой ОКС [9] и НОКА (нормальные коронарные артерии / атеросклеротические бляшки <50%), подтвержденным инвазивной КАГ, старше 18 лет на момент рандомизации. Больные с ранее проведенной реваскуляризацией коронарных артерий были исключены из исследования.

Определены первичные конечные точки: госпитальная летальность, ОИМ [6], нестабильная стенокардия [9], синдром Такоцубо [10] и миокардит [11]. Смерть, рецидив инфаркта, инсульты, развитие сердечной недостаточности и повторные госпитализации в течение 6 мес. после выписки из стационара определялись как вторичные конечные точки.

Всем пациентам проводилась КАГ с целью оценки атеросклеротического повреждения коронарного русла, динамическое измерение количественного/качественного тропонина I, КФК, КФК–МВ с целью оценки закономерной динамики снижения кардиоспецифических ферментов.

Исследования сердца выполнялись на магнитно-резонансном томографе Vantage Titan (Toshiba) 1,5 Тл с ЭКГ-синхронизацией и получением изображений миокарда по короткой и длинной осям до и после введения контрастного препарата. Срезы выполнялись от верхушки до основания сердца толщиной 8 мм. Протокол МРТ-иссле-дования включал использование Т1-, Т2-взвешенных последовательностей и последовательности с подавлением сигнала от жировой ткани для визуальной оценки состояния миокарда (наличие области отека, жировой перестройки и т.д.), динамических SSFP последовательностей с задержкой дыхания для функционального исследования сердца, оценки его региональной и общей сократимости. Для определения характера контрастирования миокарда использовалась градиентная последовательность “инверсия–восстановление” (GR–IR) c получением изображений сердца в 2-, 4-камерных проекциях через 8–20 мин после внутривенного введения контрастного препарата.

Анализ полученных результатов проводился в программе STATISTICA 10. Сравнение между группами проводилось с использованием U-критерия Манна–Уитни и точного критерия Фишера. Значение р ≤ 0,05 рассматривалось как статистически значимое.

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов
Показатели	Всего	ОКСпST	ОКСбпST
Количество больных, n (%)	23(100)	11(48)	12(52)
Мужчины, n (%)	17(73)	7(41)	10(59)
Средний возраст, среднее ± стд. откл.	55,7±9,4	54,9±10,4	56,5±8,8
Гипертоническая болезнь, n (%)	19(83)	9(47)	10(53)
Дислипидемия, n (%)	15(65)	7(47)	8(53)
Ожирение, n (%)	8(35)	2(25)	6(75)
Наследственность, n (%)	8(34)	4(50)	4(50)
Курение, n (%)	12(52)	4(33)	8(67)
Сахарный диабет, 2-й тип, n (%)	3(13)	1(33)	2(67)
ХБП, n (%)	1(4)	1(100)	0
СКФ, среднее ± стд. откл., (мл/мин/1,73 м2)	70,04±13,9	71,1±11,4	69±16,3
Атеросклероз, n (%)	18(78)	7(39)	11(61)
Стенозирующий, n (%)	1(4)	0	1(100)
Стенокардия в анамнезе, n (%)	12(52)	5(42)	7(58)
Инсульт в анамнезе, n (%)	2(9)	0	2(100)
Перенесенный ИМ, n (%)	1(4)	0	1(100)
Врожденный порок сердца, n (%)	3(13)	1(33)	2(67)
Примечание: ХБП – хроническая болезнь почек, СКФ	скорость клубочковой фильтрации, ОКСпST –	ОКС с подъемом ST, ОКСбпST –	ОКС без подъема ST.

Таблица 2

Характеристика острого коронарного синдрома

Показатели	Всего	ОКСпST	ОКСбпST	р
Шкала GRACE
Высокий риск, n (%)	6(26)	4(67)	2(33)	p>0,05
Средний риск, n (%)	2(9)	2(10)	0	p>0,05
Низкий риск, n (%)	15(65)	5(33)	10(67)	p>0,05
Кардиоспецифические маркеры
Повышение ферментов при поступлении, n (%)	13(57)	8(62)	5(38)	p<0,05
Нет повышения ферментов при поступлении, n (%)	10(44)	2(20)	8(80)
КФК–МВ при поступлении	Максимум, ед/л	Минимум, ед/л
	1930	9
Увеличение КФК–МВ в течение суток n (%)	3(13)	2(67)	1(33)	p>0,05
Вч. Тропонин I в течение первых суток	Максимум, нг/мл	Минимум, нг/мл
	7,71	0,01
Повышение тропонина I в течение суток, n (%)	17(74)	8(47)	9(53)	p>0,05
Нет повышения тропонина I в течение суток, n (%)	5(22)	3(60)	2(40)	p>0,05
Время поступления в стационар от начала симптомов
6 ч от начала симптомов, n (%)	10(43)	6(60)	4(40)	p>0,05
6–24 ч, n (%)	8(35)	4(50)	4(50)	p>0,05
Более 24 ч, n (%)	5(22)	1(20)	4(80)	p>0,05
Инвазивная стратегия
КАГ в течение 2 ч, n (%)	4(17)	4(100)	0	p>0,05
КАГ в течение 24 ч, n (%)	10(43)	2(20)	8(80)	p>0,05
КАГ в течение 72 ч, n (%)	3(13)	3(100)	0	p>0,05
КАГ плановая, n (%)	6(26)	2(33)	4(67)	p>0,05
ТЛТ на догоспитальном этапе/эффективная, n (%)	3/1(13/4)	3/1(100/33)	0	p>0,05
ТЛТ в стационаре/эффективная, n (%)	2/2(9/9)	1/1(50/50)	1/1(50/50)	p>0,05
Результаты коронарной ангиографии
Стеноз менее 50%, n (%)	5(22)	4(80)	1(20)	p>0,05
Стеноз менее 30%, n (%)	6(26)	2(33)	4(67)	p>0,05
Неизмененные коронарные артерии, n (%)	12(52)	5(42)	7(58)	p>0,05
Спазм коронарной артерии, n (%)	1(4)	1(100)	0	p>0,05
Замедление коронарного кровотока выявлено/не выявлено, n (%)	15/8(65/35)	5/6(33/75)	10/2(67/25)	p>0,05

Примечание: КФК МВ – креатинфосфокиназа МВ, Вч. Тропонин I – высокочувствительный тропонин I, NKN – тромболитическая терапия.

Клиническая характеристика пациентов

В 2015–2016 гг. с клиникой ОКС в ОНК было госпитализировано 604 человека. В 23 (3,8%) случаях выявлен НОКА по результатам КАГ. В исследуемой группе пациентов преобладают мужчины – 17 (73%), средний возраст составил 56±9 лет. Клинико-анамнестические характеристики в обеих группах статистически не различались (p ≥ 0,05), таблица 1.

Риск госпитальных сердечно-сосудистых событий и смерти по шкале GRACE низкий у большинства пациентов – 15 (65%), повышение кардиоспецифических ферментов при поступлении отмечено у половины пациентов – 13 (57%). В группе с ОКСпST выявлено статистически значимое повышение уровня кардиоспецифических ферментов при поступлении. 10 (43%) больных госпитализировалось в течение первых 6 ч от начала заболевания, позднее поступление (6–24 ч/ ≥ 24 ч) характерно для пациентов с ОКСбпST – 4 (80%).

По результатам КАГ, интактные коронарные артерии выявлены у половины пациентов – 12 (52%). Замедление коронарного кровотока определялось у 15 (65%), выраженный спазм коронарной артерии до уменьшения просвета сосуда на 75% выявлен у 1 (9%) в группе с ОКСпST (табл. 2).

У пациентов с ОКСпST и ОКСбпST не было статистически значимой разницы в госпитальных исходах ОКС. 22 пациента выписано из стационара, один умер; у половины больных – 13 (56%) диагностирован ОИМ; у 3 (13%) пациентов диагностирована нестабильная стенокардия; псевдокоронарный вариант течения миокардита – у 7 (30%) человек (табл. 3).

Среднее количество дней, через которое проводилась МРТ сердца, от момента развития ОКС составило 10±6 дней (от 3 до 24 дней). Одному пациенту МРТ-исследова-ние не проведено из-за тяжести состояния, обусловлен- ного дыхательной недостаточностью и нестабильностью гемодинамики, второму не удалось выполнить инфузию контрастного вещества (КВ) из-за панической атаки. Среднее значение фракции выброса (ФВ) левого желудочка 59±9%.

По полученным данным, усиление интенсивности Т2-сигнала, свидетельствующее об отеке миокарда, определяется у 39% человек, накопление контраста в раннюю фазу контрастирования/гиперемия – в 26%, в позднюю фазу/фиброз – в 96% (рис. 1). Субэндокардиальный отек выявлялся в 22%, интрамиокардиальный – в 17%, субэпикардиальный отек не визуализировался (рис. 2). Фиброз миокарда выявлялся в 96% случаев. В четверти случаев определялся интрамиокардиальный (26%) и в четверти случаев – сочетание субэндокардиального и интрамио-кардиального фиброза. В 17% выявлена комбинация субэпикардиального и интрамиокардиального накопления контраста в позднюю фазу контрастирования (рис. 3).

Все пациенты получали стандартную терапию ОКС согласно национальным рекомендациям: двойную дезаг-регантную терапию (100%), бета-адреноблокаторы (96%), статины (91%), ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента (70%) или сартаны (17%), нефракциониро-ванный гепарин (91%) с последующим переводом на низкомолекулярные гепарины (78%). Необходимость в инотропной поддержке дофамином, внутриаортальной баллонной контрпульсации была у 4% (1) пациентов. Терапия корректировалась согласно результатам клиникоинструментального исследования.

Обсуждение

В группе исследуемых больных распространенность НОКА составляет 3,8%, что несколько ниже результатов мета-анализа 28 публикаций, где распространенность

Таблица 3

Диагноз больных при выписке из стационара

Показатели	Всего	ОКСпST	ОКСбпST	p
Пациенты, n(%)	23(100)	11(48)	12(52)
ОИМ, n (%)	13(56)	7(54)	6(46)	p>0,05
С подъемом ST, n (%)	5(22)	5(100)	о
Без подъема ST, n (%)	8(35)	2(25)	6(75)
Нестабильная стенокардия, n (%)	3(13)	1(33)	2(67)	p>0,05
Миокардит, n (%)	7(30)	3(43)	4(57)	p>0,05
Псевдокоронарный вариант, n (%)	7(30)	3(43)	4(57)
Миокардит+ возможный АФС, n (%)	2(9)	2(100)	0
ОИМ + миокардит, n (%)	1(4)	1(100)	0
Миокардит + ТЭЛА, n (%)	1(4)	0	1(100)
Миокардит + ФП, n (%)	2(9)	0	2(100)
Врожденный порок сердца, n (%)	3(13)	1(33)	2(67)	p>0,05
Смерть, n (%)	1(4)	1(100)	0	p>0,05
ТЭЛА, n (%)	1(4)	0	1(8)	p>0,05
Гипертоническая болезнь, n (%)	21(91)	10(48)	11(52)	p>0,05
Тромбоз вен нижних конечностей, n (%)	1(4)	0	1(100)	p>0,05
Рак легких, n (%)	1(4)	1(100)	0	p>0,05

Примечание: АФС – антифосфолипидный синдром, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ФП – фибрилляция предсердий.

У сипение ПС в Накоппениев Накоппениев Т2-ВПотек EGE гиперемия LGE/фпброз

Рис. 1. Характеристика МРТ сердца

■ Субэндокардиальный

■ Субэпикардиальный

■ I 1нтр ам! юкард! 1ал ьнып

■ Трансмуральный

■ Трансмур ал ьнып+i играм! юкард! мл ьнып

■ Су бэнд окар Д11ал ьный+су бэт жар Д11альный+

I штрам! жард] ьал ьнып

■ Субэго жар Д11ал ьнып+i шц) акп юкард! мл ьнып

Рис. 3. Характеристика фиброза миокарда

MINOCA составляет 6% (ДИ 95%, 5–7%). Средний возраст больных составил 56±9 лет, что сопоставимо с данными S. Pasupathy et al., 2015. Доля женщин составила 27%, что ниже ранее полученных данных – 40% [4].

По результатам сравнительных исследований, которые включали пациентов с MINOCA и ИМ и обструктивным коронарным атеросклерозом (ОКА), выявлено, что пациенты с MINOCA менее склонны к дислипидемии по сравнению с пациентами с ИМ с ОКА: 21% (95% доверительный интервал, 6–35%) против 32% (95% доверительный интервал, 30–59%) соответственно. Другие сердечно-сосудистые факторы, в том числе артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, отягощенный семейный анамнез сходны в группах с MINOCA и ИМ ОКА [4]. По результатам мета-анализа G.M. De Ferrari et al. (2014), пациенты с MINOCA реже страдали сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или ишемической болезнью в анамнезе, что соответствует полученным данным: стенокардии (52%), перенесенного ИМ (4%), инсультов (9%) [12].

Высокая разрешающая способность, возможность оценки анатомических структур и функционального состояния сердца и миокарда определяют пользу внедре- ния в рутинную клиническую практику МРТ сердца для выявления ведущих причин развития ОКС у пациентов с НОКА. Возможность выявления отека, гиперемии и фиброза миокарда позволяет определить как ишемические, так и неишемические причины повреждения миокарда [13–17].

Повреждение миокарда ишемического генеза характеризуется его отеком и формированием очага некроза, соответствующего бассейну кровоснабжения определенной коронарной артерии [15–17]. Отек миокарда в острую фазу инфаркта может быть визуализирован в виде субэндокардиального усиления интенсивности сигнала в Т2-взвешенных изображениях, определяемым как “myocardium at risk”. Преимуществом этого метода является возможность дифференцировать ОИМ от постинфарктного кардиосклероза. Позднее накопление контраста на Т1-взвешенных изображениях в режиме инверсия– восстановление наблюдается при необратимых изменениях в миокарде – фиброзе/некрозе. Данный феномен позволяет дифференцировать постинфарктный некроз, локализующийся субэндокардиально или трансмураль-но (рис. 4), от фиброза неишемического генеза, при котором отмечается интрамуральное или субэпикардиаль-

MPT критерии ИМ:

• >    Локальное усиление Т2-сигнала/отек (позволяет дифференцировать ОИМ от перенесенного)

• >    Субэндокардиальное/трансмуральное накопление КВ при позднем контрастировании/ рубец

RSNA, 2013,1383-1412

Рис. 4. Критерии Lake–Louise

Крит ерии Lake-Louise (при выявлении 2 из 3 критериев диагностируется миокардит):

• 1.    Локальное /ди(|х|)узнос усиление интенсивности Т2-сигнала/отск (рис. 1)

• 2.    Увеличение отношения интенсивности раннего Т1-сигнала от миокарда к сигналу от скелетных мышц /гиперемия

• 3.    Повышенное накопление КВ на отсроченных Т1 -взвешенных изображениях/фиброз (рис. 2) Cajorio A.L., Pankuweit S., ArbustiniE, European Heart Journal, 2013: 34 (33): 2636-48.

Рис. 5. МРТ-критерии ИМ ное распределение контраста, или миокардит, при котором регистрируется субэпикардиальное или фокальное контрастирование [8, 13, 14]. При микрососудистой ангиопатии внутри зон накопления контраста может быть ослабление интенсивности сигнала, что вызвано обструкцией капилляров некротизированными клетками [8, 17].

По результатам КАГ у 7 (30%) пациентов выявлены интактные коронарные артерии и увеличение кардио-специфических ферментов. Применение МРТ сердца у этой группы больных позволило определить наличие ишемических изменений в миокарде и поставить диагноз ОИМ 2-го типа. По МРТ сердца визуализировалась картина субэндокардиального усиления Т2-сигнала в сочетании с субэндокардиальным, субэпикардиальным и интрамиокардиальным накоплением контраста в позднюю фазу накопления в 1 (4%) случае.

Раннее накопление контраста субэндокардиально в сочетании с поздним субэпикардиальным и интрамио-кардиальным накоплением отмечено у 1 (4%) пациента, субэндокардиальное и интрамиокардиальное позднее накопление выявлено в 1 (4%) случае, субэндокардиальное позднее контрастирование – в 1 (4%), интрамиокар-диальное позднее накопление КВ – в 2 (8%). У всех этих пациентов имелись некоронарогенные причины повреждения миокарда, такие как пароксизм фибрилляции предсердий, гипертрофия левого желудочка, эритроцитоз в периферической крови, развитие ишемии на фоне коро-нариита в результате миокардита. У одного пациента ОИМ развился на фоне паранеопластического синдрома, подтвержденного на аутопсии.

При повреждении миокарда воспалительного генеза на МРТ выявляется усиление интенсивности Т2-сигнала. Для данного феномена характерно мезо- или субэпикардиальное распределение, и встречается оно только у 7 (30%) пациентов [13, 14]. Раннее накопление КВ на Т1- взвешенных изображениях, локализованное интрамио-кардиально или субэпикардиально, свидетельствует о гиперемии миокарда при острых воспалительных заболеваниях. Согласно разработанным Lake–Louise критериям (рис. 5), наличие 2 из 3 феноменов является диагностическим признаком для миокардита [11]. У 2 (8%) пациентов был выставлен диагноз миокардита на основании МРТ-критериев.

В настоящее время эндомиокардиальная биопсия является “золотым стандартом” диагностики миокардита, позволяя определить патофизиологические процессы в миокарде согласно дополненному определению A.L.P. Caforio еt al., миокардит верифицируется при обнаружении ≥ 14 лейкоцитов в 1 мм² биоптата, в том числе до 4 моноцитов в 1 мм², 7 и более CD 3+ T-лимфоцитов в 1 мм². Однако, принимая во внимание возможные осложнения манипуляции, такие как гемотампонада, нарушения ритма и проводимости сердца, тромбоэмболические осложнения, показания к ее проведению ограничены [11].

По результатам клинико-инструментальных исследований, у 7 (30%) пациентов было подозрение на миокардит. По МРТ сердца визуализировалось интрамиокарди-альное и субэпикардиальное накопление КВ при отсроченном контрастировании у 3 (13%) пациентов, интра-миокардиальное усиление Т2-сигнала в сочетании с инт-рамиокардиальным накоплением КВ в позднюю фазу контрастирования – у 1 (4%); субэндокардиальное и интра-миокардиальное распределение КВ при позднем контрастировании – у 1 (4%); субэндокардиальное усиление Т2-сигнала в сочетании с субэндокардиальным, субэпикардиальным и интрамиокардиальным накоплением в позднюю фазу контрастирования – у 1 (4%); субэндокардиальное усиление Т2-сигнала в сочетании с субэндокардиальным накоплением в раннюю фазу контрастирования и интрамиокардиальным накоплением при отсроченном контрастировании – у 1 (4%) пациента.

По результатам эндомиокардиальной биопсии миокарда у 6 (26%) пациентов подтвержден вирусный миокардит. При иммунногистохимическом исследовании биоптатов миокарда выявлена экспрессия ВПГ-6, цитомегаловируса, энтеровируса и вируса Эпштейна–Барра. У 1 (4%) миокардит не подтвердился, по МРТ сердца у него выявлены признаки ОИМ в сочетании с интрамуральным и субэпикардиальным фиброзом миокарда.

Принимая во внимание полученные данные, есть основание говорить о пользе применения МРТ сердца в дифференциальной диагностике ОКС у пациентов с НОКА.

Выводы

Доля пациентов с ОКС и НОКА, госпитализированных в ОНК с ноября 2015 г. по май 2016 г., составляет 3,8%. Эти больные представляют гетерогенную группу пациентов с ОИМ, миокардитом, ТЭЛА, нестабильной стенокардией, гипертонической болезнью.

Возможности МРТ сердца визуализировать миокард позволяют безопасно применять его в дифференциальной диагностике ОКС у пациентов с НОКА.