Возможности применения нейропсихологических методов исследования при болезни Альцгеймера (на примере клинического случая)

В последние десятилетия перед неврологами и психиатрами во всем мире стоит задача по описанию основных признаков клинической картины, специфических проявлений и симптомов на доклинической стадии и надежности диагностики БА, поиску биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических механизмов развития различных форм деменции ввиду важнейшего социального и экономического значения данной социально значимой патологии.

Болезнь Альцгеймера является самой распространенной причиной когнитивного дефицита у лиц старше 65 лет, достигая в 80% случаев синдрома деменции [1, 2]. В 1907 г. Алоис Альцгеймер (Aloysius “Alöis” Alzheimer) впервые детально описал основные симптомы у находившейся под его наблюдением в городском госпитале Франкфурта 51-летней пациентки Auguste Deter, после смерти которой провел гистологическое исследование её головного мозга путем окрашивания серебром [3].

Результатом гистологического исследования стало открытие невральных бляшек, нейрофиб-лиллярных сплетений и амилоидной ангиопатии, ставших впоследствии опознавательными знаками болезни, в настоящее время носящей его имя [4]. Базируясь на работах Альцгеймера, к 1911 г. медицинское сообщество во всей Европе и США диагностировало данную патологию у пациентов [5]. В 60-х - 70-х гг. прошлого столетия были разработаны стандартизированные тесты для скрининга когнитивных функций, результаты которых высоко коррелировали с БА [6]. В 1976 г. Роберт Катцман (Robert Katzman) провел серию исследований и вывел гистопатологическую идентичность сенильной и пресенильной деменции, а также, опираясь на эпидемиологические данные, заключил, что БА занимает четвертое место среди причин смертности лиц пожилого возраста. Это заключение вывело БА из разряда редко встречающихся заболеваний в одну из главных проблем общественного здравоохранения [7].

Значительным прорывом в оценке клинических проявлений деменции стало осознание того, что сохранность и нарушение когнитивных функций значительно варьируют в зависимости от этиологии патологического процесса. В 1974 г. Мартин Альберт и его коллеги выделили «субкортикальный» и «кортикальный» типы деменции. При обследовании пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом были выявлены когнитивные нарушения, характеризующиеся забывчивостью, медлительностью мыслительных процессов, изменениями личности с апатией или депрессией, а также нарушением способности использовать полученные знания. Подобные клинические проявления также были описаны у пациентов с хореей Гентингтона. Такая клиническая картина значительно отличалась от корковой деменции, характерной для БА [8]. Последующие исследования ещё больше подтвердили качественные различия между «подкорковой» и «корковой» деменцией. Итогом стало разделение данных форм деменции на два отчетливых клинических синдрома. В исследованиях 90-х гг. доказано, что амнезия является ранним и наиболее значимым признаком синдрома деменции при БА, что соответствовало патолого-анатомическим исследованиям, показывавшим, что в патологический процесс наиболее вовлечены структуры медиальной височной доли (гиппокамп, энтори-нальная кора) [9]. Такой дефицит памяти отражал неспособность эффективно обрабатывать и хранить новую информацию, в первую очередь страдало отсроченное вспоминание [9]. Несмотря на такую насыщенную и продуктивную историю изучения, остается множество пробелов, особен- но в плоскости клинических особенностей течения БА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинический обзор, проведенный с современных позиций доказательной психиатрической практики, на основе наблюдения прогрессирующего течения когнитивного снижения при болезни БА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Приведен клинический пример нейропсихологического исследования состояния высших психических функций пациентки в возрасте 66 лет с вероятностной БА (верифицированный по МКБ-10 диагноз: F00.1 Деменция при БА с поздним началом G30.1+). Пациентка наблюдалась и обследована в «Центре лечения расстройств памяти» ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» МЗ РФ (Санкт-Петербург).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сбор жалоб выполнен по данным стандартного опроса сына пациентки. В последнее время стала рассеянной, забывчивой, мало интересуется происходящими событиями, фон настроения снижен, наблюдаются интрасомнические нарушения, снижение массы тела за последние 6 месяцев. Сын отмечает частые случаи рассеянного внимания матери: забывает о намеченных встречах и делах, выражает излишнее беспокойство и избыточное преждевременное волнение задолго до наступления ожидаемого события, утратила стремление к освоению новых видов деятельности, приобретению новых знаний (не хочет читать, отказывается осваивать новые технические средства - телефон, планшет). Критика к собственному состоянию снижена - замечает только грубые виды дезориентировки при выполнении повседневной бытовой деятельности; случаи забывчивости остаются незамеченными. При выполнении повседневных дел, требующих высокой целенаправленности и регуляции поведения, объясняет свою несостоятельность отсутствием мотивации и потребностей.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка имеет высшее гуманитарное образование. В настоящий момент находится на пенсии по возрасту. Проживает самостоятельно, однако нуждается в ежедневной социальной поддержке. В ситуации обследования доброжелательна, немногословна.

Проведено исследование состояния отдельных психических функций, позволившее выявить следующие особенности.

Кинестетический мануальный праксис: первичные и вторичные нарушения движений, ригидное использование пальцев, участвовавших в предыдущей пробе, при воспроизведении по- следующих поз, зеркальные нарушения при воспроизведении положений пальцев обеих рук (позы 1-4).

Динамический мануальный праксис: вторичные нарушения, выраженные трудности при усвоении трехкомпонентной инструкции, нарушение пространственной организации движений, упрощение программы деятельности.

Конструктивный и пространственный праксис: первичные и вторичные нарушения. Самостоятельное изображение простых геометрических фигур возможно, копирование и дорисовывание простых фигур возможно. Выполнение заданий, требующих высокой степени задействования зрительно-пространственных функций, малодоступно. Самостоятельный рисунок бытовых трехмерных предметов (стол) доступен, низкочастотных предметов (куб) ‒ доступен только по образцу. Расстановка стрелок на «слепых» часах нарушена. Копирование фигур с переворотом только зеркальное.

Соматопространственный праксис: зеркальные ошибки при выполнении проб Хэда и переносе поз с одной руки на другую.

Оральный праксис и состояние артикуляционного аппарата: ограничений объема движений не зафиксировано.

Оральный кинестетический праксис: выполнение простых оральных действий после показа задания специалистом доступно.

Символический оральный праксис: нарушений не выявлено.

Зрительный предметный гнозис: первичные нарушения средней степени, узнавание реальных цветных изображений доступно. Узнавание реалистичных изображений осуществляется со специфическими ошибками по внешне-зрительному сходству. Узнавание перечеркнутых, наложенных и недорисованных изображений доступно со специфическими ошибками интерпретации фона как фигуры.

Зрительный пространственный гнозис: опознание времени на «слепых» часах недоступно, объектная ориентация в схеме географической карты нарушена. Автобиографическая память нарушена, так как успешно воспроизводит лишь факты, соответствующие началу и расцвету своей профессиональной деятельности, состава/членов семьи, однако сбивчиво описывает события последних месяцев, забывает имена, не может вспомнить места, где была с сыном в последнее время. Память на текущие события так же нарушена ‒ дезориентирована в окружающем пространстве и времени. Не следит за режимом дня, что требует внешнего контроля со стороны сына за его соблюдением. Помимо того, пациентка самостоятельно отмечает, что с трудом ориентиру- ется в текущих событиях, в связи с чем думает об использовании записной книжки.

Слухоречевая память: объем непосредственного запоминания существенно снижен и составляет 3 элемента при предъявлении серии из 10 слов. Кривая запоминания: 3/4/5/6/8/8/in ret 3 min ‒ 9/in ret 40 min ‒ 7. Комментировала выполнение задания: «что-то очень много», «это для меня всё очень сложно». После первых двух попыток оценивала общий объём слов как 5-6. После 3-й попытки были предложены ассоциативные подсказки, которые улучшили воспроизведение до 100%; а также было рекомендовано пересчитать слова на пальцах. После 4-й попытки верно оценила общий объём как 10 слов. При 5-й и 6-й попытках при воспроизведении загибала пальцы по настоянию специалиста, что заметно повысило продуктивность запоминания и помогло при обоих отсроченных воспроизведениях.

Зрительная память: нарушения грубой степени. При первом воспроизведении серии из предъявленных 6 трудновербализуемых фигур изобразила только первую фигуру. Кривая воспроизведения 1//2/2/3/4/4//in ret ‒ 4. Фигуры повторяются с упрощением деталей, последовательность двух последних фигур и полнота изображения первой фигуры флюктуируют от пробы к пробе, что свидетельствует о выраженных флюктуациях внимания и работоспособности при выполнении неречевого когнитивного задания.

Понимание ситуативной речи безошибочное. Понимание внеситутивной речи ограниченное: при выполнении «квазипространственных» инструкций отображает исключительно общий контекст инструкции, однако самостоятельно отмечает, что неточно понимает, что необходимо сделать. Понимание предложенных пассивных логико-грамматических конструкций и конструкций, содержащих временные отношения, осуществляет нерегулярно. Продуктивность понимания инвертированных и сравнительных конструкций несколько снижена. Спонтанная речь представлена фразами, разнообразными по синтаксическому строению и лексическому составу. Вместе с тем подробно отвечает на вопросы. Автоматизированная и дезавтоматизированная речь без нарушений. Договаривание фраз с жестким контекстом безошибочное. Повторение отдельных гласных и согласных звуков, слогов и их серий доступно. Повторение сложных и простых по звукобуквенной структуре слов, в том числе несуществующих, безошибочно. При повторении серий из 3 слов отмечаются перестановки слов. При исследовании номинативной речи вторичные нарушения в связи с трудностями зрительного опознания изображения. При составлении предложе- ний трудности при зрительном опознании изображений на картинке.

В случае успешного опознания предметов составление полных, синтаксически правильных фраз доступно. Составление простого связного, грамматически правильного рассказа по сюжетной картинке доступно. Однако затруднено целостное осмысление/понимание сюжетной картинки, что приводит к неправильной оценке роли отдельных персонажей. Чтение простых частотных слов и рассказа доступно. Литеральных пара-лексий не зафиксировано. Пересказ прочитанного простого текста лаконичное, с аллюзиями и личностными ассоциациями.

Автоматизированное письмо сохранно. Безошибочное написание под диктовку отдельных букв, слогов и простых слов доступно. При написании сложных слов и предложений отмечаются несистемные ошибки: пропуски букв и слогов, персеверации. Счетная деятельность грубо нарушена. Выполнение арифметических действий (процесс счета, итоговое число) заменяется перебором отдельных цифр. Понимание переносного смысла пословиц и метафор нерегулярное, в ряде случаев по ситуативным признакам. Категориальный уровень обобщения при выполнении операции классификации на простом стимульном материале.

Мыслительная деятельность при решении математических задач затруднена уже на самых ранних её этапах, как во время предварительной ориентировки в условиях задачи, так и на стадии формирования стратегии решения задачи. Самостоятельное решение математических задач недоступно, наводящие вопросы специалиста повышают продуктивность работы незначительно.

В целом полученные результаты комплексного нейропсихологического обследования указывают на интеллектуально-мнестическое снижение, зрительно-пространственные нарушения, зрительную предметную агнозию, вторичную акальку-лию по префронтальному типу, пространственноконструктивную апраксию, модальнонеспецифические нейродинамические нарушения.

Когнитивные нарушения умеренной степени выраженности. Оценка по итогам выполнения трех шкал: MMSE ‒ 12 баллов, FAB ‒ 11 баллов, госпитальная шкала тревоги и депрессии ‒ соответственно 13 и 7 баллов.

Топический диагноз: в соответствии с результатами анализа данных нейропсихологического обследования констатировано патологическое функционирование лобных (префронтальных и медиобазальных) отделов обоих полушарий головного мозга с вовлечением в патологический процесс теменно-затылочных структур, заинтересованности в процессе гипоталамо-гипофизарных и диэнцефально-стволовых структур головного мозга.

ОБСУЖДЕНИЕ

В 2011 г. Национальным Институтом по проблемам старения и Альцгеймеровской Ассоциацией (NIA-AA) были предложены новые критерии клинической диагностики БА. Были выделены три стадии развития БА: доклиническая, умеренный когнитивный дефицит, стадия деменции [10, 11, 12].

Доклиническая стадия БА

Основой для определения доклинической стадии БА является выявление биомаркеров при нейрови-зуализационных и лабораторных исследованиях (к ним относятся бета-амилоид, тау-протеин, фосфорилированный тау-протеин) и оценка нейродеге-неративных изменений, в частности оценка уровня когнитивного дефицита. Около 40 лет назад B. Reisberg et al. (1982) выдвинули теорию о том, что субъективное когнитивное снижение (СКС) предшествует умеренному когнитивному снижению и является преддементной стадией БА. Для его характеристики использовались различные термины, такие как субъективные когнитивные жалобы, субъективные жалобы на память, субъективные проблемы с памятью, субъективное нарушение памяти, субъективные когнитивные нарушения, потеря субъективной памяти, ухудшение субъективной памяти и субъективный когнитивный спад. Вместе с тем оставалась неопределенность о том, какие жалобы пациента наиболее полезны для выявления очень раннего когнитивного снижения [13].

F. Jessen et al. (2014) не только предложили критерии для диагностики субъективных когнитивных нарушений (табл. 1), но и определили особенности, повышающие вероятность доклинической стадии БА у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [14]. Следует понимать, что прогностическая сила СКС наиболее высока на поздней доклинической стадии БА, когда способность обнаруживать объективные когнитивные нарушения недостаточна из-за ограниченной чувствительности стандартных нейропсихологических тестов [15].

По данным метаанализа 28 исследований, проведенного A.J. Mitchell с коллегами, был сделан вывод, что у пожилых людей с субъективными когнитивными жалобами, без объективного подтверждения когнитивного снижения, вероятность развития деменции в 2 раза выше, чем у лиц без субъективных жалоб. Согласно данным исследователей, субъективные когнитивные жалобы пожилых людей от 2,3% до 6,6% случаев будут прогрессировать до умеренного когнитивного расстройства и деменции в течение года [16].

Обзор литературы R. Buckley et al. (2015), выполненный по теме субъективного когнитивного снижения, включает различные модели опыта клинически нормальных пожилых людей с жалобами на снижение когнитивных функций по срав- нению с пациентами с умеренным когнитивным расстройством и деменцией при БА [17].

Т а б л и ц а 1. Критерии для диагностики субъективного когнитивного снижения (Jessen F. et al., 2014)

Диагностические критерии для выявления СКС
Подтверждающие	Исключающие
Постоянное снижение когнитивных функций, испытанное на собственном опыте, по сравнению с ранее нормальным состоянием и не связанное с острым событием. Нормальные результаты с учетом факторов возраста, пола и образования в стандартизированных когнитивных тестах, которые используются для подтверждения умеренного когнитивного расстройства	Легкие когнитивные нарушения, продромальная стадия БА или деменции. Состояние может быть объяснено наличием психического расстройства или неврологического заболевания (кроме БА), приемом лекарственных средств или употреблением психоактивных веществ
Особенности, повышающие вероятность доклинической стадии БА, у пациентов субъективными когнитивными нарушениями [12]
Субъективное когнитивное снижение в течение последних 5 лет Возраст появления СКС 60 лет и выше Опасения (беспокойства), связанные с СКС Чувство реализации ниже, чем у других лиц той же возрастной группы Подтверждение когнитивного снижения исследователем Наличие APOE ε4 аллеля Наличие биомаркеров БА (определяющие доклиническую стадию БА)

Что касается жалоб, то клинически здоровые пожилые люди, как правило, упоминали среди них проблемы с памятью, включая трудности с подбором/поиском слов и имен. Снижение когнитивных способностей часто трактовалось как сопутствующее, причем причинно-следственные связи были связаны со стрессом, тревогой или возрастным фактором. Кроме того, клинически нормальные пожилые люди часто сообщали о гневе, разочаровании или раздражении из-за предполагаемых провалов памяти, что отражает сохраняемую проницательность и осознанное понимание когнитивных проблем [17].

R.F. Buckley et al. (2015) обнаружили, что субъективное когнитивное снижение коррелирует с более выраженной депрессивной симптоматикой и меньшим объемом левого гиппокампа [18].

Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения специалистов о том, как следует оценивать или классифицировать субъективные когнитивные нарушения, а также какие использовать при этом подходы, применение различных методов демонстрирует огромную неоднородность позиций. Подтверждением этого является то, что у субъектов с деменцией и умеренным когнитивным расстройством при БА были выявлены более высокие уровни кортизола в спинно-мозговой жидкости, чем у здоровых людей, что может оказывать нейротоксическое действие на гиппокамп и способствовать нарастанию окислительного стресса и токсичности амилоидного β-пептида [19, 20].

Стадия умеренного когнитивного дефицита

Ввиду необходимости правильной диагностики заболевания исследователями были предложе- ны клинические критерии, выработанные на основе жалоб и основных проявлений [21, 22].

К ним относятся: 1) беспокойство по поводу изменения познавательной деятельности, проявляющееся в жалобах самого пациента или его близких; 2) нарушения в одной или нескольких когнитивных областях, включая память, исполнительные функции, внимание, язык и зрительнопространственные навыки, не соответствующие возрасту и уровню образования пациента; 3) сохранность функций самообслуживания; 4) когнитивные изменения без признаков значительного ухудшения социального или профессионального функционирования.

Отмечается, что несмотря на то что пациенты испытывают некоторые затруднения при выполнении сложных задач (например, такие как оплата счетов, приготовление пищи, покупка продуктов питания и пр.), тем не менее они сохраняют свою независимость и самостоятельность в повседневной жизни (самообслуживание) при минимальной потребности в поддержке со стороны. Более подробную информацию о их повседневной бытовой деятельности предоставляют родственники. На этапе умеренного когнитивного дефицита для клинициста главной задачей является распознавание этиологии когнитивного снижения, т.е. пока не произошел переход в стадию деменции [23].

В настоящий момент возможно генетическое исследование с целью поиска аутосомнодоминантных мутаций, характерных для БА (мутации в APP, PS1, PS2). В случае если данные мутации выявлены, то с высокой вероятностью когнитивный дефицит является продромальным периодом болезни. Хотя, как отмечают исследо- ватели, вопрос о времени перехода из стадии умеренного когнитивного дефицита в стадию деменции, даже при наличии данных мутаций, всё ещё остается без ответа [21].

Стадия деменции

Следующей стадией развития БА является деменция. Отечественные исследователи выделяют наиболее характерные когнитивные и поведенческие (нейропсихиатрические) симптомы [24]: 1) нарушается способность функционировать на работе или осуществлять обычные виды деятельности; 2) снижение ресурсных возможностей по сравнению с предыдущим уровнем функционирования; 3) происходящее снижение невозможно объяснить делирием или серьезными психическими расстройствами; 4) когнитивные изменения подтверждены самим пациентом, ухаживающим лицом и нейропсихологическим тестированием; 5) когнитивные или поведенческие нарушения затрагивают не менее двух из базовых социальных сфер жизни: память, мышление, суждение, планирование деятельности, нарушение языковых функций (говорение, чтение, письмо), изменение личностного потенциала, нарушение зрительнопространственного мышления (неспособность распознавать знакомые лица или предметы или находить объекты, располагающиеся в прямой видимости, несмотря на хорошую остроту зрения), утрата способности работать с простым ручным инструментом, полная/частичная навыков самообслуживания и передвижения.

При этом ключевым отличием деменции от умеренного когнитивного расстройства остается значительное вмешательство в профессиональнопроизводственное функционирование и выполнение обычных повседневных дел. К дегенеративным изменениям вследствие дементного процесса относятся когнитивные и эмоционально-волевые нарушения [25], обусловливающие снижение социальных навыков человека, в частности способности к социальному продуктивному взаимодействию. Не случайно при прогрессировании любого типа деменции на определенном этапе присоединяется и постепенно нарастает социальная дезадаптация в социально-психологическом статусе: нарушается коммуникативное взаимодействие, ограничиваются повседневная активность и навыки самообслуживания. Как правило, снижение когнитивных функций субъективно не воспринимается самим больным как «психический дефицит», в силу чего начальные признаки развивающегося заболевания раньше замечаются близкими, которые с прогрессированием деменции принимают на себя роль ухаживающего лица.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нейропсихологическое исследование психических функций и поведения паци- ентов с расстройством памяти с позиции системного биопсихосоциального подхода не только детализирует когнитивный дефицит, но и отражает степень утраты социальных функций.