Возможности профилактики развития спаечного процесса

В последнее время наблюдается значительный прогресс в области хирургии, что ведет к увеличению количества оперативных вмешательств по всему миру [1]. По данным Федеральной службы государственной статистики за 2022 год в России было проведено около 17 миллионов операций, в мире же, по данным ВОЗ, в год проводится около 234 миллиона различных оперативных вмешательств [2;3]. Одним из наиболее частых осложнений в послеоперационном периоде является развитие спаечного процесса. Спайки представляют собой серьезную проблему в клинической практике, особенно после абдоминальных и гинекологических операций, а также операций на перикарде [4].

Точная распространенность спаечного процесса неизвестна, но, по различным оценкам, приводимым в исследованиях, во всем мире уровень заболеваемости после первичного вмешательства достигает 55 – 90% [1;5;6]. Характер и степень спаечного процесса варьируются в широких пределах: от тонких, легко разделяемых, прозрачных нитей до плотно сросшихся тяжей, которые могут охватывать обширные области и формировать тяжело разделяемые конгломераты собственно спаек и других органов [7].

Несмотря на достижения хирургической науки, риск образования спаек в настоящее время остается на высоком уровне; таким образом, разработка эффективных стратегий профилактики остается приоритетом в области хирургии [4]. В настоящее время ведется активный поиск фармакологических средств и физических барьеров, направленных на профилактику спайкообразования, однако многие из них до сих пор остаются в разработке или на этапе эксперимента, некоторые не показали должного результата в клинической практике; другие, несмотря на результативность имеют недостаточную доказательную базу. Стандарта, который достоверно снижал бы развитие спаечного процесса не существует, что актуализирует создание и разработку методов и средств, направленных на снижение образования спаек [8-10].

Целью настоящего исследования является изучение возможности профилактики развития спаечного процесса в клинической практике.

Материалы и методы

В ходе настоящего исследования был проведен анализ актуальных источников, как отечественной, так и зарубежной литературы, о различных способах профилактики развития спаечного процесса и эффективности данных методов. В ходе поиска использовали ключевые слова и их сочетания на русском и на английском языках: «спайки»; «спаечный процесс»; «профилактика спаечного процесса»; «хирургия»; «adhesions»; «adhesive process»; «prevention of adhesive process»; «surgery».

Результаты и их обсуждения

Согласно определению ассоциации хирургов, спайкообразование – это многофакторный патологический процесс, в основе которого лежат различные морфофункциональные нарушения органов и систем организма [11].

Cпайки - это высокоячеистые васкуляризованные динамичные тканевые структуры, фиброзные тяжи, возникающие de novo в результате влияния компонентов сигнальной цепи вследствие разбалансировки процесса заживления. Несмотря на очевидно главную причину возникновения спаек брюшной полости - травма брюшины, хирургического или нехирургического генеза, существуют и другие предрасполагающие факторы, например, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, хронические инфекции органов брюшной полости), возраст и нутритивный статус, а также генетическая предрасположенность [7;11-13].

По этиологии выделяют различные механизмы, приводящие к спайкообразованию в брюшной полости: травматизация брюшины; высушивание брюшины высокой температурой (воздействие коагулятора); инфицирование органов брюшной полости с развитием воспаления; асептическое воспаление при наличие инородного тела, кровоизлияния или гематомы брюшины; результат химического ожога и т.д. [14-18].

По данным комплексного обследования больных с острой спаечной кишечной непроходимостью, в 92% наблюдениях причинами данного заболевания явились патологии органов брюшной полости, к которым были применены различные по характеру и объему оперативные вмешательства. В 8% случаях спаечная болезнь возникла первично, и ее этиология оказалась неясна [19; 20].

В настоящее время выделяют несколько основных путей снижения выраженности спаечного процесса: снижение травматизации брюшины, применение препаратов, влияющих на образование фибрина и фибринолиз, эффективный гемостаз, предупреждение высыхания тканей и использование барьеров, препятствующих спайкообразованию [21;22].

Основным фактором, способствующим образованию спаек в послеоперационном периоде, является разрушение структуры эпителия или мезотелия и базальной мембраны, из-за чего снижается фибринолитическая активность. Опираясь на данный факт, основным методом выбора являются малоинвазивные хирургические вмешательства, которые уменьшают число образования спаек [23;24]. Что касается случаев повторных хирургических вмешательств, рекомендуется использовать лапароскопический адгеолизис, поскольку он обладает меньшей травматичностью. Благодаря данному методу происходит раннее восстановление перистальтики кишечника и ранняя активизация больных с уменьшением риска развития спаечной болезни брюшной полости [25-27].

Помимо этого, в целях профилактики спаечного процесса возможно применение системных фармакологических препаратов. В ряде исследований была доказана эффективность таких групп, как ферментативные препараты, фибринолитические препараты, антикоагулянты и блокаторы кальциевых каналов [21].

В ряде источников сообщается об использовании ферментных препаратов в качестве профилактики возникновения спаек при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин [7;28;29]. В своем исследовании Кузнецова И.В. (2020) использовала фермент – лонгидазу в сочетании с антибиотиками для лечения ВЗОМТ [30]. По результатам исследования данная комбинация препаратов оказалась достаточно эффективна в отношении профилактики спаечного процесса [30;31]. С помощью подобранной терапии удалось достичь долгосрочной ремиссии хронического ВЗОМТ с редукцией симптомов нарушений менструального цикла, тазовой боли и уменьшению степени спаечного процесса в малом тазу [30].

Стоит отметить тот факт, что в настоящее время активно проводятся исследования влияния некоторых уже известных классов препаратов на подавление развития спаечного процесса. Считается, что применение блокаторов рецепторов ангиотензина II типа после хирургического вмешательства является новым и эффективным способом профилактики спаек брюшной полости [32-34]. Поскольку ангиотензин II обладает провоспалительной и профибротической активностью, индуцируя гипертрофию клеток, экспрессию белков внеклеточного матрикса и стимулируя передачу сигналов через белок TGF- β и другие профибротические молекулы, он является одним из факторов развития фиброзирования стенок сосудов и миокарда; таким образом, снижение количества белка TGF- β коррелирует с более низкой степенью спайкообразования [32;33;35].

Для подавления активности данного белка в исследованиях использовали ингибитор химазы и гиалуроновую кислоту/карбоксиметилцеллюлозу (сепрафильм), которые снижают количество воспалительных клеток и уровень TGF- β , а также ингибируют активность химазы после повреждения брюшины, что предотвращает образование спаек [31;36]. Исходя из исследования Xin Zhao с соавторами (2022) можно прийти к заключению, что NFK (смесь полиэтиленгликоля 1450 и диклофенака)

подавляет экспрессию TGF- β 1, тем самым ингибирует пролиферацию и миграцию фибробластов, что оказывает положительное влияние на профилактику развития спаечного процесса в нормальных фибробластах толстой кишки человека [34;37;38]. С подавлением данного сигнального пути связывают и действие НПВС (на основе ацетилсалициловой кислоты). В исследовании Zihui Zhang с соавторами (2020) подтверждается снижение выраженности фибротических процессов при действии ацетилсалициловой кислоты на модели внутриматочных спаек [35]. В литературе имеются данные и о роли гормонов в модуляции данного сигнального пути [39]. Так, по существующим данным, подкожное введение нейростероида 5-андростендиола (АДИОЛ) приводит к уменьшению образования спаек за счет снижения окислительного стресса, маркеров воспаления, NFкB (ядерный фактор кап-па-B) и HMGB1 (белок группы высокой подвижности B1)) и отложения коллагена [39].

Остановимся на механизме действия антикоагулянтов: они воздействуют на одну из причин спайкообразования – ограничивают каскад коагуляции, что уменьшает количество фибрина на поверхности брюшины [40-42]. Однако существует проблема системного действия на организм, при котором возрастает риск кровотечений. В исследовании Almamar A. с соавторами (2019) было предложено введение гепарина аэрозольным путем, внутрибрюшинное введением гепарина с гиалуроновой кислотой, и выполнено сравнение данных вариантов с введением гепарина рутинным способом [42]. В результате, при первых двух способах введения препарата по истечению двух часов было зарегистрировано минимальное системное всасывание гепарина [43]. Однако, согласно данным исследования Guzmán-Valdivia Gómez G. с соавторами (2021), добиться снижения спаечного процесса можно и при рутинном способе введения низкомолекулярного гепарина (эноксапарина), подобрав необходимую дозировку. Результаты эксперимента на крысах показали, что 0,25 мг/кг/ сут было недостаточно, от 0,5 до 1,5 безопасно и эффективно, а 2 мг/кг/сут представляли риск кровотечения до 27% [40].

Среди предлагаемых препаратов для интраоперационного внутрибрюшинного введения с целью профилактики спаечного процесса были предложены лекарственные вещества на основе ико-декстрина. Однако данные препараты малоизучены, а некоторые исследования говорят о неэффективности их применения. По данным, предоставленным в исследовании Шурыгина И.А. и соавторов (2017), препараты на основе данного вещества обладают побочными эффектами, такими как выраженная эозинофильная инфильтрация в зоне спаечного процесса, гранулематозное воспаление с большим количеством клеток Пирогова-Ланхганса и абсцесс сальника [41].

Для снижения степени спаечного процесса в брюшной полости могут быть использованы блокаторы кальциевых каналов. В исследовании Соколова Т.Ф. и соавторами (2017) верапамила гидрохлорид и дилтиазем оказывали одинаковое по направленности, но разное по выраженности действие на фибробласты - оба препарата подавляли их чрезмерную активность. На молекулярном уровне блокаторы медленных кальциевых каналов активируют блокирующий апоптоз ядерный фактор транскрипции NF-кB, что опосредовано колебаниями внутриклеточной концентрации Са2+. Наибольшим фармакологическим эффектом обладал верапамила гидрохлорид. Результаты фармакологических испытаний свидетельствуют о том, что верапамила гидрохлорид и дилтиазем могут быть рекомендованы к дальнейшим углубленным исследованиям, направленным на расширение спектра биологической активности известных лекарственных препаратов [42].

При изучении эффективности различных фармакологических групп, исследователи разрабатывают комбинации различных методов, направленных на профилактику спаечного процесс. В литературе имеются данные о разработке новых, авторских схем, применявшихся в клинической практике. Сулима А.Н. и соавторы (2021) предлагают использовать комбинацию методов: разделение спаек ультразвуком, интраабдоминальное введение противоспаечного препарата на основе карбоксиметилцеллюлозы и внутримышечное введение иммунотропного препарата де-зоксирибонуклеата натрия [44]. В исследовании Ткаченко Л.В. с соавторами (2019) был описан трехэтапный способ профилактики спаечной болезни после миомэктомии. Для этого на первом этапе пациенткам основной группы за 30-45 минут до операции внутривенно капельно вводили транексамовую кислоту, обеспечивающую снижение периоперационной кровопотери, предупреждая развитие коагулопатического кровотечения; на втором этапе в послеоперационном периоде на область раны наносился противоспаечный рассасывающийся гель на основе высокоочищен-ной натриевой соли гиалуроновой кислоты, создающий искусственный временный барьер между поврежденными тканями; на третьем этапе осуществлялось введение антифиброзирующего препарата на основе бовгиалуронидазы азоксимера. В группе сравнения использовали препарат на основе карбоксиметилцеллюлозы. По результатам исследования, трехэтапный способ профилактики спаечного процесса после миомэктомии приводил к уменьшению образования спаек в годичной перспективе (87,5% против 78,1%), снижению случаев деформации матки в два раза, а также к повышению реализации репродуктивной функции в 1,5 раза [29]. В своем исследовании Шамсиев А.М. и соавторами (2019) предложили усовершенствованную схему профилактики спай-кообразования у женщин, перенесших распространённый аппендикулярный перитонит. Данная схема включала в себя: интраоперационное озонирование брюшной полости озоно-кислородной смесью, фракционное введение озоно-кислородной смеси через микроирригатор, на 3 день послеоперационного периода применялся ультрафонофорез с мазью на основе клостридиопепти-дазы и хлорамфеникола или электрофорез коллализином на переднюю брюшную стенку. При использовании данной схемы авторам удалось добиться уменьшения в 2 раза случаев болезненных менструаций, а также провести профилактику внематочной беременности, преждевременных родов и трубно-перитонеальной формы бесплодия [45].

Гипотеза о том, что предотвращение физического контакта между двумя поврежденными тканевыми или клеточными поверхностями предотвратит образование спаек привела к активному внедрению физических барьеров в хирургическую практику. В настоящее время они могут быть представлены в форме пленок и мембран, гелей, аэрозолей, растворов и газов. Кроме того, существует практика создания биоактивных функциональных барьеров путем внедрения в них проти-воспаечных препаратов [46;47].

К барьерным средствам предъявляется ряд требований: они должны хорошо прилипать к травмированной ткани, в том числе к сочащимся и кровоточащим поверхностям; быть гибкими; сохранять механическую целостность и соответствовать геометрии тканей; выдерживать соответствующее время удержания, для большей эффективности предотвращения образования спаек в критический период заживления 3-7 дней. Барьерные средства должны быть пригодны к использованию во время лапаротомии или лапароскопии [48; 49]. Данные средства напрямую контактируют с внутренней средой организма, поэтому важность таких критериев, как биосовместимость, нефлологенность и отсутствия иммуногенности, являются значимыми составляющими в обеспечении безопасности пациентов. Помимо всего перечисленного, они не должны мешать заживлению, способствовать инфицированию или самостоятельно вызывать спайки [50-52]. Кроме этого, они должны предотвращать образование и гидролиз тромбина, быть биоразлагаемыми и не оставлять разрушенных остатков, носящих провоспалительный характер [53].

Исследование Santos Filho PVD и соавторов (2023) доказывает значительное снижение фибринолитической активности при использовании таких материалов, как сеток, покрытых защитным барьером. Они имеют на своей висцеральной поверхности различные вещества, такие как карбок-симетилцеллюлоза и растительные полисахариды SC, которые обеспечивают контакт сетки с вну-трибрюшными органами, тем самым уменьшая адгезию и образование фиброза за счет создания пленки, которая работает, как механический барьер [54]. Однако Daniel Poehnert и соавторы (2024) в своем эксперименте, на крысах, показали, что гемостатики на основе крахмала не способны действовать как эффективные средства предотвращения адгезии. Противоположные результаты полу- чили Jaydon Sun и соавторы (2023), они модифицировали солью (NaCl) порошковый крахмал, таким образом новый состав показывал более высокое водопоглощение и вязкость и продемонстрировал лучшие свойства против адгезии in vivo. [55;56]. Исследование Bernhard Krämer и соавторов (2023), проводившееся на 50 пациентах гинекологического отделения, так же доказало высокую эффективность гелевого барьера на основе крахмала [57].

В последние годы разрабатываются и активно внедряются в хирургическую практику новые противоспаечные средства, обладающие «барьерным» эффектом. Самыми перспективными с точки зрения эффективности и безопасности являются антиадгезивные барьеры на основе глюкуроновой кислоты. Их механизм действия реализуется за счет подавления адгезии фибробластов, тромбоцитов и активности макрофагов, ингибируя образование фибрина. Помимо этого, глюкуроновая кислота инициирует процессы репарации [58;59]. Chaichian S. и соавторы (2022) сделали заключение, что гель с гиалуроновой кислотой может быть более эффективным, чем овариальная суспензия, для профилактики спаек яичников после лапароскопического лечения эндометриоза, а также отмечали снижение специфической болезненности данного участка [60]. Гели на основе гиалуроновой кислоты успешно используются для профилактики внутриматочных спаек, как монопрепарат, так и в комбинации с другими препаратами – D-глюкуронат натрия и N-ацетилглюкозамин [61;62].

Другим перспективным барьерным препаратом является Na-форма карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Она хоть и снижает выраженность спайкообразования в брюшной полости, но все же допускает развитие спаечного процесса 1-2 степени, что объясняется недостаточным временем пребывания КМЦ в организме [63;64]. Использование бифункциональных (бикарбоновых или аминокарбоновых) кислот позволяет преобразовывать макромолекулы КМЦ в пространственную структуру. Далее необходимо осуществить сшивку макромолекул КМЦ с помощью адипиновой, глутаровой, аминоуксус-ной и аминокапроновой кислот [64]. В России большое распространение получил противоспаечный гель на основе карбоксиметилцеллюлозы и глюкуроната натрия. В исследовании Сулима А.Н. и соавторов (2022) сообщается о применении в клинической практике в качестве противоспаечного барьера рассасываюегося стерильного геля на основе карбоксиметилцеллюлозы и натрия гиалуроната при различных органосохраняющих операциях. Данная комбинация снижает частоту и степень (до 0 ст.) послеоперационных спаек области оперированной маточной трубы и малого таза [59;65;66]. Было предложено модифицировать Na-КМЦ карбамидсодержащим гетероциклическим соединением — гликолурилом. Модифицированная пленка обладает подходящими физико-механическими свойствами, не оказывает цитотоксического действия и препятствует образованию плоской спайки при экспериментальном моделировании спаечного процесса в брюшной полости [67].

Ахметзянов Ф.Ш. и соавторы (2018) предложили использовать адгезионный барьер из окисленной регенерированной целлюлозы для предотвращения спаек между брюшиной и кишкой при различных типах операций. В абдоминальной хирургии гиалуронат натрия/карбоксиметилцел-люлоза используется в качестве рассасывающейся мембраны для уменьшения послеоперационных спаек. Результаты исследования показали, что использование подобного барьерного про-тивоспаечного средства в лапароскопической колоректальной хирургии обосновано и технически безопасно [26].

Важной особенностью восстановления тканей и потенциального развития спаечного процесса является местная воспалительная реакция, повреждение тканей и гипоксия, вызванные хирургической травмой [68]. В связи с данным фактором разрабатываются и внедряются такие методы профилактики спаечного процесса, как введение в брюшную полость газов (воздуха, кислорода, озона, гелия). Клюйко Д.А. и соавторы (2021) доказали, что гипоксия тканей играет ключевую роль в формировании адгезии и выявили, что газовая среда для выполнения оперативного вмешательства играет существенную роль в процессе образования спаек. Применение гипоксических условий способствует развитию гипоксии мезотелия и стимулирует развитие спаечного процесса, в то время как использование нормо- и гипероксической среды способствует уменьшению экспрессии фактора, индицируемого гипоксией (HIF-1а) и значительно снижает вероятность образования спаек. Поддержание нормоксии в послеоперационном периоде у пациентов с абдоминальной патологией является одним из приоритетных направлений лечения и профилактики спаечной болезни брюшной полости [69;70].

Также можно выделить барьерные системы аэрозольного типа. Характерным примером может послужить хирургический герметик, являющейся синтетическим полимерным гидрогелем, состоящим из полиэтиленгликоля, который уменьшает тяжесть спаивания перикарда в экспериментальном исследовании на моделях кроликов, а также в клинических исследованиях педиатрических пациентов, перенесших повторную операцию на сердце. Европейское многоцентровое исследование с использованием того же препарата сообщает о схожих результатах, однако были описаны нежелательные явления (фибрилляция сердца, перикардиальный выпот, медиастинит, окклюзия верхней полой вены и два случая тампонады сердца). Однако стоит учесть, что в исследовании отсутствует контрольная группа [37;71].

Примечательным является орошение растворами слизистых и тканей во время проведения оперативного вмешательства. Использование ирригационных растворов (гидрофлотация), при которой уменьшается контакт между поверхностями, создает условия для минимизации образования спаек [72;73]. Данные растворы обычно состоят из кристаллоидов или высокомолекулярного декстрана – полисахарида, обладающего антитромботическим и антитромбоцитарным действием, усиливающего эндогенный фибринолиз, одновременно снижая адгезию тромбоцитов к фактору Виллебранда и активацию тромбоцитов тромбином [74;75]. Однако изучение эффективности данного метода показывает противоречивые результаты. Согласно данным исследований, кристаллоидное орошение после операций на органах малого таза не уменьшает частоту образования спаек. Данные об эффективности декстрана также противоречивы. Высокая вязкость и длительный период полураспада декстрана в брюшной полости вызывают опасения ввиду потенциального нарушения гемодинамики из-за чрезмерного перемещения жидкости [72]. Suto T, Watanabe M и соавторы (2017) в своем исследовании изучили действие адгезионой барьерной системы, на основе карбоксиметилдекстрина и гидрокарбонат натрия, на 124 пациентах. Данное рандомизированное исследование продемонстрировало, что использование подобной адгезионной барьерной системы было безопасным и ассоциировалось со значительно более низкой частотой адгезии по сравнению с результатами контрольной группы [47].

В связи с актуальностью проблемы спаечного процесса, в настоящее время многие исследователи разрабатывают и проверяют в эксперименте действие различных препаратов и методик, пытаясь достичь наилучшего результата с наименьшими осложнениями. Чаще всего за экспериментальную модель берут лабораторных крыс, однако насколько бы перспективным не был препарат на данном этапе исследования, без достаточной доказательной базы, возможность его применения и эффективность в клинической практике ставится под вопрос.

Поскольку в процессе спайкообразования ведущая роль отводится фибрину, в качестве профилактики в настоящее время активно изучаются фибринолитические средства. В работе Рузибоева С.А. и соавторов (2023) сообщается о влиянии антиоксидантов на фибринолитическую активность брюшины. Так, эксперимент с внутрибрюшинным введением метиленового синего крысам в дозировке 30 мг/кг показал, что метиленовый синий может уменьшить образование внутрибрюшных спаек [39].

Отмечаются положительные результаты такого препарата как флувастатин, группы статинов, в случае исследования послеоперационного спаечного процесса у крыс. Yinzi Yue и соавторы (2018) отмечают, что пероральное применение флувастатина натрия может уменьшить образование вну-трибрюшных спаек за счет стимулирования экспрессии гена MMP-9, снижения содержания IL-1β в плазме крови и повышения активности тканевого активатора плазминогена после абдоминального хирургического моделирования спаечного процесса [76].

Rajan S. V. и соавторы (2021) доказали на крысах, что хитогель (растворимый гель, который может содержать Деферипрон, хелатор железа, и галлий-протопорфирин, антибактериальный аналог гема) толщиной 1 мм является безопасным и эффективным препаратом, значительно снижающим образование спаек в брюшной полости. Однако для применения данной технологии в клинических испытаниях на людях требуется подтверждение безопасности и противоспаечных свойств на моделях крупных животных [51].

Проведенный анализ литературных источников, показал, что большинство авторов описывают только один тип методов борьбы со спайкообразованием. Кроме того, данные о патогенезе образования спаек разняться, что говорит о недостаточности понимания патофизиологических процессов [77-79].

Заключение

Несмотря на обширные знания в области патофизиологии спаечного процесса, до сих пор не разработаны стратегии по решению проблемы возникновения спаек. Методы, рассмотренные в данном исследовании хоть, и являются перспективными, но не показывают результатов, которые могли бы позволить их повсеместно внедрить в клиническую практику. Достаточно разобщенные данные об эффективности различных средств и методик могут указывать на возможную необходимость пересмотр теорий патогенеза заболевания.

О решении применения многих из перечисленных фармакологических препаратов и барьерных средств в профилактике спаечной болезни у человека говорить все еще рано, так как предлагаемые средства, которые потенциально могут быть использованы в профилактике спаечного процесса, требуют дальнейших исследований.

Со стороны фармакотерапевтического подхода необходимо проведение дальнейшего изучения классов препаратов, вновь разработанных препаратов и отдельных веществ с учетом системного влияния лекарственного вещества на организм человека. Большинство же барьеров не прошли достаточного количества клинических испытаний на людях, что может ставить под вопрос их эффективность в клинической практике, так как положительные результаты на животных моделях не всегда дают гарантии в успешности применения их на людях.