Возможности сцинтиграфии сердца с 123I-МИБГ и радионуклидной равновесной вентрикулографии в прогнозировании результатов кардиоресинхронизирующей терапии

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / CLINICAL INVESTIGATIONS

Мишкина А.И., Завадовский К.В., Саушкин В.В., Лебедев Д.И., Лишманов Ю.Б., Попов С.В. Возможности сцинтиграфии сердца с 123I-МИБГ и радионуклидной равновесной вентрикулографии в прогнозировании результатов кардиоресинхронизирующей терапии. Сибирский медицинский журнал. 2019;34(2):63–70.

Mishkina A.I., Zavadovsky K.V., Saushkin V.V., Lebedev D.I., Lishmanov Y.B., Popov S.V. Capabilities of 123I-MIBG Scintigraphy and Gated Blood-Pool SPECT in Predicting the Results of Cardiac Resynchronization Therapy. The Siberian Medical Journal. 2019;34(2):63–70.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной кардиологии. Средняя пятилетняя смертность в данной группе больных остается высокой и составляет 59% для мужчин и 45% для женщин [1]. Современные успехи в области терапии и реабилитации обусловливают увеличение продолжительности жизни населения, с чем, в свою очередь, связан рост популяции пациентов с систолической ХСН [2].

Одним из перспективных методов лечения ХСН в настоящее время считают кардиоресинхронизирующую терапию (КРТ). В ряде многоцентровых исследований показано, что КРТ, проводимая на фоне оптимальной медикаментозной терапии, увеличивает выживаемость больных с ХСН и повышает качество их жизни [3, 4]. Результатом этого вида лечения является обратное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), которое проявляется уменьшением объемов ЛЖ, повышением фракции выброса

(ФВ), а также снижением митральной регургитации и выраженности дискинеза межжелудочковой перегородки [5, 6].

Согласно современным рекомендациям, КРТ следует выполнять пациентам с ХСН II–IV функционального класса (ФК), в сочетании с шириной комплекса QRS, превышающей 130 мс, при наличии блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) и сниженной ФВ ЛЖ (≤35%), у которых проводимая консервативная терапия неэффективна. Кроме того, КРТ может быть полезна пациентам с морфологией комплекса QRS, отличной от БЛПНГ, продолжительностью ≥150 мс [7]. Существует различная степень ответа пациентов на КРТ (респондеры, нереспондеры, ги-перреспондеры), но в 20-30% случаев эффект от проведенного лечения не достигается [8].

Использование методов лучевой диагностики может быть полезным для выявления групп пациентов, у которых КРТ окажется эффективной [9–11]. В настоящее время опубликовано достаточное количество работ, в которых для определения пациентов с ожидаемо положительным ответом на КРТ (ре- спондеров) используют различные показатели: клинические, инструментальные и их комбинации. В серии крупных исследований были показаны противоречивые результаты прогнозирования ответа на КРТ при помощи эхокардиографической оценки механической диссинхронии ЛЖ [12, 13].

В литературе представлены работы, демонстрирующие прогностическую значимость методов ядерной медицины у больных с ХСН. Так, в многоцентровом исследовании AMIRE-HF [14], в которое были включены пациенты с ХСН II–III ФК и сниженной ФВ (менее 35%), установлено, что возникновение неблагоприятных сердечных событий чаще наблюдается при значении индекса накопления 1231-МИБГ «сердце-средостение» (H/M) <1,6. Однако в данном исследовании не было рассмотрено прогностическое значение сцинтиграфии с 1231-МИБГ у пациентов с КРТ. В дальнейшем такая возможность была продемонстрирована [15; 16], однако результаты этих работ имеют противоречивый характер. Кроме того, ряд исследователей предлагают использовать показатели механической диссин-хронии сердца для прогностической оценки результатов КРТ. При этом большинство таких работ посвящено оценке левожелудочковой диссинхронии, которую определяют при выполнении ЭКГ-синхронизированной перфузионной сцинтиграфии миокарда. В то же время исследований, свидетельствующих о прогностической значимости радионуклидной индикации межжелудочковой диссинхронии, незаслуженно мало [17].

В связи с этим актуальной задачей является поиск дополнительных сцинтиграфических критериев отбора пациентов на КРТ, позволяющих предполагать улучшение клинического состояния пациентов после проводимого лечения. Цель данной работы: оценка значимости сцинтиграфических показателей симпатической активности и механической диссинхронии сердца в прогнозе результатов КРТ.

Материал и методы

В исследование включены 28 пациентов с ХСН III ФК (NYHA), которые имели показания к проведению КРТ и были госпитализированы в НИИ кардиологии Томского НИМЦ в 2015–2018 гг., среди них 17 мужчин (61%) и 11 женщин (39%). Средний возраст обследуемых составил 56±10 лет. Критерии исключения: 1) отсутствие сердечной недостаточности или ФК I–II по NYHA; 2) наличие выраженных неврологических, гематологических расстройств, психосоматических состояний, препятствующих выполнению исследований; 3) индивидуальная непереносимость препаратов; 4) отказ пациента от участия в исследовании.

Перед КРТ всем пациентам выполняли комплекс сцинтиграфических исследований, включающий сцинтиграфию миокарда с 1231-МИБГ для визуальной оценки состояния симпатической активности сердца, ЭКГ-синхронизированную перфузионную сцинтиграфию миокарда с 99тТс-метоксиизобутилизонитрилом (99тТс-МИБИ) в состоянии функционального покоя, радионукли-дую равновесную томовентриркулографию (РТВГ) с меченными 99тТс-эритроцитами для оценки объемов, гемодинамики и сократимости обоих желудочков сердца.

Через 6 мес. после КРТ все пациенты были подразделены на две группы: 1-я - респондеры КРТ, 2-я - нереспондеры. Критерием положительного ответа на КРТ считали снижение конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ на 15% и более и/или увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 5% и более [18].

Протокол исследования был одобрен комитетом по этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ, у пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Радионуклидные методы исследования

Сцинтиграфию миокарда с 1231-МИБГ выполняли после внутривенного введения 250–370 МБк радиофармпрепарата (РФП) через 15 мин (раннее сканирование) и через 4 ч (отсроченное исследование). Длительность записи составляла 10 мин. Центр энергетического окна был установлен на фотопик 123I - 159 кЭв, ширина энергетического окна была симметрична и составила 20%.

Перфузионную сцинтиграфию миокарда в состоянии функционального покоя выполняли с использованием 99тТс-МИБИ в дозе 370-450 МБк. Сцинтиграфические изображения записывали в ЭКГ-синхронизированном режиме (16 кадров на сердечный цикл) через 90 мин после инъекции радиофармпрепарата (РФП). Продолжительность записи составляла 10 мин. Центр энергетического окна был установлен на фотопик 99mTc -140 кЭв; ширина энергетического окна была симметрична и составила 20%.

Для выполнения РТВГ пациентам последовательно, с интервалом 10 мин внутривенно вводили раствор «Пирфотеха» (объем 2 мл) и 500-720 МБк 99тТс-пертехнетата. Еще через 10 мин проводили запись данных (в ЭКГ-синхронизированном режиме), продолжительность которой составляла 10 мин.

Все радионуклидные исследования выполняли на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570c (GE Healthcare, США), оснащенном гамма-камерой с полупроводниковыми кадмий-цинк-теллуровыми детекторами (CZT). Изображения были получены в томографическом режиме с использованием низкоэнергетического мульти-пинхол коллиматора в 19 проекциях в матрицу 70×70 пикселей.

Обработку полученных данных осуществляли на специализированной рабочей станции (Xeleris II; GE Healthcare, Haifa, Israel). Для оценки общей симпатической активности на ранних и отсроченных сканах рассчитывали индекс сердце/средосте-ние (H/M), который отражает общее накопление РФП в сердце, и скорость вымывания 1231-МИБГ (WR), характеризующую разницу между накоплением индикатора на раннем и отсроченном изображениях [19].

Перфузионные ОФЭКТ-изображения были реконструированы с коррекцией аттенюации. Томографические изображения миокарда были обработаны в специализированной программе Corridor 4DM (University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA) с использованием срезов по короткой и длинным осям сердца, а также 17-сегментарной полярной карты ЛЖ. По полученным сцинтиграммам оценивали размер дефекта накопления РФП (нормализованное значение SRS) в миокарде ЛЖ и площадь дефекта перфузии (Extent R) [20].

Полученные по данным РТВГ сцинтиграммы были обработаны в специализированной программе Blood Pool Gated SPECT 2009 (Cedars-Sinai Medical Center). При этом определяли КСО, КДО, ФВ, а также показатели, отражающие внутри- и межжелудочковую диссинхронию обоих желудочков сердца (ширина и стандартное отклонение фазовой гистограммы) [21].

Статистическую обработку результатов проводили в программном пакете STATISTICA v10 и MedCalc 12.1.14.0. Для оценки распределения количественных признаков был использован критерий Шапиро-Уилка. Количественные признаки представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение ( M ± SD ) или как медиана и квартили Me ( Q ₂₅; Q ₇₅). Статистическую значимость различий в группах определяли при помощи непараметрического теста Манна-Уитни. Для оценки корреляции между переменными использовали непараметрический тест Спирмена. Для определения диагностической эффективности исследуемых методик применяли ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic Analysis).

Информативность диагностического теста определяли путем оценки площади под кривой — Area Under Curve (AUC), а также сравнения показателей чувствительности и специфичности. Для построения модели прогнозирования ответа на КРТ были использованы однофакторный и многофакторный регрессионный анализы в виде бинарной логистической регрессии: рассчитаны отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались различия при p <0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы респондеров и нереспондеров статистически значимо не различались по исходным клинико-демографическим и гендерным показателям.

Результаты исходной сцинтиграфии миокарда с 123I-МИБГ, 99mTc-МИБИ и РТВГ представлены в таблице 2.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Table 1. Clinical characteristics of patients

Показатели	Вся выборка ( n =28)	Респондеры (n =16)	Нереспондеры ( n =12)	p (Mann–Whitney test)
Средний возраст, лет	56,0±10,0	58,0±10,0	55,0±11,1	0,44
Пол, м./ж.	17/11	9/7	10/2	0,24
Индекс массы тела	29,2±5,23	30,6±5,4	27,4±5,1	0,06
Оптимальная медикаментозная терапия, %	100	100	100	–
Сердечная недостаточность: NYHA, класс	III	III	с III	–
Этиология ХСН (ИКМП/неИКМП)	18/10	10/6	8/4	0,87 (Fisher exact test)
ФВ ЛЖ, %	29±6,5	28±6,6	29±6,6	0,39
Длительность QRS, мс	161±17,5	160±15,2	162±16,5	0,8

Примечание: NYHA – New York Heart Association; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ИКМП – ишемическая кардиомиопатия; неИКМП – неишемическая кардиомиопатия; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка.

Note: NYHA — New York Heart Association; ХСН — chronic heart failure; ИКМП — ischemic cardiomyopathy; неИКМП — non-ischemic cardiomyopathy; ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction.

Таблица 2. Показатели симпатической иннервации, перфузии и сократимости миокарда у пациентов с ХСН после КРТ

Table 2. Sympathetic innervation, perfusion, and contractility of the myocardium in chronic heart failure patients after cardiac resynchronization therapy

Показатели	Респондеры ( n =16)	Нереспондеры ( n =12)	p (Mann-Whitney test)
Ранний H/M	2,24 (1,98-2,5)	1,87 (1,25-2,35)	0,006
Отсроченный H/M	1,89 (1,6-2,19)	1,72 (1,31-2,11)	0,025
WR, %	34 (18-51)	39 (29-39)	0,589
SRS	13 (5-23)	10 (4-16)	0,44
Extant R, %	35 (9-57)	29,7 (20-38)	0,446
КДО ЛЖ, мл	271 (206-328)	299 (239-334)	0,007
КСО ЛЖ, мл	206 (144-246)	227 (182-256)	0,014
КДО ПЖ, мл	160 (116-212)	180 (108-212)	0,324
КСО ПЖ, мл	95 (54-122)	110 (52-136)	0,212
ФВ ЛЖ, %	24 (17-28)	26 (16-31)	0,212
ФВ ПЖ, %	44 (26-59)	42 (34-54)	0,258
Диссинхрония ЛЖ, мс	131 (99-168)	126 (112-145)	0,147
Диссинхрония ПЖ, мс	101 (65-136)	90 (67-99)	0,353
Межжелудочковая диссинхрония, мс	109 (75-130)	62 (27-77)	0,032

Примечание: H/M – индекс отношения сердце/средостение; WR – скорость вымывания 123I-МИБГ; SRS – размера дефекта накопления 99mTc-МИБИ в состоянии покоя (в баллах); Extant R – площадь дефекта перфузии; КДО ЛЖ – конечно-диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ – конечно-систолический объем левого желудочка; КДО ПЖ – конечно-диастолический объем правого желудочка; КСО ПЖ – конечно-систолический объем правого желудочка; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ФВ ПЖ – фракция выброса правого желудочка.

Note: H/M – heart-to-mediastinum ratio; WR – 123I-MIBG washout rate; SRS – size of 99mTc-MIBI accumulation defect at rest (in points); Extant R – area of perfusion defect; КДО ЛЖ – end-diastolic volume of the left ventricle; КСО ЛЖ – end-systolic volume of the left ventricle; КДО ПЖ – end-diastolic volume of the right ventricle; КСО ПЖ – end-systolic volume of the right ventricle; ФВ ЛЖ – left ventricular ejection fraction; ФВ ПЖ – right ventricular ejection fraction.

В группе респондеров отмечались более высокие значения раннего и отсроченного индексов H/M, межжелудочковой дис-синхронии, а также более низкие показатели объемов ЛЖ, чем у нереспондеров. Статистически значимых различий между группами по показателю скорости вымывания 1231-МИБГ выявлено не было.

По результатам корреляционного анализа была определена взаимосвязь отсроченного индекса H/M и диссинхронии ЛЖ ( r=-0,702; p <0,05). Кроме того, была выявлена зависимость между изначальным значением раннего индекса H/M и гемодинамическими показателями ЛЖ, измеренными через 6 мес. после КРТ: КДО ЛЖ ( r =–0,78; p <0,05), КСО ЛЖ ( r =–0,833; p <0,05), ФВ ЛЖ ( r =0,904; p <0,05).

По данным однофакторного логистического регрессионного анализа, ранний индекс H/M (ОШ=1,08; 95% ДИ 1,0220– 1,1530; p <0,5) отсроченный индекс H/M (ОШ=1,086; 95% ДИ 1,0177–1,1590; p <0,5), диссинхрония ЛЖ (ОШ=0,88; 95% ДИ 0,7861–0,9975; p <0,5), и межжелудочковая диссинхрония (ОШ=0,736; 95% ДИ 0,617–0,873; p <0,5) были статистически значимыми прогностическими детерминантами ответа на КРТ. По данным многофакторного регрессионного анализа, статистически значимыми предикторами ответа на КРТ явились отсроченный индекс H/M и межжелудочковая диссинхрония.

Используя коэффициенты регрессии выявленных сцинтиграфических показателей, было выведено уравнение для расчета прогностической вероятности положительного ответа на КРТ пациентов с ХСН:

P = 1/(1+e —(-5,23+0,23*dH/M+0,48*IVD) )

где P - прогностическая вероятность, e - основание натурального логарифма (математическая константа), dH/M - отсроченный индекс H/M, IVD – межжелудочковая диссинхрония, и при значении P больше 0,5 прогнозируют положительный ответ на КРТ.

По данным ROC-анализа, при пороговом значении отсроченного индекса H/M>1,49 чувствительность и специфичность сцинтиграфии миокарда с ¹²³1-МИБГ составила 44 и 100% соответственно. При этом площадь под ROC-кривой была равна 0,776, что статистически значимо превышало AUC=0,5 (p =0,004). Пороговое значение межжелудочковой диссинхронии составило ≥61,9 мс, чувствительность – 92%, специфичность – 63%. При этом площадь под ROC-кривой составляла 0,762, что статистически значимо превышало AUC=0,5 ( p =0,0004). При использовании полученной при многофакторном регрессионном анализе модели определения прогноза ответа на КРТ площадь под ROC-кривой составляла 0,923, что статистически значимо превышало площадь под ROC-кривыми отсроченного индекса H/M и межжелудочковой диссинхронии (рис. 1). При этом чувствительность и специфичность полученной модели составили 85 и 91% соответственно.

Обсуждение

В результате исследования было установлено, что сочетанная оценка симпатической активности сердца, по данным исследования с 1231-МИБГ, а также межжелудочковой диссинхронии, по результатам РТВГ, позволяют повысить информативность сцинтиграфии в прогнозировании результатов КРТ.

У нереспондеров КРТ на дооперационном этапе отмечались более выраженные нарушения со стороны симпатической системы сердца по сравнению с респондерами. Кроме того, значения межжелудочковой диссинхронии в группе респонде-ров были выше по сравнению с нереспондерами.

100-специфичность

Рис. 1. Сравнение ROC-кривых, полученных при использовании отсроченного индекса H/M (синяя линия), межжелудочковой диссинхронии (зеленая линия) и выявленной прогностической модели (оранжевая линия), в определении прогноза эффективности КРТ

Fig. 1. Comparison of the ROC curves obtained using the delayed H/M ratio (blue line), interventricular dyssynchrony (green line), and the prognostic model (orange line) for the prediction of the effectiveness of cardiac resynchronization therapy

Поиску сцинтиграфических критериев прогнозирования эффективности КРТ посвящено достаточно много исследований. В большинстве из них рассматривается функциональная активность симпатической системы сердца по данным сцинтиграфии с 1231-МИБГ [22], состояние миокардиальной перфузии [23], а также оценивается внутрижелудочковая диссинхро-ния [24].

Так, в работе H. Tanaka и соавт. [25] было показано, что отсроченный индекс H/M>1,6 и наличие внутрижелудочковой диссинхронии ассоциируются с положительным ответом на КРТ. Диссинхрония была оценена с помощью тканевой доп-плер-эхокардиографии до и через 7 мес. после КРТ. В исследовании M. Yonezawa и соавт. [26] была выявлена взаимосвязь нарушения симпатической активности сердца с наличием ди-скинезов и диссинхронии ЛЖ (по данным МРТ) у пациентов с ХСН неишемического генеза. Авторы делают вывод о том, что наличие локальных дискинезов и диссинхронии детерминирует положительный эффект КРТ.

Значение дооперационных показателей сцинтиграфии с 1231-МИБГ в прогнозе ответа на КРТ было продемонстрировано S. Nishioka и соавт. [27]. Они показали, что значение отсроченного индекса H/M≥1,36 является независимым предиктором эффективности КРТ с чувствительностью 75% и специфичностью 71%.

В нашем исследовании мы впервые установили, что регрессионная модель, включающая в качестве независимых предикторов дооперационные значения отсроченного индекса H/M и межжелудочковую диссинхронию, обладает более высокой прогностической значимостью по сравнению со значениями, полученными в предыдущих работах. По данным ROC-анализа, чувствительность и специфичность данной модели составили 85 и 91% соответственно. Информативность выведенной модели была статистически значимо выше, чем при отдельной оценке отсроченного индекса H/M и межжелудочковой дис-синхронии.

К числу объективно обусловленных ограничений данной работы следует отнести небольшой объем выборки. Кроме того, при определении индексов H/M и WR мы использовали более точную томографическую визуализацию. Однако это не позволяет сравнивать значения показателей, полученных в нашей работе, с результатами исследований с 123I-МИБГ в планарном режиме. При построении логистической мо- дели мы не учитывали возраст и пол пациентов, а также этиологию ХСН.

Заключение

Отсроченный индекс H/M и межжелудочковая диссинхро-ния, определенные при помощи сцинтиграфических методик, являются независимыми предикторами ответа на КРТ и позволяют прогнозировать эффективность данного вида интервенционного лечения больных ХСН. Полученные результаты могут быть использованы в качестве дополнительных критериев отбора пациентов для имплантации КРТ.