Возможности воздействия на системный уровень воспаления в острую фазу после протезирующей пластики брюшной стенки

Актуальность

Грыжи передней брюшной стенки занимают более 95% всех грыж живота: передовой вклад в их структуру вносят грыжи паховые — до 40%, и послеоперационные — 20–26% [1–4]. Частота встречаемости местных раневых осложнений после открытых операций при паховой грыже варьирует от 8 до 28% [5]. Несмотря на распространение лапароскопического способа лечения грыж [6], обеспечивающего снижение длительности госпитального этапа, быстрый и комфортный реабилитационный период, встречаемость осложнений оценивается в 7–12% [7]. Снижение репаративных возможностей местных тканей может приводить к инфекции области оперативного вмешательства, повышая финансовые затраты, сроки стационарного и амбулаторного лечения [8–10].

Одной из основных причин осложнений стоит отметить неадекватную местную и общую реакцию организма на чужеродный материал [11]. При имплантации протезов в ткани брюшной стенки экссудативная реакция неминуема, поэтому некоторые авторы рассматривают развитие сером не как осложнение, а как неизбежный момент аллогенной пластики передней брюшной стенки [12]. Выраженность воспалительной реакции на имплантат определяется локальной защитной ролью провоспалительных цитокинов, обеспечивающих рекрутирование в очаг воспаления дополнительного количества нейтрофилов и макрофагов, а также стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического иммунного ответа. Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг воспаления контролируется специальными цитокинами, которые продуцируются и секретируются активированными макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами [7; 13–16].

Особенностью лечения больших послеоперационных вентральных грыж, на фоне уже имеющегося угнетения иммунной системы организма, вследствие хронического воспалительного процесса как местного, так и системного характера, является тот факт, что имплантация сетки приводит к дальнейшему угнетению иммунитета и проявляется развитием гнойно-воспалительных осложнений в ране [17]. В связи с этим, профилактика раневых осложнений аллогенной пластики брюшной стенки, в особенности у больных с большими послеоперационными вентральными грыжами, с сопутствующей патологией и ожирением — стратегический вопрос их комплексного хирургического лечения [18].

Исход хирургического лечения грыж передней брюшной стенки зависит не только от местных факторов в очаге поражения, но и общего состояния макроорганизма, его способности преодолеть те нарушения, которые были вызваны оперативным вмешательством. Снижение репаративных возможностей организма ведет к различным осложнениям, отягощающим течение послеоперационного периода и ухудшающим заживления ран [19]. Установлено, что операционная травма вызывает выраженные изменения реактивности лейкоцитарной системы, которые проявляются отклонениями от нормы изученных цито и иммуноцитохимических показателей и зависят от исходной реактивности конкретного пациента, а также тяжести и травматичности самой операции. Нормализация параметров лейкоцитарной системы наблюдается к концу 4–5-х суток [20]. Закономерной реакцией на операцию является развитие иммунной недостаточности, которая формируется вследствие ряда факторов: уменьшения количества иммунокомпетентных клеток, функциональной несостоятельности различных систем иммунитета, дисбаланса механизмов иммунорегуляции. Исследования состояния лимфоцитов показывают резкое снижение содержания этих клеток уже в течение первых 24 часов, аналогичная ситуация наблюдается и в раннем послеоперационном периоде [21].

Особую актуальность придаёт тот факт, что 47–80% пациентов с послеоперационными и паховыми грыжами находятся в трудоспособном возрасте 21–60 лет [3; 22]. Решение проблем лечения и предупреждения грыж передней брюшной стенки имеет значительный потенциал повышения трудоспособности населения и снижения финансовых затрат на здравоохранение, улучшения качества жизни пациента и косметического эффекта [4; 23; 24].

Кроме того, наблюдается отчётливая тенденция к росту встречаемости грыж передней брюшной стенки, что заставляет разрабатывать новые меры по предупреждению и лечению общих и местных осложнений после хирургических вмешательств.

Цель исследования — оценка системного воздействия препарата пиримидинового ряда гидроксиэ-тилдиметилдигидропиримидин после протезирующей герниопластики.

Материал и методы

На базе ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №7 им. Е.Л. Берёзова» города Нижнего Новгорода проспективно проанализированы результаты лечения 74 пациента в возрасте от 18 до 80 лет, включительно, которым выполнялась протезирующая пластика дефекта апоневроза неущемлённой грыжи передней брюшной стенки стандартным сетчатым полипропиленовым имплантатом.

Критерии исключения пациентов: злокачественное новообразование, ВИЧ-инфекция, гиперчувствительность к препарату гидроксиэтилдиметилдигидропирими-дин, лейкоз острый или хронический, эритремия, период беременности или лактации, отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента. Все исследуемые пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на предложенный вариант лечения.

Пластика грыжевого дефекта передней брюшной стенки сетчатым полипропиленовым имплантатом выполнялась любым стандартным допустимым способом в зависимости от локализации грыжи, из которых: паховых — 30 (из них 3 двусторонние), бедренная — 1;

пупочных — 15; пупочных и паховых — 2; белой линии живота — 4; послеоперационных — 20; спигелевой линии — 2.

В качестве сетчатого имплантата использовался полипропилен эсфил стандартный, полностью подходящий под рекомендации International Еndohernia Society (синтетическая нерассасывающаяся сетка с монофиламент-ной структурой, величиной пор 1–1,5 мм и прочностью более 16N/см) с уровнем доказательности 1В и степенью рекомендаций А. Перевязки выполняли стандартным способом по требованию, но не реже 1 раза в 3 суток.

Обследуемые группы больных отличались применением фармакологического сопровождения послеоперационного периода. Пациенты I группы (группы научного контроля, n = 38) дополнительного лечения не получали. Во II группе (n = 36), пациенты с первого дня после операции получали ксимедон per os в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5–7 суток. Приём препарата начинался сразу после первого приёма пищи после операции и длился в течение 5–7 суток, в зависимости от срока выписки из стационара.

Теоретическим обоснованием предложенной схемы применения ксимедона у больных после протезирующей герниопластики являются следующие данные. Именно 3–5 сутки послеоперационного периода характеризуются наиболее интенсивным воспалением [25]. Длительность фазы воспаления, как фазы раневого процесса в послеоперационной ране, составляет в среднем 5–7 суток. Эта фаза высокой активности характеризуется выбросом медиаторов, нарушением проницаемости сосудистой стенки и экссудацией, миграцией воспалительных элементов. Кроме этого, наибольший подъём уровней цитокинов, избыточная продукция которых и дисбаланс приводит к местным раневым послеоперационным осложнениям, отмечается именно на 3–5 сутки послеоперационного периода [26]. В самом крупном клиническом тематическом исследовании (n = 1326), установлено, что воспалительный ответ в виде повышения ряда интерлейкинов (ИЛ-6, ЦРБ, ИЛ-1, фибриногена и A-антитрипсина) наиболее выражен в первые 24 часа после операции и нормализуется только на 7 сутки; причём особо высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке отмечается при использовании протезирующей пластики на 5 сутки [27].

А так как известно, что наибольшее стимулирующее действие гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на заживление ран проявляется в первые 5–7 суток после повреждения тканей области оперативного вмешательства [28], предложена гипотеза, что применение гидроксиэтил-диметилдигидропиримидина может улучшить результаты приживления сетчатого протеза посредством регулирования воспаления в ближайшем послеоперационном периоде (патент РФ на изобретение №2712210 «Лекарственное средство для стимуляции приживления сетчатого имплантата после пластики вентральных грыж», дата начала отсчета срока действия патента 10.07.2019).

Средний возраст в исследовании составил 60,0±11,2 лет. Средний срок грыженосительства, с учётом рецидивов при наличии, был очень вариативен и составил в среднем 6,1±5,9 лет. Пациенты между группами были сопоставимы по возрасту (р = 0,82, U-критерий), полу (p = 0,83, χ2), сопутствующей патологии (по 3 бальной оценке по 7 системам, p = 0,38, χ2), вариантам оперативных вмешательств (p = 0,81, χ2), исследуемым показателям крови до операции (уровням лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов (p = 0,28, критерий Краскала-Уоллиса)), обобщённо по цитокинам крови до операции (p = 0,117, критерий Краскала-Уоллиса), однако конкретно исходным данным ИЛ-8 отмечены различия (р = 0,024, U-критерий).

Забор крови выполнялся до операции и на 3 и 5 сутки послеоперационного периода в специализированную транспортную вакуумную пробирку Vacuette «Premium» (Greiner Bio-One) с гелем. Пробирки маркировали штрихкодами: одну на пробирку, вторую — на контрольный лист, третью — на направление в лабораторию. После 15 минут остывания крови в пробирке выполняли её центрифугирование при 3000 об/мин. в течение 10 мин. Накопление проб проводили в специальном холодильнике при температуре — 32 °С. Транспортировка в лабораторию осуществляли в термоконтейнере с контролем температуры после чего в условиях лаборатории глубокой заморозке (срок хранения до 2 лет). Постановку накопленных проб проводили одномоментно для однократного применения ИФА-наборов на иммуноферментном анализаторе «Лазурит» (Dynex) лабораторией Гемохелп (Нижний Новгород). Минимальное значение тест-системы по интерлейкинам составило 0,01 пкг/мл.

Для статистической обработки полученных данных применяли компьютерную программу StatSoft STATISTICA 12 согласно рекомендациям О.Ю. Ребровой (2002). В исследовании применялся 5% доверительный интервал. Проверку нормальности распределения количественных признаков не проводили, так как полученные данные рассматривали как непараметрические. С целью оценки распределения непрерывных величин в несвязанных группах использовали U-критерий Манна–Уитни, в связанных — Вилкоксона. Качественные признаки оценивали по χ2. Группы исследования формировались простым поочерёдным способом рандомизации.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования плазмы крови пациентов представлены в таблицах 1–4.

С-реактивный белок характеризовался значительным подъёмом на 3 сутки после операции по сравнению с исходными показателями в 15 (р<0,001, критерий Вил-коксона) и 30 раз (р<0,001, критерий Вилкоксона) в контрольной и основной группах, соответственно. К 5 суткам в контрольной группе продолжился рост концентрации С-реактивного белка ещё почти в 2 раза до кратности в 28 раз (р<0,001, критерий Вилкоксона), а в основной груп-

Табл. 4. Отношение Ме С-РБ и цитокинов плазмы крови на конкретном сроке после операции к исходным показателям, выраженная в %

Группа / Срок		С-РБ	ФНО-а	ИЛ-4	ИЛ-6	ИЛ-8	ИЛ-10
	до опер.	–	–	–	–	–	–
	3 сутки	1440,71	-4,35	121,24	236,55	15,38	-6,75
	5 сутки	2782,61	5,03	-40,41	428,05	-12,09	14,25
	до опер.	–	–	–	–	–	–
	3 сутки	2893,38	-99,73	-17,01	220,37	54,89	56,20
	5 сутки	1090,81	-99,73	-69,44	97,22	16,54	-23,97

Табл. 1. Ме [Q₁; Q₃] цитокинов плазмы крови до операции

	С-РБ, мг/л	ФНО-а, пкг/мл	ИЛ-4, пкг/мл	ИЛ-6, пкг/мл	ИЛ-8, пкг/мл	ИЛ-10, пкг/мл
I группа	1,27 [0,89; 2,15]	3,68 [0,01; 4,00]	0,97 [0,12; 1,80]	2,18 [1,47; 2,97]	0,91 [0,32; 1,42]	2,00 [1,78; 2,42]
II группа	1,36 [0,81; 4,04]	3,70 [0,01; 4,72]	1,44 [0,17; 2,40]	2,16 [1,10; 2,77]	1,33 [0,77; 2,92]	2,42 [1,95; 4,48]
∆ , %	7,51	0,54	49,22	-0,69	46,15	21,00
р, U	0,374	0,469	0,461	0,316	0,024	0,310

Табл. 2. Ме [Q₁; Q₃] цитокинов плазмы крови на 3 сутки после операции

	С-РБ, мг/л	ФНО-а, пкг/мл	ИЛ-4, пкг/мл	ИЛ-6, пкг/мл	ИЛ-8, пкг/мл	ИЛ-10, пкг/мл
I группа	19,49 [13,55; 38,02]	3,52 [0,80; 4,23]	2,14 [0,30; 3,12]	7,32 [6,50; 10,32]	1,05 [0,634 1,33]	1,87 [1,73; 2,35]
II группа	40,71 [14,41; 116,42]	0,01 [0,01; 4,59]	1,20 [0,04; 2,82]	6,92 [4,70; 12,71]	2,06 [0,77; 5,59]	3,78 [2,47; 5,48]
∆ , %	108,88	-99,72	-44,03	-5,46	96,19	102,68
р, U	0,021	0,061	0,421	0,754	0,016	<0,001

Табл. 3. Ме [Q₁; Q₃] цитокинов плазмы крови на 5 сутки после операции

	С-РБ, мг/л	ФНО-а, пкг/мл	ИЛ-4, пкг/мл	ИЛ-6, пкг/мл	ИЛ-8, пкг/мл	ИЛ-10, пкг/мл
I группа	36,47 [4,46; 55,87]	3,87 [2,88; 4,00]	0,58 [0,27; 1,22]	11,49 [7,93; 13,76]	0,80 [0,73; 1,28]	2,29 [2,00; 2,56]
II группа	16,20 [8,39; 20,88]	0,01 [0,01; 0,01]	0,44 [0,01; 3,95]	4,26 [2,80; 5,47]	1,55 [0,91; 1,86]	1,84 [1,50; 2,55]
∆ , %	-55,59	-99,74	-23,48	-62,91	93,75	-19,47
р, U	0,014	0,001	0,094	0,005	0,048	0,049

пе уровень снизился почти в 3 раза, составив кратность в 11 раз от исходного показателя. Таким образом, на 3 сутки концентрации С-реактивного белка была значимо выше в основной группе на 109% (р<0,021, U-критерий), а на 5 сутки, наоборот, выше в контрольной, чем в основной на 56% (р<0,0014, U-критерий).

ФНО-а оказался самым стабильным из всех исследуемых цитокинов в контрольной (I) группе — как на 3, так и на 5 сутки, разница показателей была не значима. Однако в основной (II) после операции показатель опустился ниже порога чувствительности тест системы, таким образом разница на обеих сроках составила почти 100% от исходного (р<0,001, критерий Вилкоксона). При сравнении групп между собой на 3 и 5 сутки разница также составила почти 100% (р<0,001, U-критерий).

Несмотря на значимые колебания в концентрации интерлейкина 4 в плазме крови по сравнению с исходными показателями, значимой разницы между группами ни на 3, ни на 5 сутки не выявлено.

«Основной» провоспалительный интерлейкин — ИЛ-6 на 3 сутки после операции практически равномерно возрос в 3,4 раз (р<0,001, критерий Вилкок-сона) и 3,2 раза раз (р = 0,022, критерий Вилкоксона) в I и II группах, соответственно. На 5 сутки фиксировалось продолжение его роста в 5,3 раза (р = 0,019, критерий Вилкоксона) по сравнению с исходным значением в контрольной группе. Таким образом разница в группах стала значима — ИЛ-6 в основной (II) группе был ниже, чем в контрольной на 63% (р = 0,005, U-критерий).

Интерлейкин 8 значимо отличался между группами и на 3, и на 5 сутки после операции, значимо превалируя во II группе на 96% (р = 0,016, U-критерий) и 94% (р = 0,048, U-критерий), по суткам, соответственно. Однако мы уже ранее отмечали значимые изменения в исходных показателях по ИЛ-8. По этой причине трактовать статистически значимые изменения после операции считаем не корректным.

Один из важнейших противовоспалительных интерлейкинов — ИЛ-10 на 3 сутки после операции превалировал во II группе на 103% (р<0,001, U-критерий), значимо превышая исходное значение на 56% (р = 0,030, критерий Вилкоксона). Однако на 5 сутки его концентрация была ниже чем в I группе на 20% (р<0,049, U-критерий).

Обобщая полученные результаты, не смотря на сложную структуру взаимодействия цитокинов, стоит отметить более низкую концентрацию исследуемых про-воспалительных цитокинов, а также маркёра воспаления острой фазы — С-реактивного белка на 5 сутки после операции в основной группе. Особенно выделяется из прочих цитокинов ФНО-а, который падает ниже чувствительности лабораторного оборудования в основной группе при высочайшей стабильности показателя в контрольной группе, а при этом он является одним из

ведущих запускающих факторов синтеза белков острой фазы. Высокий уровень интерлейкина 8 в основной группе можно интерпретировать не только как фактор поддержания воспаления, но и как мощный пусковой механизм неоангиогенеза и пролиферативной регенерации в зоне повреждения.

Вывод

Препарат пиримидинового ряда гидроксиэтилдиме-тилдигидропиримидин оказывает значимое влияние на концентрацию С-реактивного белка и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а) в острую фазу воспаления и в рамках фармакологического сопровождения плановой герниопластики передней брюшной стенки и может быть ассоциировано со снижением продукции белков острой фазы, усилением процессов пролиферации клеток, тканей и ангиогенеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).