Возможности выявления прогрессирующего типа течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей

В течение последних 40-50 лет сердечно-сосудистые заболевания по прежнему остаются основной причиной в структуре смертности большинства европейских популяций, обусловливая 49% всех смертей и 30% смертей лиц в возрасте моложе 65 лет [13].

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей является одним из частных проявлений генерализованного атеросклероза, встречается у 2-3% населения и составляет 20% от всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [9]. Особенностями атеросклероза, и в частности облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, является тенденция к постоянному прогрессированию процесса. После появления первых симптомов заболевания, характерных для артериальной недостаточности нижних конечностей, у 10-40% больных в течение 3-5 лет прогрессирование заболевания приводит к гангрене и ампутации конечности [11]. В патогенезе развития и прогрессирования атеросклероза принимают участие такие факторы, как дислипидемия, дисфункция эндотелия, изменения системы гемостаза.

В настоящее время большой интерес представляет концепция о повреждении эндотелия как фактора, приводящего к дисфункции эндотелия и способствующего формированию атеросклеротического повреждения сосудов [1]. Гиперхолестеринемия способствует развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции [10, 17]. Гипер- гомоцистеинемия является независимым фактором риска в развитии артериальных и венозных тромбозов, а также атеросклеротического поражения коро-нарных, мозговых и периферических сосудов [6, 12].

На сегодняшний день доказано, что изменения в системе гемостаза являются не только следствием атеросклеротического процесса, но и активными участниками его развития и прогрессирования. Определение особенностей системы гемостаза при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей открывает новые возможности для оптимизации диагностики и лечения пациентов, прогнозирования течения патологического процесса [2, 3].

Цель исследования: выявление прогрессирующего типа течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

Материалы и методы

В работу включены 296 больных со IIБ стадией (по классификации Фонтейна, 1954) облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с поражением бедрен-но-подколенного-берцового сегмента. Больные разделены на две группы: I группа – 78 больных с прогрессирующим течением заболевания, II группа – 218 больных с непрогрессирующим течением. Разделение на группы проводили, исходя из анамнеза (длительность заболевания, уменьшение дистанции безболевой ходьбы в течение года, длительность сохранения эффекта от консервативного лечения).

Всем больным выполняли общеклинические лабораторные исследования, а так же исследование агрегации тромбоцитов (спонтанная, АДФ, адреналин, ристоцетин) на аппарате АЛАТ2 «Биола» модель ЛА230-2 (Россия).

Показатели липидного спектра: холестерин, ЛПВП (липопротеиды высокой плотности), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности), триглицериды, индекс атерогенности, ApoA1 (аполипопротеин АpoA1), ApoB (аполипопротеин аpoB) определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» (Япония).

Маркеры дисфункции эндотелия: эндотелин-1 определяли на иммуноферментном комплексе «Bio-Rad» модель 680 (Франция) с использованием тест-систем «Biomedica GmbH» (Австрия); концентрацию гомоцистеина определяли автоматическом иммунофлюоресцентном анализаторе «AxSYM» фирмы «Abbott Laboratories» (США); С-реактивный белок изучали на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» (Япония) с помощью набора реагентов «Olympus System CRP Latex» (Япония). Фактор Виллебранда определяли методом иммунотурбидиметрии на автоматическом коагулометре «STA Compact» фирмы «Roche» (Франция) с использованием реагентов фирмы «Stago».

Контрольную группу составили 45 здоровых, без признаков облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, добровольца.

Для обработки полученных данных применяли параметрические и непараметрические статистические методы. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза P=95% и более (p<0,05). Для объективизации сравнительной оценки результатов лечения больных были применены принципы доказательной медицины [5].

Результаты исследования

Анализ результатов показал, что статистически значимых различий по количеству тромбоцитов между исследуемыми группами не было. Получены статистически значимые различия по агрегационной активности тромбоцитов между группами. В группе больных с прогрессирующим течением заболевания было выявлено усиление функциональной активности тромбоцитов по сравнению со здоровыми добровольцами и группой больных в целом. Отмечено увеличение, как спонтанной агрегации тромбоцитов, так и индуцированной, с использованием индукторов агрегации (АДФ, адреналин, ристоцетин) (табл. 1).

Отмечены статистически значимые изменения показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов в группе больных в целом и группе с прогрессирующим течением по сравнению с группой непрогрессирующего течения.

Исследование липидного обмена у больных прогрессирующим и непрогрессирующим течением позволило выявить ряд изменений (табл. 2).

Как показывают результаты, статистически значимых различий по концентрации общего холестерина и триглицеридов между исследуемыми группами не было. Выявлены статистически значимые различия между группами по следующим показателям: увеличение концентрации ЛПНП, аpoB; снижение концентрации ЛПВП, аpoA1; увеличение соотношения ApoB/АpoA1. Отмечены статистически значимые изменения показателей ЛПНП, ЛПВП, аpoA1, аpoB, ApoB/АpoA1 в группе больных в целом и группе с прогрессирующим течением по сравнению с группой непрогрессирующего течения.

Результаты исследования показали, что констатировано статистически значимое увеличение уровня маркеров дис-

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Показатель	Здоровые добровольцы (n=45)	I группа (n=78)	II группа (n=218)	Больные в целом (n=296)
Тромбоциты, ×109	246±24,84	254±31,15 t1=1,47 t2=0,52 t3=0,66	251±35,41 t1=0,90 t2=0,34	252±29,75 t1=1,28
Спонтанная агрегация тромбоцитов, %	12,4±4,16	24,6±8,27 t1=9,23* t2=12,05* t3=13,15*	13,8±5,31 t1=1,66 t2=0,95	14,3±6,24 t1=1,97
АДФ-агрегация тромбоцитов, %	51,2±14,47	84,3±12,09 t1=13,59* t2=14,47* t3=12,73*	53,4±20,16 t1=0,69 t2=1,68	56,1±16,04 t1=1,93
Адреналин агрегация тромбоцитов, %	62,3±12,82	81,5±11,25 t1=8,65* t2=8,84* t3=9,27*	64,9±14,29 t1=1,12 t2=1,19	66,4±13,93 t1=1,85
Ристоцетин     агрегация тромбоцитов, %	54,5±16,73	83,7±12,16 t1=11,14* t2=12,71* t3=11,78*	57,6±18,15 t1=1,05 t2=1,20	59,4±15,67 t1=1,93

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с больными в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении I и II группы; *(р<0,05).

Таблица 2

Показатель	Здоровые добровольцы (n=45)	I группа (n=78)	II группа (n=218)	Больные в целом (n=296)
Общий холестерин, ммоль/л	4,4±2,94	5,5±3,15 t1=1,91 t2=0,48 t3=0,92	5,1±3,34 t1=1,31 t2=0,68	5,3±3,23 t1=1,76
ЛПНП, ммоль/л	1,78±0,864	3,14±1,271 t1=6,37* t2=4,13*t3=4,69*	1,97±0,847 t1=1,36 t2=4,69*	2,45±1,321 t1=3,29*
ЛПВП, ммоль/л	2,13±0,674	0,71±0,583 t1=12,28* t2=2,07* t3=3,90*	0,97±0,474 t1=13,80* t2=2,69*	0,85±0,516 t1=14,83*
Триглицериды, ммоль/л	1,34±0,428	1,62±0,946 t1=1,87 t2=0,54 t3=1,01	1,51±0,784 t1=1,41 t2=0,68	1,56±0,836 t1=1,72
Индекс атерогенности	2,4±1,57	3,4±2,83 t1=2,18* t2=0,57 t3=1,47	2,9±2,47 t1=1,30 t2=1,28	3,2±2,71 t1=1,93
аpoA1, г/л	1,46±0,324	1,12±0,317 t1=5,68* t2=2,51* t3=5,38*	1,38±0,382 t1=1,31 t2=3,56*	1,25±0,428 t1=3,15*
аpoB, г/л	1,12±0,351	1,53±0,513 t1=4,75* t2=0,91 t3=2,05*	1,41±0,415 t1=4,37* t2=1,34	1,47±0,521 t1=4,35*
ApoB/АpoA1	0,81±0,127	1,36±0,431 t1=8,34* t2=3,41* t3=6,27*	1,03±0,386 t1=3,77* t2=4,19*	1,18±0,411 t1=5,98*

Показатели липидного спектра

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с больными в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении I и II группы; *(р<0,05).

Показатели маркеров дисфункции эндотелия

Таблица 3

Показатель	Здоровые добровольцы (n=45)	I группа (n=78)	II группа (n=218)	Больные в целом (n=296)
Эндотелин-1, фмоль/мл	0,9±0,24	2,1±0,73 t1=10,68* t2=4,49* t3=9,42*	1,3±0,61 t1=4,32* t2=6,81*	1,7±0,69 t1=7,69*
Фактор Виллебранда, %	110,2±33,28	173,4±34,49 t1=9,91* t2=6,03* t3=13,13*	119,6±29,73 t1=1,89 t2=9,14*	146,5±35,15 t1=6,49*
Гомоцистеин, мкмоль/л	8,7±5,16	18,1±9,11 t1=6,35* t2=3,42* t3=8,11*	10,5±6,23 t1=1,81 t2=5,53*	14,3±8,61 t1=4,24*
С-реактивный белок, мг/л	3,4±2,27	14,3±8,27 t1=8,64* t2=4,14* t3=8,48*	7,4±5,21 t1=5,04* t2=6,61*	10,8±6,13 t1=8,01*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с больными в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении I и II группы; *(р<0,05).

функции эндотелия (эндотелин-1, фактор Виллебранда), а также концентрации гомоцистеина и С-реактивного белка во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечены статистически значимые, более высокие показатели данных параметров в группе больных в целом и группе с прогрессирующим течением по сравнению с группой непрогрессирующего течения (табл. 3).

Обсуждение

В настоящее время не вызывает сомнения взаимосвязь процессов развития атеросклероза и нарушения свертываемости крови. Важную роль в патогенезе атеросклероза играет функ- циональная активность тромбоцитов. Для данной патологии характерна активация свертывающей системы крови при часто бездействующей противосвертывающей системе [4, 7, 8].

У больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении выявлено усиление функциональной активности тромбоцитов, причем более высокие показатели отмечены в группе пациентов с прогрессирующим течением по сравнению со здоровыми добровольцами, группой больных с атеросклерозом в целом и группой непрогрессирующего течения. Активация тромбоцитов приводит к прогрессированию заболевания, увеличению степени ишемии и развитию осложнений

По данным ряда исследований липидного спектра отмечено, что уровень триглицеридов при всех стадиях артериальной недостаточности статистически значимо от нормы не отличался. Значение ЛПНП было достоверно выше нормы при всех стадиях ишемии, превышая ее в 2,4 – 2,6 раза. Отмечено резкое снижение ЛПВП при хронической критической ишемии нижних конечностей, что свидетельствует о более злокачественном течении атеросклеротического процесса [16].

Исследуя состояние липидного спектра у больных облитерирующим атеросклерозом, мы получили схожие данные. Так, статистически значимых различий, по концентрации общего холестерина и триглицеридов между группами не отмечено. Прогрессирующее течение облитерирующего атеросклероза характеризовалось увеличением содержания ЛПНП, аpoB и снижением – ЛПВП и аpoA1, изменением соотношения ApoB/АpoA1 в сторону атерогенности.

Дисфункция сосудистого эндотелия является одним из основных механизмов развития и самым ранним признаком атеросклероза, а также предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому определение дисфункции эндотелия имеет прогностическое значение [10].

Одним из надежных маркеров дисфункции эндотелия при различных сердечно-сосудистых заболеваниях является фактор Виллебранда. Связь между фактором Виллебранда, тромбогенезом и атеросклерозом разных сосудистых областей дает основание предположить, что его высокая концентрация является косвенным показателем прогрессирования атеросклероза и тромбообразования [14].

Результаты нашего исследования показали, что имеется статистически значимое увеличение фактора Виллебранда во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами. У больных с прогрессирующим течением отмечено значимое повышение данного показателя (173,4±34,49) по сравнению с больными с непрогрессирующим течением (119,6±29,73).

Сегодня считается доказанным, что гипергомоцисте-инемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада, что и обусловливает большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний на фоне повышенной концентрации уровня гомоцистеина плазмы крови. Гипергомоцистеинемия способствует прогрессированию атеросклероза, развитию гиперкоагуляции и как следствие сосудистых осложнений [18].

По данным нашего исследования, выявлено повышение уровня гомоцистеина во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечено статистически значимое увеличение в контрольной группе в целом и группе с прогрессирующим течением по сравнению с группой непрогрессирующего течения.

Одним из показателей характеризующих эндотелиальную дисфункцию и степень тяжести атеросклеротического процесса является эндотелин-1, который расценивается как наиболее сильный из известных соединений, оказывающих вазоконстрикторное действие [15].

В нашем исследовании отмечено статистически значимое увеличение эндотелина-1 во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечены статистически значимые, более высокие показатели данных параметров в контрольной группе в целом (1,7±0,69) и группе с прогрессирующим течением (2,1±0,73) по сравнению с группой непрогрессирующего течения (1,3±0,61).

Атеросклероз сопровождается системной воспалительной реакцией, наиболее информативным интегральным показателем которой является С-реактивный белок. Результаты исследования, в которое были включены здоровые мужчины и женщины разных возрастных групп, свидетельствуют о том, что повышение базального уровня СРБ является фактором риска последующего развития сосудистых осложнений атеросклероза (инфаркта миокарда, инсульта, поражения периферических артерий). Мета-анализ результатов этих исследований (всего 2557 случаев сосудистых осложне-ний, развившихся в течение 8 лет проспективного наблюдения) показал, что у пациентов с базальным уровнем СРБ более 2,4 мг/л наблюдается двукратное увеличение риска последующего развития сосудистых осложнений по сравнению с лицами, у которых концентрация СРБ находится в пределах менее 1 мг/л [19].

Результаты нашего исследования показали, что имеется статистически значимое увеличение СРБ во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами, причем более высокие показатели отмечены в группе с прогрессирующим течением (14,3±8,27) по сравнению с группой непрогрессирующего течения (7,4±5,21).

Таким образом, в патогенезе атеросклероза и его прогрессировании принимают активное участие многочисленные факторы. Исследование показало, что оценка агрегации тромбоцитов, липидного спектра, маркеров дисфункции эндотелия позволяет выявить прогрессирующий характер течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с поражением бедренно-подколенного-берцо-вого сегмента. У больных с прогрессирующим типом течения заболевания возможно развитие в ближайшее время хронической критической ишемии нижних конечностей.

Заключение.

Исследование системы гемостаза, липидного спектра, маркеров дисфункции эндотелия желательно выполнять у всех больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей для выявления прогрессирующего типа течения заболевания. Прогрессирующее течение облитерирующего атеросклероза характеризуется повышенной агрегационной активностью тромбоцитов, явлением дислипидемии, а также увеличением содержания эндотели-

на-1, фактора Виллебранда, гомоцистеина и С-реактивного белка. Оценка данных параметров может быть важной для определения стратегии лечения, в частности, для решения вопроса о выполнении оперативного вмешательства, до развития осложнений.